關于蛋白尿僅僅是腎臟病的病理產物蛋白尿是腎小球疾病最常見的臨床表之一。過去一直認為蛋白尿僅僅反映腎小球損傷；但近年來的研究表明,由腎小球濾過的蛋白質可引起腎小管上皮細胞的損傷,并與小管間質纖維化的發生和發展密切相關。概述第2頁,共106頁，2024年2月25日，星期天大量的臨床研究也證實各種腎病中蛋白尿的水平與慢性腎衰進展的速度緊密相關[1～2]。因此蛋白尿不僅反映腎小球損傷,而且是一個獨立的導致腎臟病變進展的主要因素；任何能夠使蛋白尿減少的治療干預都有利于減慢腎臟疾病的進展。概述第3頁,共106頁，2024年2月25日，星期天大量蛋白漏出會損傷腎小球內的足細胞并導致腎小球硬化；蛋白尿導致的近端腎小管炎癥表型、間質炎癥、間質纖維化是腎功能惡化的更重要機制。尿液中白蛋白通過近端腎小管的重吸收啟動了腎損傷過程；超濾液中其他血漿蛋白質成分如免疫球蛋白、補體、轉鐵蛋白可能也發揮著十分重要的作用。蛋白尿發生的機制第4頁,共106頁，2024年2月25日，星期天很早已認識到蛋白尿的發生與腎小球濾過屏障的異常有密切關系。腎小球濾過屏障結構由內向外依次為毛細血管內皮細胞、腎小球基底膜(Glomerularbase2mentmemberane,GBM)以及位于外側足細胞(Podocyte)與足突之間的裂孔隔膜(Slitdia2phragm)。蛋白尿發生的機制第5頁,共106頁，2024年2月25日，星期天由于內皮細胞窗孔直徑較大，幾乎不能限制蛋白質的濾過，但其表面覆蓋的陰性蛋白多糖可能起到一定的電荷屏障效應。GBM通過表面豐富陰離子電荷和纖維索帶網絡樣的小孔徑篩網結構發揮電荷屏障和孔徑屏障的功能。臟層上皮細胞即足細胞是位于GBM外側的一種終末期分化細胞，其構成了避免機體蛋白丟失的最后一道屏障，足細胞損傷必然伴隨大量蛋白尿。蛋白尿發生的機制第6頁,共106頁，2024年2月25日，星期天在伴有大量蛋白尿的人類腎病和腎病動物模型中，足突融合是最主要和最常見的形態改變足突融合也是一些疾病(如微小病變腎病)的特征性形態改變。足細胞的異常在各種類型的腎病綜合征蛋白尿產生及發展過程中起重要作用。蛋白尿發生的機制第7頁,共106頁，2024年2月25日，星期天電子顯微鏡掃描提示被稱為融合的足細胞形狀改變由指突交錯狀足突逐漸均一化，導致細胞看起來扁平拉長。這不是相臨細胞的融合，更準確說，是每個足細胞回縮、變短、增寬。與正常細胞相比，足突長度減少70%，寬度增加60%，結果不正常細胞形狀包括變平和擴展細胞，這就是足突融合。蛋白尿發生的機制第8頁,共106頁，2024年2月25日，星期天近年來，隨著分子生物學技術的飛躍發展，已經相繼發現多個特異的由腎小球足細胞表達的蛋白分子，將其稱為足細胞相關分子(Podocyteassociatedmolecules)。這些分子不但由足細胞特異表達，而且對維系正常的足細胞形態和功能起著至關重要的作用。蛋白尿發生的機制第9頁,共106頁，2024年2月25日，星期天依據這些分子在足細胞足突的分布而將其分為三類：主要分布于足突頂部(Apicalarea)的分子，即足突面向尿囊腔部分所分布的分子；足突裂孔隔膜部的分子，即主要分布在足細胞足突的裂孔隔膜上的分子；足突基底部分子，即分布在足突與腎小球基膜相附著部位的分子。蛋白尿發生的機制第10頁,共106頁，2024年2月25日，星期天此外，也有研究者將足細胞內大量的骨架蛋白，尤其是導致蛋白尿或腎病發生的一些足細胞表達的細胞骨架蛋白分子也歸屬為足細胞分子。這些分子直接或間接導致或參與足細胞足突融合及相關的病理生理過程，導致蛋白尿。蛋白尿發生的機制第11頁,共106頁，2024年2月25日，星期天Mundel教授認為引起足突融合的可能機制可歸納為如下幾點；一是病變直接干擾了足細胞的細胞骨架及其與α-actinin-4的聯系破壞；二是干擾了足突與基膜之間的相互作用；三是足細胞頂區受損，負電荷屏障破壞；四是損傷了裂孔隔膜復合體及其相關的脂閥(Lipidrafts)。蛋白尿發生的機制第12頁,共106頁，2024年2月25日，星期天一、腎小球性蛋白尿誘導體外培養腎小管上皮細胞炎癥表型體外培養的近端腎小管上皮細胞在加入血漿蛋白，如白蛋白、IgG、轉鐵蛋白后內皮素-1的表達水平明顯提高；內皮素-1不僅可收縮血管，同時也是刺激腎臟固有細胞增殖、合成細胞外基質、導致單核細胞趨化的重要介質，從而導致或加速腎臟損害。蛋白尿對腎小管間質的損傷作用及其機制第13頁,共106頁，2024年2月25日，星期天腎小球損傷后濾過的多種蛋白成分均可誘導致炎癥細胞因子或致纖維化因子的局部高表達；這些因子，如單核細胞趨化因子-1(MCP21)、RANTES、IL-8，對單核細胞/巨噬細胞、T細胞具有明顯的趨化作用，從而加重或惡化腎臟局部炎癥反應并促進腎小管間質纖維化與腎小球硬化蛋白尿對腎小管間質的損傷作用及其機制第14頁,共106頁，2024年2月25日，星期天研究發現腎小管近端上皮細胞在蛋白負荷前提下可以高表達細胞膜錨定蛋白fractalkine；后者可以通過CX3CR1受體促進單核細胞在組織內的黏附，將動物進行抗CX3CR1抗體處理后，蛋白尿導致的間質單核細胞/巨噬細胞聚集現象明顯減輕。蛋白尿對腎小管間質的損傷作用及其機制第15頁,共106頁，2024年2月25日，星期天白蛋白可以通過Fas-FADD-caspase8途徑誘導體外培養的近端腎小管上皮細胞發生凋亡ErkanE,DeLeonM,DevarajanP.AlbuminoverloaddinducesapoptosisinLLC2PK(1)cell.AmJPhysiolRenalPhysiol,2001,280:F110721114.蛋白尿對腎小管間質的損傷作用及其機制第16頁,共106頁，2024年2月25日，星期天二、腎小球性蛋白尿可誘導腎小管間質炎癥反應與間質纖維在實驗性大鼠腎臟病模型中,蛋白尿可以誘導腎小管上皮細胞高表達MCP-1與osteopontin，同時出現核轉錄因子NF-κB活性上調與小管間質的炎癥反應，而抗PCP-1基因治療后間質炎癥反應、纖維化與腎小管損害明顯減輕[1～3]。[1]EddyAA,GiachelliCM.Renalexpressionofgenesthatpro2moteinterstitialinflammationandfibrosisinratswithpro2tein2overloadproteinuria.KidneyInt,1995,47:154621557.[2]Gomez2GarreD,LargoR,TejeraN,etal.Activationofnucle2arfactorkappaBintubularepithelialcellsofratswithintenseproteinuria.RoleofangiotensinIIandendothelin21.Hyper2tension,2001,37:117121178.[3]ShimizuH,MaruyamaS,YuzawaY,etal.Anti2monocyteche2moattractantprotein21genetherapyattenuatesrenalinjuryin2ducedbyprotein2overloadproteinuria.JAmSocNephrol,2003,14:149621505.蛋白尿對腎小管間質的損傷作用及其機制第17頁,共106頁，2024年2月25日，星期天高水平尿白蛋白與MCP-1可強烈預示患者肌酐翻倍或進入終末期。大量蛋白尿的患者腎小管上皮細胞NF-K活性明顯上調,而且兩者密切相關。同時腎小管上皮細胞也會高表達MCP-1、RANTES與osteopontin,而且腎臟病進展越快表達水平越強[1,2]。[1]Monier2FaugereMC.222Oxacalcitriolsuppressessecondaryhyperparathyroidismwhithoutinducinglowboneturnoverindogswithrenalfailure.KidneyInt,1999,55:8212832.[2]LlachF.Paricalcitolindialysispatientswithcalcitriol2resis2tentsecondaryhyperparathyroidism.AmJKidneyDis,2001,38:S452S50.蛋白尿對腎小管間質的損傷作用及其機制第18頁,共106頁，2024年2月25日，星期天在蛋白尿的作用下，腎小管上皮細胞誘導聚集的巨噬細胞激活肌成纖維細胞而導致局部細胞外基質的產生與聚集。同時巨噬細胞也可通過誘導釋放一些生長因子，如TGF-β、PDGF、ET-1、PAI-1而參與腎臟間質的纖維化與腎小球硬化過程。蛋白尿對腎小管間質的損傷作用及其機制第19頁,共106頁，2024年2月25日，星期天TGF-β可以促進間質細胞向肌成纖維細胞轉分化，后者是細胞外基質的重要來源細胞。同時，近端腎小管上皮細胞通過與間質成纖維細胞間的信號傳遞促進纖維化過程，其中一個重要的機制就是TGF-β的旁分泌環節。蛋白尿對腎小管間質的損傷作用及其機制第20頁,共106頁，2024年2月25日，星期天大鼠殘腎模型術后14d開始出現蛋白尿時近端腎小管上皮細胞表達TGF-β水平也開始上調，同時出現表達α-SMA的肌成纖維細胞聚集現象，而且后者緊密貼切在腎小管周圍，這些現象提示大量蛋白尿過度重吸收后所誘導的致纖維化信號的初級效應靶目標就是間質中成纖維細胞；30d后近端腎小管上皮細胞明顯表達α-SMA，提示后續出現了腎小管上皮細胞的表型轉分化現象[21]。[21]SpragueSM.Paricalcitolversuscalcitriolinthetreatmentofsecondaryhyperparathyroidism.KidneyInt,2003,63:148321490.蛋白尿對腎小管間質的損傷作用及其機制第21頁,共106頁，2024年2月25日，星期天三、腎小球性蛋白尿導致細胞因子與生長因子跨濾過膜超濾作用腎小球性蛋白尿還可以引起生長因子復合體或前體物質(如胰島素樣生長因子、肝細胞生長因子、TGF-β1等)超濾到尿液中；微穿刺技術證實這些物質在腎小管液中被活化，并與腎小管上皮細胞上的受體結合，誘導Ⅰ型與Ⅳ型膠原、MCP-1、RANTES釋放。蛋白尿對腎小管間質的損傷作用及其機制第22頁,共106頁，2024年2月25日，星期天腎小管基底膜側分泌的化學因子可以刺激腎間質中巨噬細胞分泌TGF-β，后者對腎間質中肌成纖維細胞表達細胞外基質成分具有很強的刺激效應。腎小球內化學因子很可能來源于炎癥反應，并隨著蛋白尿一起轉運到腎小管液中，進而惡化間質損害。MizobuchiM,FinchJL,MartinDR,etal.DifferentialeffectsofvitaminDreceptoractivatorsonvascularcalcificationinuremicrats.KidneyInt,2007,72:709$715.蛋白尿對腎小管間質的損傷作用及其機制第23頁,共106頁，2024年2月25日，星期天

蛋白尿與腎臟病變進展的關系臨床研究

許多種腎臟疾病患者尿蛋白量與腎衰速率呈明顯相關關系，提示蛋白尿在進展性腎功能衰竭的發展中起一定作用。Cameron等曾觀察40例腎活檢證實為局灶節段性腎小球硬化癥(FSGS)患者，隨防6～16年后，臨床表現為持續性腎病綜合征(NS)者比僅有少量蛋白尿者預后差。他們在膜增殖性腎炎患者中觀察到類似結果，持續大量蛋白尿是預后不良的標志。第24頁,共106頁，2024年2月25日，星期天膜性腎病也同樣如此，Erwin等發現41%表現為NS的膜性腎病患者，平均隨訪54.8個月后發展為進展性腎功能衰竭，明顯高于非NS患者。即使在免疫介導的系膜增殖性腎炎，特別IgA腎炎，蛋白尿>1.0g/d是預后差的一個標志BurtonC,HarrisKPG.Therolesofprotienuriaintheprogressionofchronicrenalfailure.AmJKidDis,1996;27:765

蛋白尿與腎臟病變進展的關系第25頁,共106頁，2024年2月25日，星期天此外，蛋白尿與移植腎慢性排異亦有一定的相關關系。因此，各種不同類型的腎臟病變進展速率可由患者尿蛋白的嚴重程度來預測，這提示蛋白尿與腎臟瘢痕化之間有著某種內在的聯系。

蛋白尿與腎臟病變進展的關系第26頁,共106頁，2024年2月25日，星期天動物研究在大鼠,切除部分腎組織,可出現蛋白尿,最終導致進行性腎功能不全。減少蛋白尿的治療措施可以預防慢性腎功能不全的進展。如給予低蛋白飲食或改變飲食成分(大豆>酪蛋白)可使蛋白尿明顯減少,延緩腎功能不全的進展。

蛋白尿與腎臟病變進展的關系第27頁,共106頁，2024年2月25日，星期天同樣，運用ACEI治療5/6腎切除的大鼠能減少蛋白尿，緩減腎小球及小管間質損害。然而運用非ACEI降壓治療，尿蛋白量及腎組織病變程度均與對照組相似。目前的研究已經證實，在這種動物模型，尿蛋白量與腎組織病變程度及腎功能損害嚴重度之間密切相關。

蛋白尿與腎臟病變進展的關系第28頁,共106頁，2024年2月25日，星期天Anderson等發現，在部分腎切除大鼠動物模型，尿蛋白還與間質病變的發生發展有關聯。組織學上已證實，在多種進展性腎臟病變的動物模型有單核巨噬細胞的浸潤及細胞外基質蛋白的積聚。在氨基核苷嘌呤霉素(PNA)腎病及“蛋白過載”腎病(Proteinoverloadnephropathy)等伴有間質病變的動物模型中可觀察到這種演變過程。BurtonC,HarrisKPG.Therolesofprotienuriaintheprogressionofchronicrenalfailure.AmJKidDis,1996;27:765

蛋白尿與腎臟病變進展的關系第29頁,共106頁，2024年2月25日，星期天PNA腎病動物模型：給予單劑量PNA注射可造成大鼠腎小球上皮細胞的直接損傷，結果導致NS樣蛋白尿，這種嚴重蛋白尿于2周后恢復正常。在蛋白尿期，腎組織有間質炎細胞浸潤，包括單核巨噬細胞及T淋巴細胞，這些細胞浸潤與尿蛋白出現密切相關。

蛋白尿與腎臟病變進展的關系第30頁,共106頁，2024年2月25日，星期天“蛋白過載”腎病：

運用小牛血清白蛋白(BSA)5g?d注入大鼠也可造成大量蛋白尿，稱之為“蛋白過載”腎病。這種腎病動物模型可出現大量蛋白尿，但免疫病理無免疫復合物沉積于腎小球或腎間質，血清中亦無抗2BSA抗體出現。

蛋白尿與腎臟病變進展的關系第31頁,共106頁，2024年2月25日，星期天最近的研究觀察到當“蛋白過載”腎病大鼠尿蛋白增加時，可出現間質炎細胞浸潤和細胞外基質蛋白的積聚。另外發現腎組織MCP-1和骨橋蛋白(Osteopontin)的mRNA表達明顯增加。

蛋白尿與腎臟病變進展的關系第32頁,共106頁，2024年2月25日，星期天蛋白尿導致進行性腎損害的作用機理蛋白尿的系膜毒性

在許多進行性腎衰的動物模型,包括殘余腎單位模型和PAN腎病中觀察到腎小球系膜區有血漿蛋白的沉積。這些大分子在系膜區的堆積會造成系膜細胞損傷,表現為系膜細胞增殖,系膜基質增加,從而導致腎小球硬化。第33頁,共106頁，2024年2月25日，星期天對脂蛋白的研究發現，在出現蛋白尿時，腎小球內有低密度脂蛋白(LDL)，極低密度脂蛋白(VLDL)和脂蛋白(a)的載脂蛋白沉著。在體外,LDL與人系膜細胞上它的受體相互作用，刺激癌基因(c2fos和c2jun)的生成，加速細胞增殖分化；此外,LDL還促進系膜細胞產生細胞外基質蛋白，纖維連接蛋白，MCP21和血小板衍生生長因子的生成。蛋白尿導致進行性腎損害的作用機理第34頁,共106頁，2024年2月25日，星期天因此,它促進了系膜細胞中的一系列細胞反應，包括對致病起關鍵作用的巨噬細胞的聚集，加速了腎小球硬化。一旦LDL沉積在系膜區內，可被巨噬細胞或系膜細胞氧化形成氧化LDL，氧化后的LDL比其本身對系膜細胞有更大的腎毒性，進一步加重腎小球損害。JNephrolDialyTransplantVol16No14Aug11997·358·蛋白尿導致進行性腎損害的作用機理第35頁,共106頁，2024年2月25日，星期天蛋白尿對近曲小管細胞的作用

通常蛋白從腎小球濾過，通過吞飲作用被近曲小管上皮細胞再吸收。已知高分子蛋白可從受損的腎小球濾過，被近曲小管再吸收和代謝。蛋白尿導致進行性腎損害的作用機理第36頁,共106頁，2024年2月25日，星期天蛋白尿的副反應主要取決于小管液中蛋白的數量及是否有異常的蛋白在尿中出現；只有在腎小球損傷后，腎小管上皮細胞才可能與小管腔中具有特殊生物活性的蛋白質起作用，導致腎小管損傷。蛋白尿導致進行性腎損害的作用機理第37頁,共106頁，2024年2月25日，星期天蛋白尿直接損傷小管

多種蛋白質對腎小管上皮細胞直接產生毒性，導致尿中出現小管性蛋白。小管對溶酶體的再吸收是一高容量、低親和力的過程，尿中出現溶酶體是表示小管再吸收功能受損害的一個重要的指標。蛋白尿導致進行性腎損害的作用機理第38頁,共106頁，2024年2月25日，星期天在被動性Heymann腎炎，尿中溶酶體的排泄與白蛋白排泄的程度緊密相關，減少白蛋白尿的治療如低蛋白飲食或運用ACEI,可以減少溶酶體尿。AgarwalA,nathKA.Effectofproteinuriaonrenalin2terstitium:Effectofproductsofnitrogenmetabolism.AmJNephrol,1993;13:376蛋白尿導致進行性腎損害的作用機理第39頁,共106頁，2024年2月25日，星期天有證據表明蛋白尿存在時，小管細胞亦有損傷,其確切機理可能是近曲小管再吸收小管腔內的大量蛋白質，從而造成對腎小管的損傷。已知增加近曲小管上皮細胞再吸收蛋白質會增加溶酶體酶的活性，過度的蛋白尿會造成溶酶體酶漏入小管細胞漿內，引起細胞損傷，刺激炎癥和瘢痕化。蛋白尿導致進行性腎損害的作用機理第40頁,共106頁，2024年2月25日，星期天對蛋白質起反應改變了小管上皮細胞的生物學特性；近曲小管細胞能參與炎癥和瘢痕化過程，包括產生基質蛋白，炎性細胞因子和化學趨化物質。蛋白尿導致進行性腎損害的作用機理第41頁,共106頁，2024年2月25日，星期天因為從胚胎學來講，它們與纖維母細胞和免疫源性細胞一樣來源于間皮細胞。越來越多的證據表明蛋白質可以調節小管細胞功能，改變它們的生長特性，細胞因子及基質蛋白表型的表達。蛋白尿導致進行性腎損害的作用機理第42頁,共106頁，2024年2月25日，星期天在許多腎臟疾病中,細胞生長與蛋白尿相關,形成惡性循環,促進腎衰進展。腎病大鼠的尿液可致近曲小管細胞增殖(尿蛋白濃度經微穿刺提示在小管液中可能存在的濃度)；對其進一步研究表明，白蛋白對細胞增殖的作用是依賴于白蛋白攜帶的脂肪酸，即油酸鹽蛋白而不是軟酯酸白蛋白鹽致細胞增殖。蛋白尿導致進行性腎損害的作用機理第43頁,共106頁，2024年2月25日，星期天細胞因子

細胞培養研究證，多種細胞因子的存在都可使培養基中的人皮質上皮細胞表達MCP-1。小管細胞也可產生許多強烈的前炎性細胞因子，經腎活檢獲得的人小管上皮細胞在培養基生長過程中可有IL-6、粒細胞巨噬細胞克隆刺激因子(GM-CSF)和血小板衍生生長因子B(PDGF-B)mRNA的表達。研究發現病變腎臟小管細胞中的GM-CSF和PDGF-BmRNA量的表達比正常腎臟小管細胞明顯增多。蛋白尿導致進行性腎損害的作用機理第44頁,共106頁，2024年2月25日，星期天此外,發現培養小管上皮細胞上清液能刺激纖維母細胞產生細胞外基質蛋白及纖維連接蛋白(FN),而且以病變腎臟小管上皮細胞上清液產生的這些物質最多。腎臟病與透析腎移植雜志.1997,6(4)：359蛋白尿導致進行性腎損害的作用機理第45頁,共106頁，2024年2月25日，星期天近來，Borton的研究證實人近曲小管細胞可通過產生PDGF、細胞外基質、FN和MCP-1來促進間質纖維化過程。BurtonCJ,WallsJ,HarrisKPG.Characterisationoftheserumfactorthatstimulateshumancorticalepithe2lialcellstoproducefibroncetin(FN)andPDGF.JAmSocNephrol,1995;6:1010蛋白尿導致進行性腎損害的作用機理第46頁,共106頁，2024年2月25日，星期天氨(NH3)

腎組織氨的生成可能在進行性間質病變中起了重要作用。腎小球腎炎患者尿中氨的水平與蛋白尿水平密切相關。蛋白質再吸收增加，經代謝后促使氨生成增加。蛋白尿導致進行性腎損害的作用機理第47頁,共106頁，2024年2月25日，星期天氨可通過替代途徑激活補體。一旦補體激活，產生一些前炎性作用，包括C5a的化學趨化作用和C5b-9的細胞溶解作用。C5b-9在低于使細胞溶解的濃度時，可釋放細胞因子，刺激腎小球上皮細胞膠原合成。Torbohml,SchonermarkM,WingenAetal.C5b28andC5b29modulatethecollagenreleaseofhumanglomerularepithelialcells.KidneyInt,1990;37:1098蛋白尿導致進行性腎損害的作用機理第48頁,共106頁，2024年2月25日，星期天因此，氨產生增加，繼發引起小管對尿中蛋白代謝的增加，激活補體，使腎臟產生炎癥和瘢痕化。蛋白尿導致進行性腎損害的作用機理第49頁,共106頁，2024年2月25日，星期天缺氧

蛋白尿可能會加重小管間質中其它的一些病理過程。例如缺氧已經使小管處于過負荷之下，而再吸收和消化大量尿蛋白需要額外的能量，從而導致小管的損傷。實驗證實在有缺血損傷的情況下，注射小分子量的蛋白會加重急性腎小管壞死的發展。蛋白尿導致進行性腎損害的作用機理第50頁,共106頁，2024年2月25日，星期天腎內氧分壓比全身動脈中的要低，因此氧需求量和傳遞的輕微改變就可造成小管的損傷。尤其在腎小球疾病中，因為腎小球高壓造成的球后毛細血管的損傷使氧傳遞進一步減少，因而小管損傷更易于發生。FineLG,OngACM,NormanJT.Mechanismsoftubu2lo2interstitialinjuryinprogressiverenaldiseasea.EurJClinInvest,1993;23:259蛋白尿導致進行性腎損害的作用機理第51頁,共106頁，2024年2月25日，星期天特殊蛋白質的作用

蛋白尿對腎臟造成的嚴重不利作用是否由于特定蛋白質或其攜帶的分子所致尚不明了。亦或是由于從受損的腎小球中濾過的大量蛋白質共同作用的結果。最近證實了某些蛋白質的毒性作用。蛋白尿導致進行性腎損害的作用機理第52頁,共106頁，2024年2月25日，星期天白蛋白

白蛋白可通過它攜帶的分子刺激間質炎癥的發展；在BSA中短期培養后的大鼠近端小管細胞會產生強效的針對粒細胞?巨噬細胞的化學趨化物質。FujiharaCK,LimongiDMZP,FalzoneRetal.Patho2genesisofglomerularsclerosisinsubtotallynephrec2tomisedanalbuminemicrat.AmJphsiol,1991;261:F256蛋白尿導致進行性腎損害的作用機理第53頁,共106頁，2024年2月25日，星期天在微小病變性NS時，也有NAG排泄增加，表明有一定程度的小管損傷，而當病情緩解時，NAG排泄恢復正常；這可能是小管損傷程度不夠或損傷時間不足，因而不足以導致小管的長期損傷。蛋白尿導致進行性腎損害的作用機理第54頁,共106頁，2024年2月25日，星期天脂蛋白

蛋白尿導致脂蛋白代謝異常,在腎衰進展中起了重要作用。NS患者尿中有大量高密度脂蛋白(HDL)和LDL；另外，占濾過蛋白質絕大部分的白蛋白有高親合性的脂肪酸結合部位，也是重要的脂蛋白。因此小管細胞與脂蛋白能相互作用。因為在腎病患者尿液中發現了富含脂質的小管細胞。蛋白尿導致進行性腎損害的作用機理第55頁,共106頁，2024年2月25日，星期天Ong等的細胞培養研究證實：人近端小管細胞攝取HDL和LDL，氧化的LDL或輕度修飾后的LDL可使細胞損傷并從培養皿中吸附細胞，小管細胞本身有氧化LDL的能力，推測轉鐵蛋白尿伴脂蛋白尿可提供鐵源催化氧化過程。暴露于HDL的人小管細胞可產生內皮素-1。OngACM,JowetlTP,MoorheadJFetal.Humanhighdensitylipoproteinsstimulateendothelin1releasebyculturedhumanrenalproximaltubularcells.kidneyInt,1994;46:1315蛋白尿導致進行性腎損害的作用機理第56頁,共106頁，2024年2月25日，星期天轉鐵蛋白

轉鐵蛋白分子量略大于白蛋白，也可見于腎小球性蛋白尿中。尿液中的轉鐵蛋白被認為是小管毒性的一種介質。當尿液流經小管時，其氫離子濃度逐漸增加，在這種條件下，轉鐵蛋白釋放其攜帶的鐵，游離的Fe2+有細胞毒性，因此可造成小管細胞的損傷。蛋白尿導致進行性腎損害的作用機理第57頁,共106頁，2024年2月25日，星期天在大鼠的腎毒性血清性腎炎中，轉鐵蛋白在進行性腎臟損傷中的作用得到了證實，其尿中鐵排泄顯著增加，可能在該病的進行性腎臟損傷中起重要作用。但也有證據表明,尿中鐵對腎缺血有保護作用。蛋白尿導致進行性腎損害的作用機理第58頁,共106頁，2024年2月25日，星期天補體

氨所致的補體激活是蛋白尿影響間質炎癥和瘢痕形成的一種重要機理；小球通透性增加可使循環中的補體成份過濾至小管液中。蛋白尿導致進行性腎損害的作用機理第59頁,共106頁，2024年2月25日，星期天膜攻擊復合物可見于膜性腎病，糖尿病腎病以及FSGS的尿液中；在膜性腎病中，認為是活動性腎小球病變所致的C5b-9滲漏，而在其它情況下未發現腎小球有該復合物的沉積。OgradowskiJL,Herbertla,SedmakKetal.Measure2mentofC5b-9inurineinpatientswiththenephroticsyndrome.KidneyInt,1991;40:1141蛋白尿導致進行性腎損害的作用機理第60頁,共106頁，2024年2月25日，星期天有證據表明：近端小管的刷狀緣可通過替代途徑激活補體，因此尿中的C5b-9可代表小管刷狀緣對濾過的補體成份的激活；無論尿中復合物是通過何種機理到達小管液，它的存在都是細胞損傷的一種因素。蛋白尿導致進行性腎損害的作用機理第61頁,共106頁，2024年2月25日，星期天本周蛋白

過度產生的低分子輕鏈可從腎小球中自由濾過，從而在尿液中出現蛋白，而腎臟本身并無明顯異常。本周蛋白尿的存在與腎衰的發展有關，雖然這種關系并不是固定不變的。蛋白尿導致進行性腎損害的作用機理第62頁,共106頁，2024年2月25日，星期天早在1968年，就有人認為腎衰的程度主要與小管萎縮密切相關，而不是由于管型的存在。暴露于輕鏈后的小管功能發生幾種改變。在體內，尿中有輕鏈存在時，出現小管性蛋白尿表明近端小管功能不全，尿中提取的輕鏈可改變小鼠腎皮質的某些轉運功能。蛋白尿導致進行性腎損害的作用機理第63頁,共106頁，2024年2月25日，星期天氨和糖的轉運及大鼠皮質小管的Na+2K+ATP酶被抑制。近端小管細胞刷狀緣膜泡對Na+依賴性，丙氨酸和葡萄糖的攝取也受到尿液中輕鏈的抑制。因此,在正常腎臟的情況下，某些類型的本周蛋白尿對小管細胞功能有顯著影響，可導致腎衰。腎臟病與透析腎移植雜志.1997，6(4)：361蛋白尿導致進行性腎損害的作用機理第64頁,共106頁，2024年2月25日，星期天有大量尿蛋白的大鼠尿液中存在這種脂質化學趨化物質；由此闡明了在此種條件下間質中可有巨噬細胞浸潤的原因，尿蛋白與間質病變相關。蛋白尿導致進行性腎損害的作用機理第65頁,共106頁，2024年2月25日，星期天

蛋白尿損害腎臟的機制尿蛋白對腎小球系膜的毒性作用

研究證實：蛋白尿有明顯的系膜毒性，這是由于通過腎小球基膜濾過的大分子物質在系膜區過度堆積,造成系膜細胞(Mc)損傷，促進Mc增生及基質合成增多,導致系膜硬化。濾過的各類大分子物質中低密度脂蛋白(LDL)對系膜的損傷作用最為顯著。體外研究證明,LDL與Mc相應受體結合后刺激Mc原癌基因c2fos和c2jun表達,從而導致細胞增生。BurtonC,HarrisKP1Theroleofproteinuriaintheprogressionofchronicrenalfailure1AmJKidneyDis,1996,27:765第66頁,共106頁，2024年2月25日，星期天同時誘導單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、血小板源性生長因子(PDGF)以及細胞外基質(ECM)的產生,加重腎小球的炎性反應和硬化過程。此外,LDL可被Mc或巨噬細胞作用生成氧化LDL,這種修飾后的脂蛋白對Mc的毒性更強。ArovinBH,TanLC1LDLstimulatesmessangialfibronectinproductionandchemoattractantexpression1KidneyInt,1993,43:218

蛋白尿損害腎臟的機制第67頁,共106頁，2024年2月25日，星期天尿蛋白損害腎小管間質

正常情況下大分子蛋白質不能進入腎小管,部分白蛋白可通過基膜到達腎小囊,而相對分子量小于40000的蛋白質則可進入腎小管。其中由腎小球濾過的白蛋白能夠被近端小管上皮細胞重吸收,這是由于腎小管上皮細胞的表面存在白蛋白受體(megalin,cubilin),白蛋白與受體的結合介導了細胞攝粒作用,之后在溶酶體進行分解。

蛋白尿損害腎臟的機制第68頁,共106頁，2024年2月25日，星期天當腎小球基膜的屏障作用受損時,大分子蛋白質進入腎小管,和小分子蛋白質競爭性地被腎小管上皮細胞重吸收。蛋白質含量的過度增多,使溶酶體活性增加,腎小管刷狀緣脫落,直接損害了小管上皮細胞結構的完整性。

蛋白尿損害腎臟的機制第69頁,共106頁，2024年2月25日，星期天

蛋白尿損害腎臟的機制第70頁,共106頁，2024年2月25日，星期天而這些增生反應常伴有多種血管活性物質、炎癥前物質和細胞因子的產生，且具有濃度依賴性，其中包括內皮素-1(ET-1)，RANTES(調節活化正常T細胞表達和分泌)、MCP-1等。AbbateM,ZojaC,CornaDetal1Inprogressivenephropathies,over2loadoftubularcellswithfilteredproteinstranslatesglomerularpermeabili2tydysfunctionintocellularsignalsofinterstitialinflammation1JAmSocNephrol,1998,9:1213

蛋白尿損害腎臟的機制第71頁,共106頁，2024年2月25日，星期天這些物質的釋放導致單核/巨噬細胞和T淋巴細胞遷移至腎間質，促進ECM的合成和間質纖維化。研究蛋白尿患者腎活檢資料發現，腎間質炎癥細胞浸潤數量與尿蛋白程度相關，而這些細胞在小管間質損傷中起著極其重要的作用。EddyA1Roleofcellularinfiltratesinresponsetoproteinuria1AmJKid2neyDis,2001,37(Suppl2):S25

蛋白尿損害腎臟的機制第72頁,共106頁，2024年2月25日，星期天其中間質巨噬細胞是許多血管活性物質、促纖維生長因子和細胞因子的來源，成纖維細胞和肌纖維母細胞會產生細胞外基質蛋白，導致間質進行性纖維化。此外，腎小管上皮細胞、肌纖維母細胞和巨噬細胞又是轉化生長因子β(TGF-β)的重要來源，而TGF-β是目前已知的最重要的致纖維化的細胞因子

蛋白尿損害腎臟的機制第73頁,共106頁，2024年2月25日，星期天另外,腎組織對ECM的分解能力降低也導致腎間質纖維化,目前已知組織金屬蛋白酶抑制物-1(TIMP-1)和纖維蛋白溶酶原活化抑制物-1(PAI-1)是兩種主要的ECM降解抑制劑,研究證實間質巨噬細胞也可產生TIMP-1和PAI-1,從而抑制細胞外基質蛋白的分解,加重間質纖維化。

蛋白尿損害腎臟的機制第74頁,共106頁，2024年2月25日，星期天尿蛋白誘導致炎因子和致纖維化因子的上調機制目前仍未完全明了。最近研究提示核因子-κB(NF-κB)在其中起著重要的作用。[1~2]1ZojaZ,DonadelliR,ColleoniSetal1Proteinoverloadstimulates·68·JNephrolDialyTransplantVol.12No.1Feb.2003RANTESproductionbyproximaltubularcellsdependingonNF2KBacti2vation1KidneyInt,1998,53:16082GuijarroC,EgidoJ1Transcriptionfactor2KB(NF-KB)andrenaldis2ease1KidneyInt,2001,59:415

蛋白尿損害腎臟的機制第75頁,共106頁，2024年2月25日，星期天正常情況下NF-κB以非活化形式存在于腎小管上皮細胞,一旦受到刺激NF-κB會由抑制亞型(IκB)釋放,進而促進多種靶基因的轉錄活化；其中包括RANTES,白介素-1(IL-1)、IL-2、IL-6、MCP-1、腫瘤壞死因子(TNF)、粘附分子以及多種致炎癥物質。JNephrolDialyTransplantVol.12No.1Feb.2003·66·

蛋白尿損害腎臟的機制第76頁,共106頁，2024年2月25日，星期天研究表明在高濃度白蛋白中培養的腎小管上皮細胞有濃度依賴性的NF-κB產生增多。應用抗氧化藥物阻斷NF-κB的活性,可阻止由蛋白尿引起的小管間質損傷。更令人感興趣的是血管緊張素轉換酶抑制劑可使NF-κB的活性降低。1RanganG,WangY,TayYetal1Inhibitionofnuclearfactor2KBactiva2tionreducescorticaltubulointerstitialinjuryinproteinuricrats1KidneyInt,1999,56:1182MorriseyJJ,KlahrS1EnalaprildecreasesnuclearfactorKBactivationinthekidneywithureteralobstruction1KidneyInt,1997,52:926

蛋白尿損害腎臟的機制第77頁,共106頁，2024年2月25日，星期天蛋白尿患者尿氨的生成增多在間質纖維化的發生中也起一定的作用。氨可引起補體旁路途徑激活以及C5b-9膜攻擊復合物的形成,進一步促進細胞因子釋放,并刺激膠原產生增多,加重小管間質病變。DamicoG,FerrarioF,RastaldiMP1Tubulointerstitialdamageinglomerulardiseases:itsroleintheprogressionofrenaldamage1AmJKineyDis,1995,1:124

蛋白尿損害腎臟的機制第78頁,共106頁，2024年2月25日，星期天此外,蛋白尿可引起小管間質缺血缺氧加重；這是由于腎小管重吸收和消化蛋白質時需消耗大量能量,造成腎小管缺氧,氧自由基生成增多,引起小管細胞損傷。

蛋白尿損害腎臟的機制第79頁,共106頁，2024年2月25日，星期天

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非特異性治療措施1血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)

研究已證實血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)在蛋白尿的產生和腎臟纖維化的進程中起著重要的作用；而ACEI能有效抑制AngⅡ的產生，從而使出球小動脈擴張，灌注壓降低，尿蛋白減少第80頁,共106頁，2024年2月25日，星期天越來越多的實驗證實ACEI具有減少蛋白尿和保護腎臟的雙重作用。ACEI降蛋白尿的作用最初在糖尿病腎病(DN)治療的臨床試驗中得到了證實。

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非特異性治療措施第81頁,共106頁，2024年2月25日，星期天而且發現ACEI治療后蛋白尿下降明顯的患者腎功能衰竭的進展速度顯著減慢,甚至停止，ACEI治療后尿蛋白無下降或不明顯者，腎衰進展速度明顯加快。這些研究結果表明ACEI影響蛋白尿的程度與遠期腎功能有關。GansevoortR,deZeeuwD,deJongPE1Long2termbenefitsofthean2tiproteinuriceffectofangiotensin2convertingenzymeinhibitioninnondia2beticrenaldiseases1AmJKidneyDis,1993,22:202

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非特異性治療措施第82頁,共106頁，2024年2月25日，星期天許多大規模的前瞻性研究表明,ACEI能顯著減慢DN和非DN患者腎功能衰竭的進展[1～2]。ACEI對腎小球濾過率(GFR)下降速度的影響與蛋白尿下降的程度緊密相關,且與其降血壓作用無關。1LewisEJ,HunsickerL,BainRPetal1FortheCollaborativeStudyGroup:Theeffectofangiotensin2converting2enzymeinhibitionondiabeticnephropathy1NEnglJMed,1993,329:14562JafarTH,SchmidCH,LandaMetal1Angiotensin2convertingenzymein2hibitorsandprogressionofnondiabeticrenaldisease1Ameta2analysisofpatient2leveldata1AnnInternMed,2001,135:73

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非特異性治療措施第83頁,共106頁，2024年2月25日，星期天有研究分析了19例收縮壓≤1513kPa(115mmHg)[平均(82±3)mmHg],應用ACEI治療的不同類型蛋白尿的患者,ACEI起始劑量較低(開搏通1215mg/d,依那普利215mg/d),治療第一個月血壓無明顯變化,但蛋白尿下降50%,在隨訪期間觀察到蛋白尿持續下降和穩定的腎功能。因此ACEI對血壓正常患者也具有降蛋白尿和腎保護作用。

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非特異性治療措施第84頁,共106頁，2024年2月25日，星期天ACEI延緩腎功能進展的機制：血壓依賴性效應—控制循環系統血壓，降低腎小球內高壓力、高灌注、高濾過狀態，減少蛋白尿;非血壓依賴性效應—減少Mc對大分子蛋白質的攝取，減輕小管間質損害；抑制腎臟代償性肥大，改善腎小球硬化；減少ET-1、TGF-β,PDGF等細胞因子的生成；影響系膜細胞和成纖維細胞合成細胞外基質；改善脂質代謝，緩解脂質異常造成的腎組織損傷。

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非特異性治療措施第85頁,共106頁，2024年2月25日，星期天2血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)

AngⅡ受體有AT1、AT2、AT3及AT4四種亞型，其中AT1受體主要分布在人體的血管、心臟、腎臟、腦、肺和腎上腺皮質；AT2受體主要分布在人胚胎組織中。AngⅡ的生理和藥理作用主要通過AT1受體發揮作用。AT1受體介導的血流動力學效應包括血管收縮，腎血流量減少，腎小球毛細血管內壓增高。

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非特異性治療措施第86頁,共106頁，2024年2月25日，星期天

非血流動力學效應包括：水鈉重吸收增加，醛固酮生成增多，TGF-β產生提高，ECM生成增多，誘導單核細胞活化。AT2受體介導的功能與AT1受體介導的恰相反。ARB的作用主要是阻斷AT1受體介導的反應，而且在阻斷AT1受體的同時，可通過升高血漿AngⅡ水平，增強對AT2受體的刺激并使其活化。

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非特異性治療措施第87頁,共106頁，2024年2月25日，星期天對非DN的研究發現ARB具有降蛋白尿用。在隨機、雙盲、多中心的一項研究中,97例不同類型的非DN的患者(蛋白尿>115g/24h)被隨機分為氯沙坦(losartan)和氨氯地平(amlodipine)治療組,觀察20周。

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非特異性治療措施第88頁,共106頁，2024年2月25日，星期天結果發現20周后氯沙坦組蛋白尿下降50.4%，而氨氯地平組無明顯改變；比較兩組血壓下降無差異，提示氯沙坦降蛋白尿作用是不依賴于血壓下降的。檢測氯沙坦組尿中TGF-β的分泌顯著下降(-22.4%),而氨氯地平組有上升的趨勢；同時分析氯沙坦組尿蛋白與尿TGF-β的關系，發現尿蛋白下降與TGF-β減少之間有顯著的相關性。

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非特異性治療措施第89頁,共106頁，2024年2月25日，星期天研究還觀察到：氯沙坦組中IgA腎病、膜性腎病、局灶性腎小球硬化和高血壓腎血管硬化患者蛋白尿下降分別為55.4%、28.9%、46.9%和62.9%；各亞組患者尿TGF-β也明顯下降。由于TGF-β有強的致纖維化作用，因此尿中TGF-β的下降令人興奮，而以前的研究也發現尿TGF-β的下降與長期腎臟保護有一定的相關性。SharmaK,EltayebBO,McGowanTAetal1Captopril2inducedreductionofserumlevelsofTGF2βcorrelateswithlong2termrenoprotectioninin2sulin2dependentdiabeticpatients1AmJKidneyDis,1999,34:818

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非特異性治療措施第90頁,共106頁，2024年2月25日，星期天低劑量和高劑量氯沙坦的降壓效應相同，但降蛋白尿效應存在差異。Anderson等觀察50例DN患者，分階段接受氯沙坦50、100及150mg/d治療，每段維持2個月，觀察每段結束時的蛋白尿。腎臟病與透析腎移植雜志第12卷第1期2003年2月·67·

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非特異性治療措施第91頁,共106頁，2024年2月25日，星期天

結果發現：白蛋白尿下降率在50mg、100mg、150mg/d時分別為30%、49%和45%;IgG尿下降率分別為21%、42%和38%。提示氯沙坦劑量為100mg時降蛋白尿效果最好。

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非特異性治療措施第92頁,共106頁，2024年2月25日，星期天大量研究證實應用ARB也具有明顯的腎臟保護作用。依貝沙坦(irbesartan)和氯沙坦前瞻性隨機研究表明，它們能減少2型DN患者血肌酐濃度的上升和終末期腎衰的發生[1,2]。1LewisEJ,HunsickerLG,ClarkeWRetal1FortheCollaborativeStudyGroup:Renoprotectiveeffectoftheangiotensin2receptorantagonistirber2sartaninpatientswithnephropathyduetotype2diabetes1NEnglJMed,2001,345:8512BrennerBM,CooperME,DeZeeuwDetal1FortheRENAALStudyIn2vestigators:Effectsoflosartanonrenalandcardiovascularoutcomesinpa2tientswithtype2diabetesandnephropathy1NEnglJMed,2001,345:861

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非特異性治療措施第93頁,共106頁，2024年2月25日，星期天類似于ACEI,ARB的腎臟保護作用也獨立于其血流動力學的效應之外。此外ARB還能阻止2型糖尿病和微量白蛋白尿伴高血壓的DN患者的進展。因此，應用ARB抑制腎素血管緊張素系統(RAS)對于DN和非DN均有明顯的降蛋白尿和腎臟保護作用。ParvingHH,LehnertH,Brêchner2MortensenJetal1Theeffectofirber2sartanonthedevelopmentofdiabeticnephropathyinpatientswithtype2diabetes1NEnglJMed,2001,345:870

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非特異性治療措施第94頁,共106頁，2024年2月25日，星期天3ACEI和ARB的聯合應用

從理論上講ACEI與ARB合用應該獲得取長補短的效應。在過去的臨床研究中也強調ACEI和ARB的聯合應用，研究發現聯合治療比單個藥物大劑量應用有更強的降蛋白作用。

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非特異性治療措施第95頁,共106頁，2024年2月25日，星期天Mongensen等將199例2型DN患者隨機分為坎地沙坦(candesartan，16mg/d)組，賴諾普利(lisinopril,20mg/d)組以及兩者聯合治療組,結果觀察到三組尿白蛋白/肌酐比值分別下降了24%、39%和50%。MogensenCE,NeldamS,TikkanenIetal1Randomisedcontrolledtrialofdualblockadeofrenin2angiotensinsysteminp