回顧致突變類型基因突變染色體畸變染色體數目異常1.以DNA為靶2.對DNA合成和修復有關的酶系統作用對紡錘體的毒作用突變的不良后果

體細胞突變

生殖細胞突變

癌變致畸衰老等配子死亡死胎自發流產先天畸形3第十章

食品中外源化學物的致癌作用4腫瘤的概念良性腫瘤：呈膨脹性生長，與周圍組織有明顯界限，多有胞膜，對機體破壞較小。惡性腫瘤癌：胃癌、肝癌等肉瘤：平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤等

是一種基因病，是指細胞在致瘤因素作用下，基因發生了改變，失去對其生長的正常調控，導致克隆性異常增生而形成的新生物。這種新生物常形成局部腫塊，因而得名。增殖失控，細胞異常分化，且具有侵襲和轉移能力根據腫瘤的生物學特性及其對機體的危害性的不同

5毒理學中“癌”的概念是廣義的包括：

?癌?肉瘤?良性腫瘤6腫瘤是一類嚴重影響人類健康和生命的疾病?惡性腫瘤已成為人類死亡的第一位或第二位原因，每年全世界約有700萬人死于癌癥?我國惡性腫瘤在各種死因中排列第二位，城市已排列首位71950-2005年間我國腫瘤死亡率趨勢36.9115.34123.92135.59114.2346.1219451960197519902005年份020406080100120140160腫瘤死亡率（1/10萬）癌癥怎么發生的？81775年由英國的Pott報導煤煙和煤焦油是清掃煙囪工人陰囊癌的主要病因。瑞典的Reher觀察到，苯胺染料生產工人膀胱癌的發病率升高，當時認為苯胺為致癌原因，后來發現主要與在其生產中同時存在的聯苯胺及β-萘胺有關。英國的Kennaway從焦油瀝青中分餾出致癌物苯并（a）芘，又陸續報導了一些多環芳烴類物質可引起腫瘤的發病率提高。9主要致癌因素物理因素

如電離輻射。經常接觸X射線的醫務人員中，白血病、皮膚癌、甲狀腺癌的發病率均高于不接觸X射線的醫務人員。國外388名15歲以下兒童患中樞神經系統腫瘤發病率與其父親從事電離輻射有關?；瘜W因素

黃曲霉素、苯并芘等生物因素

乙型肝炎病毒——

肝癌乳頭狀瘤病毒——食管癌、人類宮頸癌

EB病毒——鼻咽癌和惡性淋巴瘤10?腫瘤發生過程是宿主與環境之間發生復雜的、動態的相互作用過程重要的宿主因素----遺傳構成、健康狀況和生活方式（如飲食習慣、吸煙等）主要的環境因素----食物、環境污染、職業一般估計，80%～90%的人類腫瘤與環境有關，其中主要是化學因素腫瘤是可以預防的11?要降低腫瘤的發生率，首先必須識別、鑒定化學致癌因素和有害的生活方式，闡明其作用機理，然后采取措施加以防治研究化學致癌作用具有重要的作用12一化學致癌物質1.什么叫化學致癌物？什么叫化學致癌作用？2.化學致癌物的分類13?化學致癌物：指凡能引起動物和人類腫瘤、增加其發病率或死亡率的化學物。如黃曲霉毒素、苯并（a）芘

?化學致癌作用：指化學致癌物在體內引起腫瘤的過程。1.什么叫化學致癌物？什么叫化學致癌作用？14劑量依賴：單個劑量越大，發生率越高，潛伏期越短；多個聯合作用。潛伏期長：發生前，很長的發展階段；可遺傳到下一代細胞：可被非致癌因子調控：促癌劑再生能力強的組織細胞易發生癌變致癌活性具有多元性的特點：一物多癌化學致癌物具有特征15直接作用靶分子；代謝活化：1相和2相反應；代謝滅活：致癌性減弱、極性增高二、化學致癌物的代謝活化與滅活16化學致癌機制分為：?DNA靶子：即造成DNA損傷而引發腫瘤的遺傳毒性機制；前癌基因和抑癌基因?

非DNA靶子：1.作用于紡錘體系統；2.作用于DNA修復或基因表達調控有關的酶系統。

從本質上說，腫瘤是一種遺傳物質改變導致的疾病。三、化學致癌物作用的靶子四、化學致癌物分類

化學物質的人類致癌性分級（IARC，900種）級別

分類依據Ⅰ確定人類致癌物 動物致癌試驗和人類流行病學觀察資料充分(108種)Ⅱa很可能人類致癌物 動物誘癌作用確切，但人類流行病學資料有限(64種)Ⅱb可能人類致癌物 動物誘癌作用資料有限，人類流行病學資料缺乏(272種)Ⅲ可疑致癌物目前資料還不能劃歸致癌物，也不能否定致癌性(508種)Ⅳ非人類致癌物目前資料未見致癌性(1種)(1)IARC分類：根據致癌物對人類和動物的致癌作用分類(證據的強度)182.化學致癌物的分類(2)根據致癌機制分類遺傳毒性致癌物非遺傳毒性致癌物促長劑內分泌調控劑細胞毒劑過氧化物酶體增殖劑免疫抑制劑固態物質直接致癌物各種烷化劑、某些金屬如鉻、鎳、砷等。間接致癌物多環芳烴、芳香胺類、黃曲霉毒素，亞硝胺類等19一、化學致癌過程：一個多因素、多基因參與的多階段過程1、致癌過程有多個癌癥有關的基因參與前癌基因：生長與增殖基因；腫瘤抑癌基因：程序性死亡基因易感基因2、不同器官來源、不同組織類型、臨床階段以至同一腫瘤不同地區所見的遺傳變化是不同的；3、多種環境致癌物、致癌因子或條件可以協同作用4、個體的不同遺傳背景對腫瘤的發生發展有重要影響。第二節化學致癌機制與過程20化學致癌過程正常細胞腫瘤細胞腫瘤，并轉移到機體其他組織？？1.引發階段（Initiation)(啟動階段)DNA基因突變致癌物單個細胞或少量細胞發生永久性的、不可逆的遺傳性改變。啟動細胞啟動劑21(三)化學致癌過程二、化學致癌作用的機制1.引發階段（Initiation)：啟動階段引發階段的主要特征?不可逆的將正常細胞轉變為腫瘤細胞的起始步驟;?需要通過細胞分裂增殖加以固定?“純”引發作用在無促長時不導致腫瘤22(三)化學致癌過程二、化學致癌作用的機制2.促進階段（Promotion)啟動細胞某些因素克隆擴增細胞群（良性腫瘤）促進劑或促癌劑促癌劑：1.人類環境中存在的因子如高鹽與高脂飲食、糖精和香煙煙霧等；2.人體內自然存在的內源性物質，如雌激素對乳腺癌，膽酸對結腸癌和肝癌。23(三)化學致癌過程二、化學致癌作用的機制2.促進階段（Promotion)促進階段的主要特征?啟動劑作用之后，促癌劑的慢性作用將引起腫瘤;?只有促癌劑的慢性作用而沒有啟動劑的作用也不會引起腫瘤；?啟動必須發生在促進之前；?促進在早期階段是可逆的。24(三)化學致癌過程二、化學致癌作用的機制3.進展階段（Progression)：演變階段良性腫瘤惡性腫瘤

惡性腫瘤具有侵襲性：癌細胞通過溶解和穿透組織的基底膜，可以在血液中生存并對免疫系統產生抗性，能耐受許多治療藥物的毒作用，刺激血管的新生，產生新的血管使腫瘤細胞能從血液中獲得營養物質和養分，最終的結果是不管宿主如何試圖破壞它，腫瘤都能存活下來并不斷擴展。演變劑：砷酸鹽、石棉纖維等25

兼具啟動、促進和演變3種作用的化學致癌物叫完全致癌物。進展階段的主要特征?不可逆?伴隨生長率和侵襲性的增加出現核型異常?可見良性和/或惡性腫瘤?演變劑可促進細胞進入該階段，但可能不是引發劑?可以發生自發的進展作用(三)化學致癌過程二、化學致癌作用的機制3.進展階段（Progression)：演變階段26正常上皮結腸癌的多階段模型上皮過度增殖早期腺瘤中期腺瘤晚期腺瘤癌癥轉移引發階段促長階段進展階段27二、細胞基因與致癌

癌基因：是一類能引起細胞惡性轉化及癌變的基因。是化學致癌物作用的主要靶分子，在細胞癌變過程中起關鍵作用。

原癌基因：由于細胞癌基因在正常細胞中以非激活的形式存在，稱為原癌基因。原癌基因編碼的蛋白質大都是對正常細胞生長十分重要的細胞生長因子和生長因子受體，如血小板生長因子（PGF），纖維母細胞生長因子（FGF），表皮細胞生長因子（EGF），重要的信號轉導蛋白質（如酪氨酸激酶），核調節蛋白質（如轉錄激活蛋白）和細胞周期調節蛋白（如周期素、周期素依賴激酶）等。

原癌基因癌基因突變致癌物癌變原癌基因與癌基因關系示意圖28抑癌基因：又稱為腫瘤抑制基因，在正常細胞中起著抑制細胞增殖和促進分化的作用。29癌基因：使細胞傾向于增殖和延長生存期抑癌基因：控制細胞的生長和存活。抑癌基因腫瘤細胞增殖失控原癌基因遺傳毒性致癌物癌基因失活30三、細胞增殖（CP）與致癌作用

有啟動細胞出現，沒有增殖，啟動細胞的數量亦不會增加，致癌作用也就不會發生。

CP是影響致癌過程的重要因素。31四、細胞程序性死亡（PCD）與致癌過程細胞死亡細胞程序性死亡（PCD）：細胞凋亡細胞壞死細胞壞死：由于某些外界因素，如局部貧血、持續高熱、物理與化學性損傷等，造成細胞膨脹、胞膜破裂及內容物外溢，最終導致細胞崩解死亡。常引起炎癥反應，在愈合過程中常伴隨組織器官的纖維化，形成瘢痕。32四、細胞程序性死亡（PCD）與致癌過程

在外源性或內源性因素作用下，體內細胞的突變頻率相當高，若無適當的清除機制，腫瘤發生率將非常高，PCD可能是清除這類突變細胞或癌變細胞的途徑之一。

PCD是一個主動的由基因決定的自動結束生命的過程，也常常被稱為細胞凋亡，是指細胞內由于受到某種基因調控時所采取的一種主動的有序的死亡方式。無炎癥反應，不遺留瘢痕。33五、DNA修復與致癌過程DNA損傷修復機制清除機制PCD可能是清除途徑之一正確修復易錯修復突變DNA損傷-----修復-----突變-----腫瘤34前致癌物終致癌物活化正常細胞致癌物-DNA加合物DNA復制錯配修復失敗DNA修復細胞死亡細胞含錯配堿基啟動細胞良性腫瘤細胞惡性腫瘤細胞轉移促長進展化學致癌過程的主要階段修復35外源化學物與人體接觸包括各種途徑非遺傳毒性化學物直接或間接誘導有絲分裂、促進細胞過度增殖引發細胞絕大多數經代謝解毒排泄少數經代謝活化終致癌物作用于生物大分子DNA加合物形成、癌基因與抑癌基因的改變直接致癌物癌前病變腫瘤逃避宿主的免疫監視促癌物DNA損傷修復多階段致癌理論圖解36已鑒定的人類主要環境致癌因素?化學致癌物：如香煙煙霧中的化學致癌物?飲食中的污染物：如黃曲霉毒素B1?

物理因素：如紫外線、石棉、氡?致病菌和病毒：如幽門螺旋菌、人乳頭狀瘤病毒、人乙肝和丙肝病毒?某些生活方式：如吸煙、過度暴露于陽光、過度脂肪攝入等37三化學毒物致癌性的判別1.短期試驗2.哺乳動物長期致癌試驗3.人群流行病學觀察381.短期試驗（1）致突變試驗

化學物的致突變性與致癌性相聯系，即大多數化學致癌物具有致突變性，而大多數非致癌物無致突變性。

優點：可檢出遺傳毒性的致癌物。

缺點：無法檢出非遺傳毒性致癌物（假陰性）和具有遺傳毒性的非致癌物（假陽性）。三化學毒物致癌性的判別391.短期試驗（2）細胞轉化試驗

細胞轉化是指受試物與正常細胞在體外接觸，如有致癌作用，可使正常細胞形態、功能發生變化，發生與癌細胞相似的過程。

優點：可檢出遺傳毒性致癌物和非遺傳毒性致癌物。缺點：細胞發生形態轉化，其結局不一定形成腫瘤，陽性結果提示受試物具有致癌的可能性，但它不能代替動物試驗作出肯定的結論。三化學毒物致癌性的判別401.短期試驗（3）哺乳動物短期致癌試驗（20~30周）小鼠肺腫瘤誘發試驗小鼠皮膚腫瘤誘發試驗雌性大鼠乳腺癌誘發試驗大鼠肝轉變灶試驗三化學毒物致癌性的判別

它是在有限的短時間內完成而不是終生，其觀察的靶器官也限定為一個而不是全部器官和組織。迅速發展的原因：大量新生物不斷出現，長期動物試驗或流行病學調查不能滿足；利用致突變試驗的篩選又必然漏去非遺傳毒物。412.哺乳動物長期致癌試驗（1）動物選擇：剛斷乳大、小鼠，雌雄各50只。（2）劑量設計與分組：同慢性毒性試驗。（3）試驗期限與染毒時間：一般小鼠最少1.5年，大鼠2年。（4）結果的觀察、分析和評定：

A腫瘤發生率：腫瘤發生率(％)＝(實驗結束時患腫瘤動物總數/有效動物總數)×100％

B潛伏期：通常用各組第一個腫瘤出現的時間作為該組潛伏期。三化學毒物致癌性的判別42三化學毒物致癌性的判別3.人群流行病學觀察（1）接觸標記檢查在細胞、組織或體液內某些致癌物的含量，用以衡量接觸的水平。（2）生物效應標記反映致癌物對于靶子或相類似部位所造成的損害，這些損害可能與腫瘤有關。43三化學毒物致癌性的判別3.人群流行病學觀察（3）敏感性標記：衡量致癌物反應性個體差異的標記?？捎糜跈z測腫瘤高危個體。圖4-1

FAT對LLC移植瘤生長的影響

A:Control;B:FAT（30mg·kg-1·d-1）

AB2.福安泰（FAT）對LLC組瘤重、肝重及相對肝重的影響圖4-2

FAT對Lewis肺癌自發性肝轉移的抑制作用

A:Control;B:FAT（30mg·kg-1·d-1

）

AB3.FAT對Lewis肺癌自發性轉移的影響右肺各葉可見多處灰白色、球形腫瘤結節，境界清楚，彌散分布惡性腫瘤：即癌癥，生長快、具有遷移性metastaticlungtumorinliver圖1腫瘤轉移過程“粘附－降解－運動”ABC圖2-1FAT對腫瘤細胞誘導的血管生成的抑制作用A:Control;CAM血管自然生長狀態呈葉脈狀。

B:CNE-2Z;新生的小血管趨向接種區爬行生長。

C:TreatedbyFAT;與細胞對照組相比，血管密度和分支數目減少。491.判別化學物質致癌性所使用的系統不包括

（

）

A．

一般毒性試驗

B