關于免疫抑制劑在腎移植領域應用內容提要從UNOS數據看免疫抑制劑/方案的現狀腎移植免疫抑制劑應用最新進展第2頁,共47頁，2024年2月25日，星期天免疫抑制劑的發展歷程19601970198019902000201020122013硫唑嘌呤激素環孢素ALGOKT3他克莫司嗎替麥考酚酯雷帕霉素FTY720FK778SDZRAD抗IL-2受體抗體Campath1HalemtuzumabLEA29YATGAlefacept新型免疫抑制劑的研發幾乎均與器官移植相關SotrastaurinTofacitinibBelatacept第3頁,共47頁，2024年2月25日，星期天免疫抑制方案的發展歷程1960s–1970s20001980s1990s基礎免疫抑制劑硫唑嘌呤硫唑嘌呤激素環孢素硫唑嘌呤激素誘導治療OKT3or馬抗淋巴細胞免疫球蛋白巴利昔單抗或兔抗胸腺細胞免疫球蛋白環孢素嗎替麥考酚酯

+/-激素他克莫司嗎替麥考酚酯+/-激素西羅莫司嗎替麥考酚酯

+/-激素聯合/轉換

西羅莫司/依維莫司

嗎替麥考酚酯

+/-激素20世紀60年代，硫唑嘌呤開始應用于臨床，80和90年代鈣調神經磷酸酶抑制劑（CNI）和嗎替麥考酚酯（MMF）的臨床應用獲得了顯著的臨床效果阿侖單抗2012貝拉西普+MMF第4頁,共47頁，2024年2月25日，星期天目前國際上免疫抑制劑應用的趨勢From:OrganProcurementandTransplantationNetwork2004–2006USRDS2013

第5頁,共47頁，2024年2月25日，星期天UNOS數據：腎移植受者隨訪1年時

主要免疫抑制劑維持方案變化趨勢OPTN/SRTR2013年度報告Tac+MMF+激素

2013第6頁,共47頁，2024年2月25日，星期天UNOS數據：腎移植中誘導抗體應用趨勢OPTN/SRTR2013年度報告ATG2013第7頁,共47頁，2024年2月25日，星期天免疫抑制方案的不斷優化

降低了急性排斥反應的發生率OPTN/SRTR2013年度報告第8頁,共47頁，2024年2月25日，星期天移植物存活率不斷升高急性排斥反應/移植物存活率(%)100806040200 19601965197019751980198519901995200020052013

移植年代1年移植物存活率急性排斥反應硫唑嘌呤抗淋巴細胞抗體強的松放療環孢素他克莫司嗎替麥考酚酯雷帕霉素胸腺細胞免疫球蛋白達利昔單抗巴利昔單抗96.7%11%器官移植生存率的提高與免疫抑制劑的發展和合理使用密切相關第9頁,共47頁，2024年2月25日，星期天內容提要從UNOS數據看免疫抑制劑/方案的現狀腎移植免疫抑制劑應用最新進展第10頁,共47頁，2024年2月25日，星期天鈣調神經蛋白抑制劑（CNI）腎毒性CSA1月的血管病變EnglishJ.Transplantation1987;44:135-41－－影響移植腎長期存活的重要因素第11頁,共47頁，2024年2月25日，星期天慢性CNI的腎毒性Nankivell.NEJM2003;349:2326-33n=120Biopsy=96110年時嚴重CAN為58.4％第12頁,共47頁，2024年2月25日，星期天理想的免疫抑制劑方案良好的療效低毒性激素-減量方案移植物保護非腎毒性預防急性排斥反應預防慢性排斥不是CVD、感染或惡性腫瘤的危險因素現有方案不可能達到以上全部標準-但可以盡可能接近CNI-減量或停用方案第13頁,共47頁，2024年2月25日，星期天低劑量CNI撤除CNISymphony研究單用SRLSRL聯合CNISTN研究早期切換Concept研究Convert研究DeNovo應用SRL作為基礎免疫抑制劑ZEUS研究第14頁,共47頁，2024年2月25日，星期天以往免疫抑制劑方案研究免疫抑制劑方案Symphony研究Convert研究Concept研究應變STN研究撤除CNI方案發生死亡數更少，有減少急性排斥和移植腎失功的趨勢移植后３月切換SRL可以明顯改善移后１年時移植腎功能，急性排異發生無差異低劑量他克莫司+MMF在提高移植腎功能、降低急性排異發生方面更具優勢Convert研究切換Rapa組移植腎功能顯著優于CNI組，術后2年患者及移植物存活率、急排率無統計學差異第15頁,共47頁，2024年2月25日，星期天近三年免疫抑制劑臨床研究熱點新型抗體誘導方案應用CNI減量甚至停用新型免疫抑制劑開發SRL+低劑量CNI免疫抑制劑臨床研究熱點目標：最大限度降低免疫抑制劑毒副作用第16頁,共47頁，2024年2月25日，星期天依維莫司聯合減量環孢素治療韓國148例患者，探討減量環孢素聯合依維莫司維持是否安全、有效隨訪時間：12個月多中心，隨機開放，前瞻性研究設計術后1個月開始減量，對有效性終點（BPAR、死亡、失功、失訪）、安全性和腎功能進行分析Group1：激素+依維莫司+減量環孢素（試驗組）73例Group2：激素+霉酚酸酯+標準劑量環孢素（對照組）75例Transplantation.2015Jan;99(1):180-6第17頁,共47頁，2024年2月25日，星期天依維莫司聯合減量環孢素治療術后1年BPAR發生率術后1年eGFR（MDRD)ml/min

兩組均無患者死亡,兩組停藥率及嚴重不良反應率均無顯著差異P=0.565P=0.016

結論：腎移植術后1月開始使用依維莫司聯合減量CNI，與傳統免疫抑制方案相比，不增加急性排異率，同時有較好的移植腎功能Transplantation.2015Jan;99(1):180-6術后1年GFR(MDRD)ml/min隨訪1年BPAR發生率第18頁,共47頁，2024年2月25日，星期天A2309研究833例患者，明確依維莫斯+小劑量CNI是否安全、有效隨訪時間：24個月多中心，隨機開放，臨床IIIb期研究設計Group1：依維莫司目標谷濃度為3-8ng/mL+低劑量CsA，n=277Group2：依維莫司目標谷濃度為6-12ng/mL+低劑量CsA，n=279Group3：米芙（1.44g/d）+標準劑量CsA，n=277Transplantation2013;95:933-942第19頁,共47頁，2024年2月25日，星期天A2309研究結果依維莫司谷濃度3-8ng/mL合用暴露量降低超過60%的CsA，與MPA合用標準暴露量CsA具有相同的有效性和腎功能Transplantation2013;95:933-942隨訪2年BPAR發生率依維莫司依維莫司三組之間無統計學差異依維莫司依維莫司三組之間無統計學差異術后兩年GFR(MDRD)ml/min隨訪2年BPAR發生率術后兩年GFR（MDRD)ml/min第20頁,共47頁，2024年2月25日，星期天本中心CsA切換為Rapa四年隨訪研究51例腎移植患者隨訪時間：４年單中心，隨機對照，前瞻性研究病人選取：eGFR在30-60ml/min/1.73m2之間３個月以上沒有大量蛋白尿22例切換Cys為Rapa，29例減少Cys劑量。FeiHan,JianghuaChen,etal.ExperimentalandClinicalTransplantation(2011)1:42-49第21頁,共47頁，2024年2月25日，星期天隨訪時間（月）隨訪時間（月）SirolimusgroupCysAgroupCsA切換為Rapa四年后移植腎功能變化切換Rapa組移植腎功能顯著優于CsA組FeiHan,JianghuaChen,etal.ExperimentalandClinicalTransplantation(2011)1:42-49第22頁,共47頁，2024年2月25日，星期天針對CNI是否切換目前仍是移植界爭議的熱點之一現有不少研究提示：CNI切換成mTOR免疫抑制劑能顯著改善移植腎功能最近發表的一些研究也得出了不同的結論第23頁,共47頁，2024年2月25日，星期天他克莫司轉換為西羅莫司

增加急排發生率多中心、前瞻性隨機研究，評估術后3個月時從他克莫司轉換為西羅莫司的腎功能納入277例低風險腎移植受者接受他克莫司、霉酚酸酯和激素治療，隨機轉換為西羅莫司或他克莫司治療P=NSP=NSP=NSP<0.05DataFrom2013ATC移植后3個月和12個月轉換西羅莫司組和他克莫司持續組的cGFR比較無差異轉換西羅莫司組的急性排斥反應發生率更高第24頁,共47頁，2024年2月25日，星期天他克莫司轉換為西羅莫司不良反應增加

*P<0.05一項大型隨機試驗，接受CsA/MMF（229例）和他克莫司/MMF（225例）的腎移植受者快速停用激素，在6個月時，每組受者隨機分為減量CNI組（82例）和換為西羅莫司組（80例），評估主要代謝指標隨機分組后，減量CNI組與西羅莫司組的移植物存活率、血清肌酐、eGFR及膽固醇水平比較無差異，但西羅莫司組的甘油三酯水平更高且停藥率更高DataFrom2013ATC第25頁,共47頁，2024年2月25日，星期天新發生新發生－非皮膚癌與CNI治療的移植患者相比，以mTOR抑制劑治療的移植患者的腫瘤發生率明顯降低mTOR抑制劑的抗腫瘤作用西羅莫司腫瘤發生率0.6%CNI腫瘤發生率達1.8%第26頁,共47頁，2024年2月25日，星期天中國腎移植患者采用早期他克莫司轉換到西羅莫司和持續使用他克莫司治療方案的比較性研究浙大一院牽頭：C-Star研究（1）對照組125人：繼續TAC+MMF+Pred治療，他克莫司的濃度隨時間可逐步下調，目標濃度范圍3-7ng/mL（2）轉換治療組125人：切換為西羅莫司+MMF+Pred治療，他克莫司切換當日晨服后停用。MMF、Pred劑量不調整。切換后4-7天檢測西羅莫司血藥濃度，目標濃度7-10ng/mL（1年內），5-8ng/mL（1年后）設計方案：腎移植手術后3-6個月進行隨機分組第27頁,共47頁，2024年2月25日，星期天浙大一院牽頭：C-Star研究研究單位第28頁,共47頁，2024年2月25日，星期天Belatacept（貝拉西普）為基礎的免疫抑制方案Belatacept為選擇性T細胞共刺激阻斷劑（靜脈注射第二代CTLA融合蛋白）260例患者，明確Belatacept治療的安全性及有效性隨訪時間：12個月單中心，隨機對照，前瞻性研究設計Group1：Basiliximabinduction+Belatacept（HD）+MMFGroup2：Belatacept（HD）+MMFGroup3：Belatacept（LD）+MMFGroup4：Tacrolimus+MMFGroup5：TacrolimusAmericanJournalofTransplantation2014;14:1817–1827第29頁,共47頁，2024年2月25日，星期天Belatacept（貝拉西普）為基礎的免疫抑制方案HD組：術后1,3,5天，術后2,4,6,8,10,12,16,24周注射Belatacept10mg/kg，術后6個月開始每個月注射一次5mg/kg；LD組：術后1,3,5天，術后2,4,6,8,10,12周注射Belatacept10mg/kg，術后3個月開始每個月注射一次5mg/kg；Belatacept治療組移植腎功能顯著優于CNI組AmericanJournalofTransplantation2014;14:1817–1827移植腎GFR第30頁,共47頁，2024年2月25日，星期天Belatacept（貝拉西普）為基礎的免疫抑制方案貝拉西普組感染發生較高AmericanJournalofTransplantation2014;14:1817–1827第31頁,共47頁，2024年2月25日，星期天Belatacept（貝拉西普）為基礎的免疫抑制方案貝拉西普組排異發生率較高AmericanJournalofTransplantation2014;14:1817–1827第32頁,共47頁，2024年2月25日，星期天The3CStudy英國852例患者，比較阿侖單抗和巴利昔單抗的免疫誘導效果及安全性隨訪時間：12個月18個中心，隨機對照，前瞻性研究設計Group1：阿侖單抗+低劑量TAC+MMF，n=426Group2：巴利昔單抗+標準劑量TAC+MMF和強的松，n=426Lancet2014;384:1684–90第33頁,共47頁，2024年2月25日，星期天The3CStudy初步結果阿侖單抗組巴利昔單抗組急性排斥風險阿侖單抗組BPAR率較低Lancet2014;384:1684–90術后1年AR發生率第34頁,共47頁，2024年2月25日，星期天The3CStudy兩組之間失功率、嚴重感染率、死亡率等無顯著性差異Lancet2014;384:1684–90第35頁,共47頁，2024年2月25日，星期天長效他克莫司（AstagrafXL）III期臨床研究美洲638例患者，比較長效TAC、常規TAC和環孢素的有效性和安全性隨訪時間：4年多中心，隨機對照，前瞻性研究設計Group1：長效TAC（AstagrafXL）+MMF+激素，n=226Group2：常規TAC（Prograf）+MMF+激素，n=219Group3：環孢素（新山地明）+MMF+激素，n=223Transplantation2013;96:897-903第36頁,共47頁，2024年2月25日，星期天長效TAC（AstagrafXL）和常規TAC的有效性和安全性類似，移植腎腎功能優于環孢素組Transplantation2014;97:636-641長效他克莫司（AstagrafXL）III期臨床研究移植腎存活移植腎功能第37頁,共47頁，2024年2月25日，星期天內容提要從UNOS數據看免疫抑制劑/方案的現狀腎移植免疫抑制劑應用最新進展第38頁,共47頁，2024年2月25日，星期天中國器官捐獻事業發展大事記2007年3月2009年8月2010年1月2012年9月2013年7月2014年3月2015年1月1日起，中國的器官移植全面停止用死囚器官，公民捐獻將成為器官移植醫療的唯一來源。——黃潔夫第39頁,共47頁，2024年2月25日，星期天CSRKT2014近5年來中國DCD供體腎移植比例逐年升高第40頁,共47頁，2024年2月25日，星期天供體來源變化對移植醫生帶來的挑戰問題途徑措施供腎質量器官保存手術并發癥急性排斥延遲復功感染長期生存率尋找優化免疫抑制方案各方面的技術進步經驗積累更多臨床數據多中心、大樣本臨床研究先進中心經驗交流患者教育迄今為止，中國醫生還缺乏明確、優化的公民逝世后器官捐獻腎移植免疫抑制調整方案多中心、前瞻性的臨床研究是探詢適合中國患者免疫抑制治療方案的最佳途徑第41頁,共47頁，2024年2月25日，星期天DGF發生率SRTR&OPTNAnnualDataReport,2012美國：DCD腎移植和活體腎移植DGF發生情況DCD供腎腎移植術后DGF發生率顯著高于活體腎移植患者%（DGF：移植腎延遲復功）第42頁,共47頁，2024年2月25日，星期天期間CNI類藥物治療窗達標率低DDG期間CNI類藥物治療窗DGF期間急性排斥較難早期診斷DGF術后早期選擇性強化免疫抑制治療可能是解決這一新問題的重要策略缺血-再灌注損傷，抗原暴露，免疫系統激活DGF期間急性排斥較難早期診斷DGF期間CNI類藥物治療窗達標率低DCD供腎DGF