銅催化串聯環化策略高效構筑含氮雜環及生物活性研究氮雜環是天然產物和藥物分子里最重要的基本骨架之一。據研究統計,59%的小分子藥物中均含有氮雜環。在研制新型、高效、低毒的植物病毒抑制劑過程中,本課題組也發現安托芬、側厚殼桂堿、去氫駱駝蓬堿、石蒜堿、Nortopsentins等含氮雜環生物堿具有非常好的抗煙草花葉病毒活性。為此,發展高效構筑氮雜環骨架的新方法學以及對其生物活性進行研究一直是研究熱點,具有十分重要的意義。本論文以高效構筑氮雜環骨架為核心,以銅催化串聯環化為策略,發展了四取代4,5-二羰基咪唑和N-噻唑啉吲哚的高效構筑的新方法學,還進行了閉環吲哚二酮哌嗪酰腙類化合物的設計、合成及生物活性的研究工作。（1）咪唑環是天然產物的基本骨架之一,其中四取代的4,5-二羰基咪唑衍生物具有極其重要的作用,一方面它們是一些生物活性物質的核心骨架,另一方面羰基是一種可以繼續官能團化的重要基團,可以通過轉化得到眾多不同類型的咪唑類衍生物。雖然已經研究報道了很多構筑四取代咪唑的方法,比如醛酮與胺（氨）類的多組分縮合（MCRs）策略和過渡金屬催化的N-H鍵或C-H鍵的官能團化策略,但是能通過一鍋法串聯環化來合成四取代的4,5-二羰基咪唑的方法卻鮮有報道。為此,本論文發展了通過銅催化的[2+3]串聯環化策略來高效構筑這類咪唑的新方法學,其優點是:原子經濟性極高、底物適用范圍廣、氧氣作為氧化劑、H₂O為唯一的副產物、操作簡單、收率高、反應條件溫和。經過機理實驗的探索,給出了一個可能的反應機理:在CuCl₂和O₂的共同作用下,甘氨酸衍生物原位氧化成亞胺,隨后亞胺在銅的催化活化下,被5-烷氧基噁唑富電子性的4位進行親核加成,然后發生環化、開環以及最后的氧化芳構化得到目標產物。（2）雖然在過去的一個世紀里報道了大量構筑吲哚衍生物的方法學,但是目前用于構筑N-噻唑啉吲哚骨架的方法還未被報道,考慮到吲哚環和噻唑啉環在藥物及材料領域都是十分重要的結構基礎,在研究發展了銅催化串聯環化策略高效構筑四取代4,5-二羰基咪唑的合成方法之后,本論文繼續采用這個策略,成功發展了銅催化串聯環化策略來高效構筑N-噻唑啉吲哚骨架的方法學。經過機理探索實驗,認為反應過程包含了炔丙胺對炔基異硫氰酸酯的親核加成、銅催化的硫原子對炔烴的5-exo-dig環化反應和銅催化的氫胺化環化反應。這個方法反應操作簡單、條件溫和,100%的原子利用率,底物適用范圍廣,選擇性得到Z構型產物。（3）課題組前期研究發現,（3S）-N’-（4-氯苯亞甲基）-1-甲基-2,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酰肼（NK0209）展現出特別優越的抗煙草花葉病毒（TMV）活性,同時抗病毒機制研究結果顯示,該化合物可以與TMV外殼蛋白（CP）上的幾個氨基酸殘基通過氫鍵作用結合,促使外殼蛋白多聚體分解成單體,從而失去對內部病毒RNA的保護作用,使病毒失去致病性。同時本課題組也發現酰腙鍵是一個柔性基團,可以發生旋轉異構,即分子可以以最有利的空間構型與TMVCP上的殘基結合,從而提高分子的抗病毒活性。雖然本課題組已經研究總結了四氫β-咔啉酰腙化合物C₃位酰腙結構和C₁上取代基的構效關系,但在這些位置的修飾并不能對分子的空間構型和三維構象產生太大的改變,而后者卻往往在調節分子與靶標蛋白之間的相互作用中起著更為重要的作用。為了進一步研究空間構型和三維構象對四氫β-咔啉酰腙化合物的抗病毒活性的影響,本論文設計合成了一系列結構新穎的C₆和C_12a具有手性的含有酰腙結構的閉環吲哚二酮哌嗪化合物,并研究其抗TMV活性和構效關系,特別是C₆和C_12a的不同空間構型對抗TMV活性的影響。發現化合物V-4、V-5、V-8、V-14、V-18、V-19、V-23、V-25、V-27、V-28、V-31、V-37的抗TMV活性要高于商品化抗病毒劑病毒唑。而從D-色氨酸衍生而來的反式酰腙V-5在4個異構體V-2–V-5當中,展現出最優秀的抗TMV活性。考慮到其特殊的反式構型結構,化合物V-5具有進一步深入研究的潛在價值。同時,也對這些新化合物的構效關系進行了總結:（1）存在著明顯的手性構效關系,12a位的手性（色氨酸的手性）明顯影響著活性,而6位甲基的手性對活性影響不大,整體上表現為C_12aR>S,和trans>cis。（2）芳香醛腙的芳香環為缺電子苯環時的活性要高于富電子苯環。（3）苯環上引入叔丁基或萘基這種親脂性基團時,其抗TMV活性顯著提高。（4）五元雜環中心原子電負性越大,抗TMV活性越好。（5）醛腙的活性要稍微弱于酮腙。此外,還發現它們大部分的殺菌活性良好。其中,芳香醛腙化合物表現出殺菌特定選擇性,只對蘋果輪紋、玉米小斑和油菜菌核這幾類植物病原真菌具有優異殺菌活性,其中的氯取代化合物