華山醫院皮膚性病科陸小年HPV感染的

治療新進展人類乳頭瘤病毒

Human

papillomavirus屬DNA病毒直徑55nm無脂蛋白包膜，由72個病毒殼粒構成對稱20面體基因組為環狀雙鏈DNA，其開放閱讀框架〔ORFs〕E6、E7、E1、E2、E4、E5、L1、L2及E3、E8及相應編碼蛋白受到關注人類乳頭瘤病毒

Human

papillomavirus分型目前采用新分型標準(E6、E7、L1<90%)迄今已發現100多種不同的型別人類乳頭瘤病毒

Human

papillomavirus有各自特殊的解剖部位易感性有的易感皮膚、有的易感粘膜引起不同部位感染及不同病種不同型HPV：人類乳頭瘤病毒

Humanpapillomavirus人類乳頭瘤病毒

Humanpapillomavirus人類乳頭瘤病毒

Humanpapillomavirus傳播途徑直接傳播間接傳播？

病毒污染物直接性傳播患者，亞臨床感染者直接非性傳播自體傳染、新生兒經產道受染…皮膚損傷表皮疣性傳播生殖器疣母嬰傳播新生兒呼吸道乳頭瘤醫源性傳播喉乳頭瘤〔激光治療中產生的氣化物內含有HPV-DNA〕傳播途徑發病的危險因素性行為：免疫抑制：HIV感染：20-40歲發病率較高隨著年齡增加，流行率穩步下降妊娠期間的HPV檢出率高，產后HPV檢出率下降多性伴、濫交、過早性交……HPV感染和與HPV有關的癌似乎是慢性免疫功能抑制的晚期并發癥腎異體移植者中患CA的危險性增加發生HPV感染及HPV相關腫瘤的機率增加

年齡與妊娠、口服避孕藥：發病機制感染皮膚粘膜鱗狀上皮細胞，HPV進入基內幕胞，HPVDNA表達引起角質形成細胞和血管增生。ORF早期區E1－E8：復制、轉化晚期區L1，L2：增殖、復制潛伏于基內幕胞間復制于表皮細胞層侵入表皮細胞核

表皮細胞迅速分裂

病毒繁殖及播散

特征性乳頭瘤

HPV感染后期病毒主要集中在顆粒層中的細胞核內

在表皮的顆粒層出現空泡細胞增多

發病機制組織學上正常的上皮細胞也有HPV治療后剩余的DNA可導致復發發病機制HPV的特點不經血流擴散，僅在局部引起潛伏感染〔亞臨床感染〕和乳頭瘤等皮損在感染上皮細胞后只能刺激機體產生一種相對較弱的免疫應答HPV與免疫免疫逃逸機制天然免疫HPV影響感染的角質形成細胞IFN的誘生及信號轉導下調IL－18的表達NK細胞、巨嗜細胞吞噬功能下降HPV與免疫免疫逃逸機制獲得性免疫HPV通過各種方式干擾有效的細胞免疫應答抗原的捕獲和呈遞特異性細胞免疫－－角質形成細胞成為HPV感染的豁免區，病毒復制的加工場所HPV與免疫血清特異性抗體：持續時間短暫缺乏中和保護功能產生緩慢疣體消退有賴于：遲發性超敏反響樣局部免疫應答與機體的免疫應答密切相關HPV感染后皮損的發生、開展及消退HPV與免疫發病特點潛伏期：3周－10個月以上是否發病取決于：病毒－機體三種表現：鋒利濕疣亞臨床感染潛伏感染〔隱性感染〕部位生殖器部位最常見皮損特點與部位有關自覺病癥不明顯發病特點少見的HPV感染呼吸道乳頭瘤結膜乳頭瘤口腔灶性上皮增生口唇和陰莖同患鋒利濕疣易復發原因：治療不徹底〔亞臨床感染〕患者的細胞免疫功能顯著異常對HPV有遺傳易感性發病特點HPV早期自然消失HPV持續存在疣體逐漸消退疣體逐漸增多增大后期消退復發轉歸：發病特點實驗室檢查實驗室檢查陰道鏡檢查和組織病理組織學特征：－棘層肥厚〔早期基因表達〕和顆粒層、棘層上部空泡化細胞〔晚期基因表達〕－角化不全、角化過度、乳頭瘤樣增生、皮突增粗延長

結合臨床實驗室檢查治療進展針對HPV病毒的治療針對病損的治療針對免疫系統相關參與機制的治療抗增殖劑：抗增殖劑：治療進展抗增殖劑鬼臼毒素/足葉草毒素通過連接微管的亞單位阻滯細胞的有絲分裂來發揮作用0.5%濃度，每天二次，每周三天的治療方法－－有效，較少有全身毒性一個358例的隨機臨床試驗，足葉草毒素的霜劑和溶液的性價遠高于鬼臼毒素抗增殖劑：抗增殖劑：治療進展抗增殖劑：抗增殖劑：抗增殖劑5-氟脲嘧啶細胞毒性藥物，通過抑制核酸合成發揮作用的嘧啶拮抗劑5%濃度的霜劑運用多年，但顯著的炎癥反響限制了在外生殖器的運用，這可能是由于誘導了遲發型過敏反響治療進展抗增殖劑：抗增殖劑：抗增殖劑西多福定無環核苷衍生物，對DNA病毒有廣譜殺毒活性首次報道－－三名嚴重復發性肛門生殖器疣的患者局部運用了0.1%的西多福定后完全去除一項隨機雙盲對照研究1%凝膠，一天一次，與撫慰劑對照，顯示有效率為47%：0%西多福定凝膠最初是被開發作為生殖器疣治療的一種研究性藥物，但是進一步的商業開發受到了限制治療進展抗增殖劑：抗增殖劑：去除疣體三氯醋酸〔TCA〕一種對疣體的局部破壞治療80％－90%的溶液直接涂于疣體外表TCA幾乎不會引起明顯的真皮損傷或結痂，但在系帶區域使用還是需特別小心局部的燒灼感明顯，通常在2-5分鐘后緩解沒有全身反響，可以用于治療妊娠期的生殖器疣治療進展抗增殖劑：抗增殖劑：根底:光、光敏劑和氧的相互作用原理:被生物體組織、細胞吸收后的光敏劑，經特定波長的激光照射，能吸收該波長的光能，處于激發狀態，與氧分子作用后產生具有細胞毒作用的單線態氧和自由基，殺傷生物體細胞PDTPDT光動力學效應：物理效應：光敏劑聚集的靶組織在一定光源照射下可釋放熒光，通過分析其光譜可進行熒光診斷化學效應：1.單態氧2.其他自由基生物效應：機體免疫效應，靶組織凋亡PDT三要素－1.光敏劑70年代和80年代早期研發的卟啉等光敏劑稱為第一代光敏劑〔如Photofrin〕，

組分復雜，穩定性差，易引起皮膚光敏反響，避光時間長。80年代后期制成的卟啉衍生物或合成物稱為第二代光敏劑〔如：ALA〕ALA

甘氨酸+琥珀酰輔酶AALA合成酶ALA一原卟啉Ⅸ亞鐵鏊和酶鐵亞鐵血紅素負反響給藥〔光敏劑〕途徑靜脈注射外用口服由于光敏劑能在一些病理組織或皮膚網狀內皮系統富集或滯留，利用激光在局部激活，殺死病變細胞，因此具有療效確切、全身毒性低等優點。

PDT三要素－2.光源激光：其單色性好、方向性好、亮度高、相干性好及可控性好。銅、金蒸氣激光器、氬離子激光器、染料激光器、半導體激光器等等光源選擇：波長、功率密度和能量密度光源波長：1。不同的波長對組織有不同的穿透深度630nm﹤0.5cm，700nm0.8cm，800nm1cm2。吸收光譜有時和作用光譜不一致。最大吸收波長，不一定就是最正確治療波長。這有可能是在治療中最大吸收波長對光敏劑的光漂白作用也很強。光源功率密度：功率密度大，光漂白作用越強，工作性能差。能量密度：疾病，皮損，部位，患者情況。光源①激光波長在450~1000nm之間，治療表淺病變一般選用綠光和黃光，治療深部病變或瘤體較大的腫瘤多項選擇擇紅光和近紅外光；②激光波長應與所選用的光敏劑吸收峰有最大限度的重疊；③由于PDT需要大光斑照射或多光路輸出，照射持續時間長，激光器應具有較大的輸出功率和穩定的工作性能。

PDT三要素－3.氧參與光動力作用的重要反響物，所以組織中氧的濃度對光動力的效果起著很重要的作用。組織中的氧濃度持續下降，這樣就使得單態氧的產率下降,影響PDT療效。不同光敏劑對氧的依賴不同，Photofrin較明顯。鋒利濕疣細胞有著增生活潑等與癌細胞相似的特點，ALA能夠選擇性地在鋒利濕疣細胞中分布和累積，加以特定波長和能量的光波照射，可以選擇性的殺死鋒利濕疣細胞，而不損害周圍正常組織細胞。尤其對亞臨床狀態的感染也有可能去除，從而降低復發率。ALA光動力治療鋒利濕疣的理論根底5-氨基酮戊酸〔ALA〕是近年來開發的第2代光敏劑，是一種體內血紅蛋白合成過程的前身物正常情況下，ALA在細胞內的量很小，本身不產生光敏性外源性ALA進入體內后，可被增生活潑的細胞選擇性吸收并積累，并在細胞內轉化為卟啉IX〔PpIX〕等卟啉類物質。細胞內的PpIX是一種很強的光敏劑，經過特定波長的紅光照射后即發生光動力反響，產生活性氧如單線態氧等而殺死增生活潑的細胞，而臨近正常組織那么不受任何影響。PDT應用StefanakiIM等用ALA-PDT治療12例成年鋒利濕疣患者，以多光譜圖像系統測定原卟啉Ⅸ的熒光強度來估計最正確照射時間〔外用ALA后6-11h〕，使用波長400-800nm的連續性激光，照射量70-100J/cm2,隨訪12月治愈率72.9％。

PDT應用熒光診斷:

利用光動力效應中的物理效應觀察亞臨床感染，協助治療及判斷預后可行性及可靠性均需進一步研究PDT應用王秀麗等治療164例尿道鋒利濕疣，治愈率達95%，電鏡下可觀察到角質形成細胞壞死及凋亡。治療進展免疫治療干擾素抗病毒、免疫調節、抗增殖活性研究報道不一系統治療有劑量相關性副反響，病損內治療有較高的局部濃度，而沒有系統副反響不顯著的成效、運用中的不方便及昂貴的價格限制其作為生殖器疣的獨立治療方法的可能性，成為較多常規治療方法的輔助治療方法。治療進展免疫治療咪喹莫特TLR7的直接沖動劑，具有免疫調節，抗病毒，抗腫瘤增生的活性作用機制1、誘導人體自身的天然免疫和特異性免疫反響，產生對HPV具有針對性的免疫應答；2、病灶去除后，能夠在局部建立免疫記憶效應，顯著降低HPV復感率。3、治療HPV亞臨床感染有特別的優勢；4、只在用藥局部產生作用，對全身免疫系統無影響；活化的T-淋巴細胞在疣體附近停止移動，并被感染部位吸附〔4〕T細胞殺滅HPV感染細胞，單核細胞和巨噬細胞去除細胞碎片〔5〕結束疣體組織縮小，病變部位修復〔6〕α—干擾素抑制HPV病毒增殖、降低HPV感染角化細胞增生細胞因子激活樹突狀細胞吞噬HPV抗原樹突狀細胞向淋巴結轉移，將加工處理的HPV抗原呈遞給T-淋巴細胞〔2〕HPV特異T-淋巴細胞識別抗原后增殖并進入血液〔3〕開始：〔1〕應用5%咪喹莫特乳膏非特異性免疫刺激產生α—干擾素等細胞因子細胞介導免疫〔特異性免疫〕作用機制權威機構推薦咪喹莫特是全球第一個可供患者自用的外用免疫調節劑是美國FDA批準的第一個用于治療鋒利濕疣的外用免疫調節劑被?2002年CDC性傳播疾病治療指南??歐洲性傳播疾病治療指南??2000年中國性傳播疾病治療指南?納入鋒利濕疣標準治療方案的推薦藥品。咪喹莫特的細胞動力學研究細胞介素〔pg/ml〕2000150010005000IFNTNFIL-1βIL-8IL-6時間〔小時〕0510152025050100150200250干擾素〔U/ml〕★用藥后2小時可檢測到細胞因子★α-干擾素濃度持續穩定24小時★干擾素濃度在6～8h后持續升高國內多中心、隨機、雙盲、撫慰劑平行對照Ⅲ期臨床試驗100806040200治療后4周治療后8周

痊愈效率（%）32.7914.6360.6626.0210080604020

有效率（%）59.8426.8370.4932.52P=0.0000P=0.0000咪喹莫特組對照組臨床研究激光治療聯合明欣利迪可顯著降低鋒利濕疣復發率n＝64治療組：激光＋明欣利迪，n＝28對照組：激光，n＝36治療后4周治療后8周治療后12周治療組對照組2520151050256.913.303.70(%)咪喹莫特常見局部副反響局部常發生糜爛、瘙癢、燒灼感。較少見的有刺激、硬結、結痂、觸痛和疼痛。這些副作用是因為咪喹莫特對免疫系統的作用所造成的。最可能是由于細胞因子誘發的炎癥和/或一種免疫反響.5%咪喹并無對正常皮膚原發刺激性.病人應了解這些副作用，且在出現較重反響后停止治療。治療中沒有發現系統不良反響；無干擾素的發熱、嘔吐及流感樣等全身副反響；疣體去除后，局部皮膚不留瘢痕。治療生殖器疣的推薦方案：尖銳濕疣分類治療方案臨床評價直接使用5%利迪（軟膏）短期：能迅速清除皮膚粘膜疣體。遠期：預防亞臨床感染，降低復發率。疣體≤5mm疣體＞5mm物理療法+