第29章糖尿病和甲狀腺功能異常的臨床用藥主講：鄭衛紅提要

糖尿病和甲狀腺功能異常是常見的內分泌疾病。提要胰島素：主要應用于I型糖尿病，也適用于各型糖尿病。口服降血糖藥包括磺酰脲類、α-葡萄糖苷酶抑制劑，醛糖還原酶抑制劑，和胰島素增敏劑，作用慢而弱，但口服有效，適用于輕、中型糖尿病。

提要甲狀腺功能低下：應用甲狀腺激素替代療法；甲狀腺功能亢進：主要應用抗甲狀腺藥物，常用的有硫脲類及碘制劑。第l節治療糖尿病的藥物

糖尿病是代謝紊亂造成一種全身慢性進行性疾病，主要是胰島素絕對或相對缺乏。

臨床表現：多飲，多尿及多食高血糖、糖尿急性并發癥有糖尿病酮癥酸中毒，非酮癥高滲性高血糖性昏迷。慢性并發癥有心血管、腎、視網膜和神經系統的病變。該病發病率急劇增加，對人民健康的威脅僅次于心血管病和惡性腫瘤。

一、糖尿病的分類根據1980年世界衛生組織糖尿病分類主要分為：1．胰島素依賴性糖尿病(insulindependentdiabetesmellitus，IDDMI型)2．非胰島素依賴型糖尿病(non-insulindependentdiabetesmellitus，NIDDMⅡ型)3．其他類型糖尿病，包括各種原因引起的

繼發性糖尿病。

1．胰島素依賴性糖尿病(insulindependentdiabetesmellitus，IDDMI型)特點：1）胰島B細胞自身免疫性破壞，2）胰島素絕對缺乏，3）發病突然，4）年齡多在30歲以下，5）常見酮癥發生，6）依賴胰島素的治療。2．非胰島素依賴型糖尿病(non-insulindependentdiabetesmellitus，NIDDMⅡ型)特點：1）胰島素分泌缺陷伴有胰島素抵抗2）患者發病緩慢，3）年齡多在30歲以上，4）臨床癥狀不明顯，少見酮癥發生，5）約有20-30％病人需要胰島素治療，6）應控制飲食、體育治療和口服降血糖藥物。3．其他類型糖尿病，包括各種原因引起的繼發性糖尿病。

糖尿病是需要終身治療的疾病，治療的最終目標是：1.使血糖正常化，糾正代謝紊亂。2.防止或減少并發癥，提高生活質量。

治療：在控制飲食和適當運動的基礎上，使用胰島素和口服降血糖藥進行正規綜合性治療。飲食療法基礎運動療法藥物療法：重要組成部分糖尿病教育：治療順利進行的保證血糖監測：調整治療方案的依據藥物治療：控制血糖（胰島素，口服降糖藥）控制并發癥胰島素insulin

是由A、B二條多肽組成，分子量為56kD的酸性蛋白質。藥用胰島素由豬、牛胰腺提取純化，或用基因工程制備人胰島素。胰島素insulin[藥理作用]1．對代謝的影響

(1)糖代謝：促進葡萄糖在細胞膜的主動轉運，加速葡萄糖的氧化和酵解，促進糖原的合成和貯存，抑制糖原分解和異生從而降低血糖。(2)脂肪代謝：

增加脂肪酸轉運

促進脂肪的合成

抑制其分解

減少游離脂肪酸和酮體的生成有強大的抗脂肪分解作用。(3)蛋白質代謝：增加氨基酸轉運，促進蛋白質的合成，抑制蛋白質的分解。

(4)K+離子轉運：促進K+內流，提高細胞內K+濃度。2．促細胞生長作用，胰島素的結構與胰島素樣生長因子

(insulinlikegrowthfactor

IGF)相似。人血中分離出IGF-1和IGF-2，各組織中均有IGF-1受體。

胰島素可與IGF-1受體結合，發揮促細胞生長作用。

3．作用機制

胰島素與胰島素受體結合而發揮作用。已知胰島素受體為細胞表面的糖蛋白，是由2個α亞單位和2個β亞單位所組成，胰島素與α亞單位結合后

激活酪氨酸蛋白激酶(TPK)

迅速引起β亞單位的自身磷酸化胞內其他蛋白的酪氨酸殘基磷酸化

啟動磷酸化連鎖反應胰島素受體激酶被激活后，通過第二信使如磷脂肌醇(inositollipid)系統(PI,DAG)等產生細胞效應。

[藥動學]胰島素易被消化酶破壞，口服無效，都必須采用皮下注射、肌內注射或靜脈注射給藥，吸收快、代謝快、Vd／F為0.6L／kg，tl／2為9min，作用可以維持數小時。胰島素主要在肝臟代謝和少部分腎臟降解，組織中的胰島素經胰素酶和谷胱甘肽胰島素脫氨酶滅活。

[臨床應用]1．適應證(1)胰島素依賴型糖尿病(I型)，是唯一有效的藥物，對胰島素缺乏的各型糖尿病均有效。(2)非胰島素依賴型(Ⅱ型)糖尿病，經飲食控制和久服口服降血糖藥無效者。(3)急性或嚴重糖尿病并發癥，如酮癥酸中毒，非酮性高血糖高滲性昏迷，乳酸性酸中毒伴高血糖患者。(4)合并嚴重感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創傷及手術的各型糖尿病。(5)繼發性糖尿病，如垂體性糖尿病、全胰腺切除后。

(6)細胞內缺K+：insulin和葡萄糖合用可促K+內流。

2．制劑:胰島素的制劑很多其溶解度主要取決于它的物理狀態，鋅含量和緩沖液的性質，根據其作用的時間分為短效，中效和長效類，其特點見表：

單組分人胰島素(humanmonocomponentinsulin)

本品應用DNA重組技術研制，給藥后半小時起作用，2.5～5h達高峰，持續約8h，適用于對其他胰島素過敏和抗胰島素患者。[不良反應]1．低血糖反應

常見，為胰島素過量所致，出現饑餓感、頭暈、出汗、心跳、煩躁、驚厥甚至昏迷。為了防止低血糖癥的嚴重后果，應隨時準備糖食，嚴重者可靜脈注射葡萄糖。2．過敏反應

發生率低，為IgE介導的局部反應，輕微而短暫，表現為蕁麻疹，血管神經性水腫、紫癜，偶可引起休克，近幾年來應用高純度制劑或人胰島素，很少發生上述反應。3．胰島素耐受性(iusnlinresistance)

糖尿病患者應用胰島素劑量超過了100～200單位，持續48～72h者，即發生胰島素耐受。

急性耐受性常因感染、創傷、手術或酮癥酸中毒等并發癥而引起，

慢性耐受性與胰島素抗體的產生有關，該抗體與胰島素結合形成復合物影響胰島素的生物活性，減弱了胰島素的降血糖作用；

生長激素，糖皮質激素、兒茶酚胺和胰高血糖素分泌過多時，可引起組織對胰島素反應不敏感，也與慢性耐受性有關。

[藥物劑量和用法]糖尿病患者對胰島素制劑的反應差異性很大，個體化用藥是十分重要的，胰島素的常用量為0.6-0.71U／(kg.日)。胰島素用量受病情輕重，病人的運動量，飲食的熱量和成分等因素的影響，其劑量應按每日尿糖總量或血糖超過正常標準的總量，來調整胰島素的用量，

[胰島素給藥方法的改進]1.吸入式胰島素制劑的研究結果顯示，在體內達到并超過了注射胰島素的最佳濃度，有良好的療效。如：美國研發的exubera加拿大研發的oralin2.還有口腔粘膜給藥、滴鼻劑和直腸栓劑等。[胰島素給藥方法的改進]3.此外，無針注射器、胰島素筆和胰島素泵的臨床應用也漸趨廣泛。4.口服胰島素是美國研究人員對胰島素結構作了修飾，使它進入胃腸道后能抗降解和被吸收而達到降糖效果。

胰島素筆是一種胰島素注射裝置，大小比鋼筆略大，胰島素以筆芯的方式放在筆中，可隨身攜帶，用時只需拔下筆帽，就可進行胰島素注射，操作非常方便。它所使用的胰島素是專門的筆芯式胰島素，濃度與一般的胰島素不同，為U-100，即100單位/毫升（一般的胰島素濃度為U-40，40單位/毫升，每支400單位）。筆芯胰島素通常為300單位/支或150單位/支，用完之后更換筆芯繼續再用。三、口服降血糖藥大多數病人屬Ⅱ型糖尿病，人工合成口服降血糖藥是主要的治療手段。目前用于臨床的該類藥物，按其化學結構，主要有磺酰脲類

雙胍類

其他:-葡萄糖苷酶抑制劑，胰島素增敏劑等。(一)磺酰脲類----胰島素分泌促進劑第一代磺酰脲類甲苯磺丁脲(tolbutamide，D860)，氯磺丙脲(chlorpropamide)，醋磺己脲(acetohexamide，dymelor)，妥拉磺酰脲(tolazamide，tolinace)，第二代磺酰脲類格列本脲(優降糖，glibenclamide)，格列吡泰(類吡噠，glipizide)，格列齊特<達復康，gliclazide)，第三代磺酰脲類格列美脲[藥理作用與機制]本類藥物能降低正常人血糖和糖尿病患者的血糖。但只適用于胰腺功能尚未完全喪失的糖尿病患者(至少保留30％正常功能)。對嚴重的糖尿病患者和完全切除胰腺和糖尿病人，或胰島素分泌能力嚴重衰竭的糖尿病人無效，機制：1.本類藥物與胰島β細胞膜上特異性受體結合抑制ATP敏感的K+通道，開放電壓依賴性Ca2+通道，使胞內鈣濃度增加，直接刺激胰島β細胞釋放胰島素，用藥后血中胰島素增多，胰腺內胰島素減少，2.長期應用，其降血糖作用可能是增加胰島素受體的數量或增加胰島素受體的結合力。從而增加了周圍組織對胰島素的敏感性和胰島素的作用。磺酰脲類藥物還能降低血清高血糖素的水平，也有利于降血糖作用。

[藥動學]本類藥物口服吸收良好，各類藥物在體內過程不同，其藥動學特征見表29-2。

第二代藥物的降血糖活性較第一代強，其藥物劑量按藥動學特點進行調整。

[臨床應用]1.適應證

1）主要用于非胰島素依賴型糖尿病。2）單用飲食控制無效的輕，中度型病例。3）對胰島素耐受的病例，可以和胰島素合用，減少胰島素的用量。本類藥物不宜用于I型糖尿病患者。2．劑量和用法根據各藥體內過程，及病情，選擇不同的藥物和劑量，一般應在餐前半小時服藥。

[不良反應]本類藥物毒性較低，較為安全，不良反應包括：

(1)胃腸反應：有胃腸不適，惡心、食欲不振，腹痛和腹瀉，大劑量應用1～2月內可出現肝損害和膽汁淤積性黃疸。

(2)過敏反應：皮疹，藥熱，皮膚紅斑等。(3)低血糖反應，常因藥物過量所致，尤以氯磺丙脲和格列本脲為多見，老人和肝腎功能不良者較易發生。(4)其他：有中樞神經系統的反應，如嗜睡、眩暈、共濟失調，還有血液系統的反應如粒細胞減少等。[藥物相互作用]

磺酰脲類藥物有較高的血漿蛋白結合率，因此與保泰松，水楊酸納，吲哚美辛，青霉素，雙香豆素等會發生血漿蛋白競爭結合，使游離藥物濃度上升而引起低血糖反應。此外，糖皮質激素，噻嗪類利尿藥，口服避孕藥和氯丙嗪可降低磺酰脲類藥物的降血糖作用。(二)雙胍類---提高胰島素敏感性國內應用的有：甲福明(metformin，二甲雙胍)苯乙福明(phe-nfarmine，苯乙雙胍)。藥理作用：1.雙胍類降糖尿病患者血糖，對正常人無降血糖作用，2.降血糖機制：增加外周組織對葡萄糖的攝取，抑制肝糖原異生，抑制胃腸道吸收葡萄糖，增加胰島素與受體的結合能力，降低血漿高血糖素水平。臨床應用：主要適用肥胖和單用飲食控制無效的輕型糖尿病患者，不良反應：1.有一般副作用，包括厭食，惡心，嘔吐，腹痛和腹瀉，口有金屬味。2.乳酸血癥為嚴重的反應，以苯乙雙胍的發生率較多。宜嚴格控制其應用，美國等國家己禁止應用雙胍類，我國已少用。

(三)

α-葡萄糖苷酶抑制劑(alphaglucosidaseinhibitors)

阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)、米格列醇(miglitol)是一種放線菌培養液分離而得的復雜低聚糖。機制：可逆性地抑制小腸粘膜的

-葡萄糖苷酶的活性；降低消化復雜多糖和蔗糖的速度；延緩葡萄糖的吸收；降低餐后血糖升高；長期應用后，可降低空腹血糖和減輕尿糖，還可以降低甘油三酯和減輕體重。臨床上可單用或與其他降血糖藥合用治療糖尿病，尤適用于肥胖型糖尿病患者，服藥后可出現胃腸反應，表現為胃腸脹氣。偶有腹疼、腹瀉、而低血糖發生率低。

(四)胰島素增敏劑(insulinsensitizer)—噻唑烷二酮(thiazalidinedione)增加脂肪及肌內組織對葡萄糖的攝取和氧化，增加糖原和脂質合成，減少肝糖原輸出及糖原分解，增強了組織對胰島素的敏感性，1.在胰島素相對缺乏，受體靶組織敏感性降低時應用，2.對胰島素絕對不足者無效，3.主要應用于對胰島素抵抗的Ⅱ型糖尿病患者。

(五)非磺酰脲類-瑞格列奈(repaglinide)、納格列奈

是新型的非磺酰脲類口服降血糖藥，通過抑制胰島

細胞的ATP-K+通道，使β細胞去極化，鈣通道開放，鈣內流，導致胰島素分泌，本類藥起效快、作用時間短，tl/2為lh，耐受性好、安全性高，適用于老年人、肥胖和腎功能不良Ⅱ型糖尿病患者。

第2節甲狀腺素和抗甲狀腺藥甲狀腺激素包括:甲狀腺素(四碘甲狀腺氨酸，thyroxine，T4)三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine，T3)。

它是維持機體正常代謝，促進生長發育所必需的激素，分泌過少或過多均可引起疾病，分泌過少引起甲狀腺功能減退癥(hypothyroidism)，如粘液性水腫，需用甲狀腺激素治療。分泌過多引起甲狀腺功能亢進癥(hyperthyroidism)，需用抗甲狀腺藥物治療。

一、甲狀腺激素1．甲狀腺激素的生物合成、貯存和釋放返回1返回2

甲狀腺激素在體內合成，貯存和釋放是在甲狀腺球蛋白(TG)上進行的酪氨酸經碘化、縮合而成，被甲狀腺細胞通過碘泵主動攝取的碘(I-)，在過氧化物酶作用下氧化成活性碘(10或I+)，與TG上的酪氨酸殘基結合，生成一碘酪氨酸(MIT)和二碘酪氨酸(DIT)，然后縮合成T4和T3，合成的T3、T4貯存于濾泡腔內的膠質中，在蛋白水解酶作用下，釋放出T3和T4進入血液循環，與組織和細胞上的甲狀腺素受體結合，發揮作用。

甲狀腺機能受腺垂體分泌的促甲狀腺激素TSH、下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素(TRH)以及血中T4、T3濃度的調節。

TRH促進TSH分泌，血中游離T4、T3的濃度增高時能靈敏和精確地反饋抑制垂體TSH的合成和分泌，對下丘腦也有間接的負反饋作用。

2．甲狀腺激素的作用(1)調控生長、發育：促進蛋白質的合成，為人體正常生長發育所必需。

分泌不足，影響軀體和智力的發育，引起呆小病(克汀病)，成人甲狀腺功能不全，可致粘液性水腫。(2)促進代謝：使產熱增加，促進物質氧化，增加耗氧，提高基礎代謝率；(3)對交感神經系統的影響：

促進中樞神經系統的發育和大腦皮層的成熟，

增加心臟對兒茶酚胺的敏感性，在甲狀腺功能亢進的病人可致心跳加快，心輸出量增多，急躁和神經過敏。

[藥物動力學]口服吸收良好，T3和T4吸收率分別為50％～70％及90％～95％，血漿蛋白率均高達99％。T3的t1／2為1-2d，T4的t1/2的為5～7d，清除率T3為24L，T3為1.1L，T3和T4作用效價強度之比為4：1。

[臨床應用]主要應用于替代療法

(1)呆小病：本病始于胎兒和新生兒，應盡早診治，仍可正常，若治療過晚，則需要終身治療。(2)粘液性水腫：服用甲狀腺片從小量開始，逐漸增加劑量，劑量過大會加重心臟病變，伴有垂體功能低下者，應先給皮質激素再給予甲狀腺片，伴有昏迷者應大量靜注T3。

(3)單純甲狀腺腫：甲狀腺激素替代療法，可抑制促甲狀腺激素過多分泌，使腺體縮小，療程約3～6個月。(4)T3抑制試驗：用于對攝碘高的病人作鑒別診斷。病人口服60～100mg共6d，重復作131I攝碘試驗，正常人及單純性甲狀腺腫患者，共攝碘抑制率應超過服T3前之基數的50％以上，而甲亢者其抑制率低于50％。

[不良反應及防治]常用劑量下，無明顯不良反應，

過量可引起甲狀腺功能亢進的表現，對老年和心臟病患者可致心絞痛，心肌梗死，宜用

受體阻斷藥對抗，并應停用甲狀腺激素。

[藥物劑量和用法]甲狀腺片，主要成分為T4，甲狀腺功能低下無粘液性水腫者，開始30mg／日，一個月內加至60mg，維持量60～180mg／日，粘液性水腫，開始150mg／日，漸增至120mg／日，維持量80mg／日，極量160mg／日。新生兒至6個月4—8mg／日，6～8個月15mg／日，9—12月30～45mg／日，3～9歲者60～90mg／日，9歲以上兒童120～160mg／日。

甲狀腺素(T4)的口服替代療法劑量為150～300ug／d，

三碘甲狀腺氨酸(T3)作用比T4強，由于其半衰期較短，不作為常規替代療法的首選藥，劑量為50～100ug／d，分2～3次服。

二、抗甲狀腺藥主要應用于治療甲狀腺功能亢進，

臨床表現主要是甲狀腺激素過多的機體狀態，產熱過多，運動增加，交感神經興奮和基礎代謝率增加等，

抗甲狀腺藥物通過干擾甲狀腺激素的合成和釋放等環節，減少甲狀腺激素的分泌，從而消除甲狀腺功能亢進的癥狀，目前臨床應用的抗甲狀腺藥有硫脲類碘化物放射性碘

(一)硫脲類硫脲類藥物包括二類：1．硫氧嘧啶類:丙硫氧嘧啶(propylthiouracil)

甲硫氧嘧啶(methylthiouzril)2．咪唑類:甲巰咪唑(thiamazole，他巴唑)卡比馬唑(carhimazole，甲亢平)。

[藥理作用1]抑制甲狀腺細胞內的過氧化酶阻止碘離子的氧化，酪氨酸的碘化及偶聯，即一碘酪氨酸和二碘酪氧酸的縮合阻礙了甲狀腺激素的生物合成。圖片鏈接注意:1.它們并不阻礙甲狀腺攝取碘，2.不能直接對抗甲狀腺激素，3.也不影響其釋放，特性:只有等已經合成的激素消耗后才能生效，故應用3～4周臨床癥狀才開始減輕，1～3個月基礎代謝率才恢復正常，但由于反饋性增加TSH分泌而引起腺體代償性增生，腺體增大充血，嚴重者可出現壓迫癥狀。

[藥理作用2]有免疫抑制作用，抑制甲狀腺自身抗體的產生，減少血清中刺激TSH受體的抗體，輕度抑制免疫球蛋白的生成。故對自身免疫機制所致的甲亢有一定病因治療作用。

[藥動學]

硫氧嘧啶類藥物口服吸收迅速，體內廣泛分布，以甲狀腺濃度較多，還易進入乳汁和通過胎盤，故孕婦和授乳婦女慎用或不用。主要在肝內代謝，半衰期約為2h。咪唑類藥物口服吸收慢，甲巰咪唑血漿tl/2為5～7h，卡比馬唑在體內轉化成甲巰咪唑才發揮作用，故起效時間較慢，作用維持時間更久，

[臨床應用]主要應用于甲狀腺功能亢進

(1)內科藥物治療：適用于輕型，不宜手術和放射性治療的患者，術后復發又不適宜131I治療的患者，經1～3月后，癥狀明顯緩解，停藥后復發率較高，約60％～70％。

開始治療時劑量較大，當甲狀腺大小恢復正常，基礎代謝率接近正常時，可改用維持量，治療需要繼續，直至甲狀腺功能恢復正常6～12個月，療程1～2年。(2)術前準備：

甲狀腺次全切除的病人，為了減少麻醉和手術后的并發癥，防止術后發生甲狀腺危象，在術前服用硫脲類藥物，使甲狀腺大小恢復正常，甲狀腺功能恢復接近正常，

并在術前二周加服碘劑，使腺體縮小變硬，減少出血，便于手術的進行。

（3）甲狀腺危象的輔助治療：甲狀腺危象是由于某些誘因如感染、手術、外傷、精神因素等使甲狀腺激素突然大量釋放入血循環，病人出現高熱、焦慮、煩躁不安、虛脫、心力衰竭、肺水腫和電解質紊亂的急性癥候群，有時可危及生命。對甲狀腺危象的治療，1.對癥治療，2.服用大劑量的碘劑是主要治療，阻止甲狀腺素的釋放，3.大劑量的硫脲類藥物可作為輔助治療，以阻斷新的甲狀腺素的合成，劑量為800～1000mg／d，不超過一周。

[不良反應]1.一般反應多見為消化道反應，表現為厭食、腹痛、嘔吐和腹瀉，還有頭痛、關節痛和眩暈。2．過敏反應藥熱和藥疹。[不良反應]3．粒細胞缺乏癥，為嚴重的反應，應定期查血象，當細胞低于3×109／mm3時，應停藥或改用其他抗甲狀腺藥。4．甲狀腺腫和甲狀腺功能減退為過量所致，多不嚴重，及時停藥后可自愈。注意：1.服用本類藥物前避免應用碘劑，因可致腺泡內甲狀腺球蛋白增加而降低療效。2.甲狀腺癌、結節性甲狀腺腫、孕婦和授乳母親禁用。

[劑量和用法]內科治療：應用丙基或甲基硫氧嘧啶，他巴唑或甲亢平。1～3個月后，癥狀明顯緩解BMR下降即可減量，BMR恢復正常時改為維持量。2.術前準備

丙基或甲基硫氧嘧啶，連續服用至甲狀腺功能正常，術前兩周加服碘劑。3.甲狀腺危象

丙基或甲基硫氧嘧啶，不超過一周，好轉后致用常用量，他巴唑或甲亢平，好轉后改用維持量5～15mg／日。

(二)碘和碘化物(iodineandiodides)

是治療甲狀腺病最古老的藥物，目前常用的有碘化鉀(potassiumiodide)復方碘溶液(盧戈液，Lugol’ssolution)，每1000ml含碘50g，碘化鉀lOOg。

[藥理作用]

不同劑量的碘劑對甲狀腺功能產生不同的作用，

小劑量的碘用于預防和治療單純性甲狀腺腫，

食鹽中按1／104～1／105的比例加入碘化鉀或碘化鈉可有效地防止發病。單純性甲狀腺腫主要是由于缺碘，體內甲狀腺素合成不足，通過反饋機制使TSH分泌增加，促使甲狀腺增生而腫大。大劑量的碘1.抑制了甲狀腺激素的釋放中所需的谷胱苷肽還原酶，使甲狀腺激素釋放減少，2.還能通過抑制氧化酶而阻斷酪氨酸碘化，抑制甲狀腺激素的合成。圖片鏈接

作用快而強，但作用很快消失，

繼續用藥，抑制碘的攝取，則抑制激素合成的效應消失，甲亢的癥狀會復發，因此碘化物不能單獨用于甲亢的內科治療。

[臨床應用]1．甲亢手術前準備一般在術前2周