年產1000萬袋小兒感冒顆粒的生產工藝分析與流程設計摘要本文主要對小兒感冒顆粒藥、的制備工藝進行研究，介紹了該藥的臨床應用、生產方式和發展趨勢。根據設計選題的年產量，對該藥制定切實可行的工藝流程。通過本設計生產的小兒感冒顆粒藥制備工藝研究質量穩定，工藝合理，切實可行。關鍵詞：小兒感冒顆粒藥、工藝研究﹑生產工藝﹑生產設備目錄TOC\o"1-2"\h\u14787第一章課題背景 1187591.1課題相關的傳統醫藥理論 1287201.2小兒感冒寧糖漿的概況 1252261.3課題的意義 224553第二章生產工藝研究 334492.1劑型的選擇 3273792.2工藝路線的設計 3231532.3藥材來源及鑒定依據 312512.4薄荷、荊芥穗總揮發油提取工藝研究 5104272.5薄荷、荊芥穗總揮發油包合工藝研究 6270922.6牛篣子等十二味藥材提取工藝研究 777052.7杏仁水制備工藝研究 8251672.8分離和純化工藝研究 8234372.9濃縮工藝研究 89061第三章制劑成型工藝研究 9249833.1流浸膏和干浸膏得率考察 952453.2輔料種類的選擇 9264403.3輔料用量的確定 9206433.4制粒工藝參數研究 10170963.5流浸膏相對密度的確定 11100883.6進料速度的確定 11141563.7進風溫度與物料溫度的確定 11167743.8制粒工藝小試驗證研究 1223443第四章質量標準研究 13286514.1成品質量標準研究 1395624.2含量測定 1381514.3試驗材料 13187984.5供試品溶液的制備 141329第五章結論 16238715.1制備工藝總結 16215705.2質量標準總結 1628270參考文獻 18第一章課題背景1.1課題相關的傳統醫藥理論急性上呼吸道感染是鼻腔、咽、喉部的急性炎癥的概稱，是兒童最常見的疾病之一，是臨床常見病、多發病，其發病率較高，具有一定傳染性。常見病原體是病毒，少數病原體是細菌。臨床上通常用抗病毒藥，少數細菌感染使用抗生素，但臨床上特別在基層醫院，由于病原體不明確，存在抗生素濫用現象，隨著抗生素的苷遍應用，抗生素耐藥問題是目前密切關注的問題，而且抗生素的副作用如菌群失調、霉菌感染、胃腸功能紊亂等也引起廣泛關注，因此正規而有效地使用抗生素引起臨床醫生重視。祖國傳統中醫認為風熱感冒典型癥狀是發熱，身上會有淚幾出來但感覺不暢快，嗓了干燥、疼痛，鼻子里流出的鼻涕比較粘稠，咳出的痰也是鉆痰或黃痰，另外，如果有風，還會有些怕風，相當于西醫中的細菌感染，風熱感冒用藥需要辛涼解表治療；風寒感冒典型癥狀是怕冷，同時還伴有鼻塞、聲重、流清鼻涕，有些人會頭痛、全身感覺不適，一般不會出汗。相當于西醫中的病毒感染，風寒感冒以辛溫解表為主。1.2小兒感冒寧糖漿的概況小兒感冒寧糖漿曾收載于《中華人民共和國衛生部藥品標準》中藥成方制劑第九冊[WS3-B-1695-94]現已收載入《中國藥典》2010年版一部「創，為感冒類非處方藥藥品。處方由薄荷、荊芥穗、苦杏仁、牛篣子、黃蘇、桔梗、前胡、白芷、炒桅子、焦山碴、六神曲（焦）、焦麥芽、蘆根、金銀花、連翹等15味藥組成，癥見發熱、具有疏散風熱，清熱止咳的功效，用于小兒外感風熱所致的感冒，汗出不爽、鼻塞流涕、方中金銀花、連翹清熱解毒、咳嗽咽痛。輕宣透表，為君藥。荊芥穗、薄荷辛散表邪、透熱外出，清利頭目，前胡疏風清熱、下氣化痰，白芷可助金銀花、連翹外解肌表之邪，又能祛風通竅止痛，牛篣子、桔梗宣肺祛痰、清利咽喉，苦杏仁宣肺止咳、降氣潤腸，以上均為臣藥。黃答、桅子性寒瀉火、清泄里熱，焦山碴，神曲、麥芽均能消積化滯、調和脾胃，蘆根甘涼清利、生津止渴，以上均為佐藥。諸藥合用，共奏疏散風熱，清肺止咳之功效。小兒感冒寧糖漿是根據方劑銀翹散加減配制而成，對風熱感冒有較好療效。方中金銀花、連翹具有清熱解毒作用，因而有抗菌作用，體外試驗表明革蘭氏陽性菌（金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、鏈球菌）對金銀花提取物比較敏感，所用藥物抑菌濃度相對也較低，革蘭氏陰性菌（大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、痢疾志賀菌）對金銀花提取物敏感性較低，隨著濃度的增大抑菌效果增強。金銀花可能由于破壞細菌細胞壁的肚聚糖層使之結構遭到破壞，包膜屏障的通透性改變，從而達到抑制細菌生長的作用同；前胡對外感風熱咳嗽痰多有較好作用；桔梗對風寒咳嗽痰多有較好作用，與牛篣子、薄荷一起有解毒利咽之功效，牛篣子對細菌有比較明顯的抑制效果；黃答含有黃答苷和黃蘇新素等成分，它的抗菌譜較廣，對多種細菌、皮膚真菌、鉤端螺旋體等，都有抑制作用。黃答能降低抗菌藥物的MIC值，增強后者抗菌活性，使之敏感性部分恢復，說明黃答確有一定的耐藥抑制作用，即使是對青霉素等抗生素產生抗藥性的金黃色葡萄球菌，對黃芥仍然極其敏感。因而在治療小兒急性呼吸道感染，慢性氣管炎也有理想的療效。黃蒡具有解熱之功效：荊芥穗具有發表，祛風，理血之功效，對發熱、頭痛、咽喉腫痛有緩解作用；苦杏仁具有潤肺清火，通便排毒作用，因而有腹瀉者慎用，苦杏仁在腸道中被分解，產生微量氫氰酸，可以對呼吸中樞具有鎮靜作用，從而達到止咳平喘之功效；桅子具有清熱瀉火涼血作用，對目赤咽痛有療效，具有抗氧化作用。1.3課題的意義小兒感冒寧糖架制備工藝復雜，且需加入防腐劑及大量的蔗糖，具有以下幾個方面的缺點：①每1ml含蔗糖4g，每次最少服用量5m1就含20g糖，服用糖量太多不利于健康。②為多劑量包裝，包裝規格為120m1/瓶或100m1/瓶，單次服用量為5^}20m1,小兒服用時劑量不易把握，且開啟瓶蓋后，易受微生物污染，不易保存。③由于含糖等苷養成分，在生產及存貯過程中易被微生物污染，導致出現酸敗、異臭、產生氣體或其他變質情況，且在貯藏期間易產生糖結晶等沉淀物，影響產品質量。④由于是液體制劑，為保證質量，需加入對人體健康不利的防腐劑。⑤生產周期較長，工藝要求嚴格。貯存、運輸、攜帶、服用均不方便。改劑型為顆粒劑后，優化了提取工藝，提高了質量標準，相對于原糖漿劑，改劑型為顆粒有一如下優點:①每1g含糖不到0.7g，單次服用量為2.5g僅含糖約1.75g，服糖量大大減少。②為單劑量包裝，服用劑量準確，使用方便。③體積小、重量輕，運輸、貯存、攜帶、服用均方便。④為固體制劑，不需添加防腐劑，質量穩定。⑤生產過程易于控制。⑥增加了揮發油使用倍他環糊精包合工藝，增強揮發油的穩定性，保證療效。⑦制劑成型工藝采用一步制粒技術，使混合、制粒、干燥工藝一步完成，大大減少輔料量，顆粒均勻、色澤一致、流動性好，生產效率高，便于自動控制；同時由于制粒過程在密閉的制粒機內完成，生產過程不易被污染，成品質量得到很好的保障。小兒感冒寧糖漿制備工藝復雜，且需加入防腐劑及大量的蔗糖，但是兩種制劑的用法與用量通過換算，單次及日服生藥量完全相同。小兒感冒寧糖漿處方量為1002g藥材，制成1OOOmI糖漿，每1ml糖漿相當于生藥量1.002g。小兒感冒寧顆粒處方量是原糖漿劑的2倍，即2004g藥材，制成10008顆粒，每1g顆粒相當于生藥量2.004g。小兒感冒寧糖漿單次服用量為5ml，相當于生藥量5.01g，小兒感冒寧顆粒規格為2.5g/袋，單次服用量為1袋，相當于生藥量5.01g，兩制劑的單次及日服用生藥量相同

第二章生產工藝研究2.1劑型的選擇小兒感冒寧糖漿上市時間較早，研究基礎薄弱，工藝水平不高。糖漿劑在生產及存貯過程中易被微生物污染，導致出現酸敗、異臭、產生氣體或其他變質情況，且在貯藏期間易產生糖結晶等沉淀物，影響產品質量。為保證制劑穩定性，需加入防腐劑，不利于兒童身體健康。為多劑量包裝，包裝規格為120ml/瓶或100ml/瓶，單次服用量為5-20ml，小兒服用時劑量不易準確，且開啟瓶蓋后，易受微生物污染，不易保存，易造成藥品浪費。為解決其存在的問題，木課題選擇顆粒劑為改進劑型。顆粒劑即具有原糖漿劑型的特點，保持其日感及療效，同時又克服了其缺點，增加了制劑的穩定性。2.2工藝路線的設計已上市品種小兒感冒寧糖漿的制法為：以上十五味，除薄荷、荊芥穗提取揮發油，苦杏仁制取杏仁水外，其余牛篣子等十二味加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，濾過，合并濾液，靜置48小時，取上清液濃縮至適量，加入蔗糖4000g及防腐劑適量，煮沸使溶解，加入杏仁水混勻，靜置，取上清液，加入揮發油、香精等，隨加隨攪拌，加水至1000mI，攪勻，濾過，分裝，即得。工藝研究的主要工作是顆粒劑的制劑成型研究及揮發油的倍他環糊精包合工藝，其中揮發油的加入方式，杏仁水的加入方式，制粒方法是主要的研究對象。傳統的揮發油加入采用將揮發油噴入顆粒中的方式，但由于揮發油的易揮發性，其穩定性往往不好，木課題采用揮發油包合技術，用倍他環糊精包合薄荷、荊芥穗總揮發油，使其固體化，增加穩定性。杏仁水的有效成分是氫氰酸，高溫下易于揮發。顆粒劑常用的制粒方法有濕法制粒、干法制粒、快速攪拌制粒和流化噴霧制粒（一步制粒）。結合本處方，含有揮發油及杏仁水，濕法制粒受熱溫度高且時間長，破壞性大。由于杏仁水的存在，無法干法制粒。我們采用一步制粒技術，取流膏、杏仁水，噴入蔗糖粉與倍他環糊精包合物中，制成顆粒。2.3藥材來源及鑒定依據薄荷本品為唇形科植物薄荷MenthahaplocalyxBriq.的干燥地上部分。夏、秋二季莖葉茂盛或花開至三輪時，選晴天，分次采割，曬干或陰干。其質量應符合中國藥典2005年版一部261頁薄荷項下的各項有關規定。荊芥穗本品為唇形科植物荊芥SchizonepetatenuisfoliaBriq.的干燥花穗。夏、秋二季花開到頂、穗綠時采摘，除去雜質，曬干。其質量應符合中國藥典2005年版一部161頁荊芥穗項下的各項有關規定。苦杳仁本品為薔薇科植物山杏PrunusarmeniacaL.var.ansuMaxim·西伯利亞杏PrunussibiricaL.、東北杏Prunusmandshurica（Maxim）Koehne或杏PrunusarmeniacaL.的干燥成熟利“子。夏季采收成熟果實，出去果肉及核殼，取出種子，曬干。其質量應符合中國藥典2005年版一部140頁苦杏仁項下的各項有關規定。牛篣子本品為菊科植物牛篣子ArctiumlappaL.的干燥成熟果實。秋季果實成熟時采收果序，曬干，打下果實，除去雜質，再曬干。其質量應符合中國藥典2005年版一部48頁牛篣子項下的各項有關規定。黃芥本品為唇形科植物黃答ScutellariabaicalensisGeorgi的干燥根。春、秋二季采挖，除去須根及泥沙，曬后撞去粗皮，曬干。其質量應符合中國藥典2005年版一部211頁黃芥項下的各項有關規定。桔梗本品為桔梗科植物桔梗Platycodongrandiflorum（Jacq.）A.DC.的干燥根。春、秋二季采挖，洗凈，除去須根，趁鮮剝去外皮或不去外皮，干燥。其質量應符合中國藥典2005年版一部196頁桔梗項下的各項有關規定。前胡本品為傘形科植物白花前胡PeucedanumpraeruptorumDumn的干燥根。冬季至次春莖葉枯萎或未抽花莖時采挖，取出須根，洗凈，曬干或低溫干燥。其質量應符合中國藥典2005年版一部187頁前胡項下的各項有關規定。白芷本品為傘形科植物白芷Angelicadahurica（Fisch.exHoffm，）Benth.etHook.#或杭白芷Angelicadahurica（Fisch.exHoffm.）Benth.etHook.#var.formosana（Boiss.）ShanetYuan的干燥根。夏、秋葉黃時采挖，除去須根及泥沙，曬干或低溫干燥。炒桅子本品為茜草科植物桅子GardeniajasminoidesEllis的干燥成熟果實。9-11月果實成熟呈紅黃色時采收，除去果梗及雜質，蒸至上汽或置沸水中略燙，取出，干燥。取凈桅子，照清炒法炒至黃褐色。其質量應符合中國藥典2005年版一部173頁桅子項下的各項有關規定。焦山碴本品為薔薇科植物山里紅CrataeguspinnatifidaBge.var.majorN.E.Br.或山碴CrataeguspinnatifidaBge.的干燥成熟果實。秋季果實成熟時采收，切片，干燥。取凈山碴，照清炒法炒至表面焦褐色，內部黃褐色。其質量應符合中國藥典2005年版一部22頁山碴項下的各項有關規定。六神曲（焦）本品為辣寥、青篙、蒼耳草、赤小豆、苦杏仁、麥鼓、面粉等七味，苦杏仁、赤小豆粉碎成粗粉，與面粉、麥鼓混勻，另取辣寥、青篙、蒼耳草加水煎煮1小時，濾過，濾液濃縮成清膏，趁熱與上述藥粉拌勻，保持適當的溫度和濕度，自然發酵至表面遍生黃白色或灰白色霉衣，取出，粉碎，干燥，即得。照清炒法炒至表面呈焦褐色有焦香氣時，取出，攤涼。其質量應符合中華人民共和國衛生部藥品標準中藥成方制劑一九九八年版第十九冊，標準號WS3-B-3555-98。焦麥芽本品為禾木科植物大麥HordeumvulgareL.的成熟果實經發芽干燥而得。將麥粒用水浸泡后，保持適宜的溫、濕度，待幼芽長至約O.Scm時，曬干或低溫干燥。取凈麥芽，照清炒法炒至焦褐色，放涼，篩去灰屑。其質量應符合中國藥典2005年版一部107頁麥芽項下的各項有關規定。蘆根本品為禾本科植物蘆葦PhragmitescommunisTrin.的新鮮或干燥根莖。全年均可采挖，除去芽、須根及膜狀葉，鮮用或曬干。其質量應符合中國藥典2005年版一部113頁蘆根項下的各項有關規定。金銀花本品為忍冬科植物忍冬LonicerajaponicaThunb.的干燥花蕾或帶初開的花。夏初花開放前采收，干燥。其質量應符合中國藥典2005年版一部152頁金銀花項下的各項有關規定。連翹本品為木犀草科植物連翹Forsythiasuspense（Thunb.）Vahl的干燥果實。秋季果實初熟尚帶綠色時采收，除去雜質，蒸熟，曬干，習稱“青翹”；果實熟透時采收，曬干，除去雜質，習稱“老翹”。其質量應符合中國藥典2005年版一部117頁連翹項下的各項有關規定。2.4薄荷、荊芥穗總揮發油提取工藝研究原劑型小兒感冒寧糖漿劑制法規定，薄荷、荊芥穗提取揮發油，制法中對揮發油提取方法和具體參數無相關說明，木課題對揮發油提取工藝進行了研究。2.4.1揮發油提取方法采用水蒸氣蒸餾法提取。2.4.2浸泡時間考察按原糖漿劑處方量稱取薄荷80g、荊芥穗67g，加10倍量水，浸泡0，1，2小時，提取揮發油，測定揮發油收率，結果見表2-l。表2-1浸泡時間考察試驗結果浸泡時間（小時）揮發汕收率（%）01.1211.1121.12由表2-1，浸泡時間對揮發油提取量無顯著影響，故確定不需要浸泡。2.4.3加水量考察按原糖漿劑處方量稱取薄荷80g、荊芥穗67g，分別加6，10，14倍量水，提取揮發油，測定揮發油收率，結果見表2-2。表2-2加水量考察試驗結果加水量（倍）揮發汕收率（%）61.12101.13141.13由表2-2，加水量對揮發油提取量無顯著影響，考慮到薄荷、荊芥穗質地輕，體積較大，大生產時加水量少會致使浸泡不完全，故確定加水量為10倍量。2.4.4提取時間考察按原糖漿劑處方量稱取薄荷80g、荊芥穗67g，加10倍量水，提取揮發油1，2，3，4，5小時，測定揮發油累積收率，結果見表2-3。表2-3提取時間考察試驗結果提取時間（小時）揮發油收率（%）10.3420.6130.8741.1251.12由表2-3，提取4小時，揮發油己經提取完全，故確定提取時間為4小時。故薄荷、荊芥穗揮發油提取工藝為，按處方量稱取薄荷、荊芥穗，加水10倍量，不需浸泡，提取4小時，收集揮發油。2.5薄荷、荊芥穗總揮發油包合工藝研究處方中的薄荷、荊芥穗用水蒸氣蒸餾法提取總揮發油，為加強揮發油的穩定性，收集的揮發油采用倍他環糊精進行包合。常用的包合方法有飽和水溶液法、研磨法和冷凍干燥法。因飽和水溶液法使用較為苷遍，且適用于大生產，本課題采用飽和水溶液法，并對其包合參數進行了研究。2.5.1薄荷、荊芥穗總揮發油提取按處方量稱取薄荷、荊芥穗，加10倍量水，水蒸汽蒸餾，提取揮發油4小時，收集揮發油，得薄荷、荊芥穗總揮發油。2.5.2包合物制備方法精密稱取倍他環糊精適量，置適當容器內，加蒸餾水適量，加熱至60℃攪拌使溶解，制成澄明的溶液，恒溫至包合溫度，在適宜的攪拌速度滴加薄荷、荊芥穗總揮發油1ml用無水乙醇1：1稀釋），包結規定時間，4℃放置24小時，抽濾，用無水乙醇少量多次洗滌（洗去未被包合的揮發油），40℃烘干，得白色粉末狀千燥包合物。2.5.3評價指標取干燥包合物精密稱重，按《中藥藥典》2005年版附錄XD揮發油測定法，測定其中揮發油含量，按下例公式分別計算揮發油包合率和包合物收得率，計算方法如下：揮發油包含率（=2.5.4包合工藝條件篩選揮發油與倍他環糊精環糊精比例、包合時一間和包合溫度為影響包合的主要因素，我們選擇三個水平進行考察，見表2-4。表2-4揮發油包合因素水平表水平因素A因素B因素C揮發油：倍他環糊精比例（ml：g）包合溫度（°C）包合時間（min）11：6353021：8456031：1055902.5.5優選工藝驗證試驗取薄荷、荊芥穗混合揮發油2m1，按最佳工藝進行包合（n=3）。按正交設計中方法計算揮發油包合率及包合物收得率，結果見表2-5。表2-5揮發汕包合優選上藝驗證試驗結果表實驗號揮發汕包合率（%）包合物收得率（%）193.9381.59297.8082.98395.8182.21結果表明：該揮發油包合工藝合理、穩定、可控。包合物經薄層鑒別，以荊芥油、薄荷腦作為對照品，樣品斑點顯色清晰。2.6牛篣子等十二味藥材提取工藝研究原小兒感冒寧糖漿劑制法規定，牛篣子等十二味加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，并未規定加水量。因此，本課題對加水量進行了研究。2.6.1評價指標的確定金銀花、連翹為處方中君藥，《中國藥典》2005年版一部規定，金銀花按干燥品計算，含綠原酸不得少于1.5，含木犀草苷不得少于0.10%；連翹按干燥品計算，含連翹苷不得少于0.15。兩者的有效成分含量均較低，制成制劑后不易檢出。牛篣子主要功效為疏散風熱，宣肺透疹，解毒利咽，用于風熱感冒，咳嗽痰多，咽喉腫痛等癥，為方中臣藥，《中國藥典》2005年版一部規定牛篣子含牛篣子苷不得少于5.0。故以牛篣子苷含量作為提取工藝加水量研究的主要評價指標。2.6.2提取液中牛篣苷的測定方法照高效液相色譜法（《中國藥典》200年版一部附錄VID）測定。色譜條件與系統適應性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙睛一水（25：75）為流動相；檢測波長為280nm。理論板數按牛篣子苷峰計算應不低于3000。對照品溶液的制備精密稱取牛篣子苷對照品適量，用甲醇制成每lml含0.25mg的溶液，即得。供試品溶液的制備精密量取lOml提取液，蒸干，殘渣加甲醇適量使溶解，并轉移至lOml量瓶中，加甲醇定容至刻度，搖勻，即得。測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10u1，注入液相色譜儀，測定，即得。2.6.3提取工藝研究結果按原糖漿劑處方，稱取處方量1/10的牛篣子等12味藥材，藥材總量共77.5g}其中含牛篣子8g（牛篣子首含量為7.9%），平行稱取3份，煎煮二次，每次分別加水6，10，14倍量，第一次2小時，第二次1小時，濾過，合并濾液，放冷后，量體積。測定提取液中牛篣子苷的含量，計算牛篣苷提取率（%）。結果見表2-6。表2-6提取工藝加水量考察試驗結果加水量（倍）牛勞昔提取率（％）6倍65.14%10倍71.56%14倍71.95%由表2-9，每次加水10倍量與14倍量，兩者的牛篣子苷提取率相差不大，故確定每次加水量為10倍量。提取工藝確定為：牛篣子等十二味加水煎煮兩次，每次加水10倍量，第一次2小時，第二次1小時。2.7杏仁水制備工藝研究按廣東省藥品標準1987年版上冊219頁杏仁水的制備方法制備。按處方量取苦杏仁80g，搗碎，壓榨，除去脂肪油，研細后，置蒸餾器中，加適量的常水，攪勻，放置二小時，量達60m1，停止蒸餾，通蒸汽蒸餾，溜液導入貯有醇約20m1的受器中，侯全密封，置陰涼處保存。2.8分離和純化工藝研究牛篣子等12味藥材加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，濾過，合并濾液，淀物較少，靜置48小時后，提取液依然渾濁，上清液與下濁液分界不明顯，沉為保證制成顆粒的溶化性，（15000轉/分鐘），所得的藥液清澈、木課題采用高速管式離心機，離心處理澄明。2.9濃縮工藝研究為盡量減少藥液中有效成分被破壞，經離心后的藥液采用真空濃縮技術，木課題以牛篣子苷的轉移率為評價指標，對牛篣子等十二味藥材的提取液濃縮濃縮的溫度進行了研究。取牛篣子等十二味藥材提取液，高速離心，取離心后的上清液，照前述方法測定牛菩苷的含量。分取3份，分別在不同溫度下減壓濃縮至相對密度1.25（60℃）的清膏，測定牛篣苷的含量。結果見表2-7。表2-7濃縮工藝對牛篣苷含量的影響編號濃縮溫度℃牛勞昔含量/mg牛莠苷轉移率（％）濃縮前濃縮后160251.24230.1691.61270251.24230.5291.75380251.24229.8091.47由上表可見，真空濃縮溫度對牛薯苷的含量影響不大，故確定濃縮的溫度為80℃。

第三章制劑成型工藝研究一步制粒法是噴霧技術和流化技術綜合運用的結果，將傳統的混合、制粒、干燥在同一封閉容器內一次完成，實現一步法制粒，原料粉末在床內建立流態化，同時將粘合劑霧滴噴至流化界面成粒，經干燥揮發水份隨排風帶出機外。本課題采用一步制粒技術，取流膏、杏仁水，混合均勻，噴入蔗糖粉與倍他環糊精包合物中，制成顆粒。3.1流浸膏和干浸膏得率考察按原糖漿劑處方，15味藥材處方量為1002g，薄荷、荊芥穗提取揮發油，苦杏仁制取杏仁水，處方中其余牛篣子等12味藥材共775g經水提取、濃縮，混合后制成1000m1。若制成顆粒劑，則需考察處方中藥材提取工藝的干膏得率，以計算處方中輔料量，從而確定顆粒的制成量。按原糖漿劑處方，稱取處方量1/10的牛薯子等12味藥材，藥材總量共77.5g，加水10倍量煎煮兩次，第一次2小時，第二次I小時，濾過，合并濾液，放冷后，量取濾液體積，精密吸取50m1提取液，至已干燥至恒重的蒸發皿中，水浴蒸干，105℃烘4小時，移至干燥器中，冷卻30分鐘，迅速精密稱定重量，平行操作三份，每份測定兩次，計算出膏率。結果見表2-110表3-1牛著子等十二味藥材提取工藝的干膏率編號干膏率（%）（n=2）第一份20.17第二份19.95第二份19.48根據表3-1，干膏率平均為19.87%。處方中牛薯子等12味藥材共7758，則此12味藥材干膏得量為775×19.87%=154g。若制成1000g顆粒，則輔料加入量為1000-154=846g，為干膏量的5.5倍，且單次服用量為5g，對于小兒服用量較大。因此調整處方為原劑型小兒感冒寧糖漿處方的兩倍，即牛菩子等12藥材共1550g，制成1000g顆粒，干膏量為1550X19.87%=308g，輔料量為1000-308=692g，為干膏量的2.2倍，單次服用量降為2.5g，服用量合適，因此單次服用量推薦在2.6g左右。3.2輔料種類的選擇蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素等是傳統的顆粒劑輔料，其中蔗糖的應用范圍最大，蔗糖具有溶解性好，溶解速度快，有一定的矯味作用的優點，結合到本課題，屬于小兒用藥，日感的好壞會影響到患兒用藥的順應性，故選擇蔗糖為輔料。3.3輔料用量的確定按照處方，一倍處方量的牛篣子等12味藥材總量為1550g，取牛薯子等十二藥材制備的流浸膏（批號0904011，流浸膏收率為40.28%，折算為干浸膏得率20.24%），計算一倍處方量，取流浸膏620g，加入杏仁水120m1，混勻，按照2.0g/袋、2.5g/袋、3.0g/袋單劑量包裝，取不同量的蔗糖與揮發油倍他環糊精包合物混合均勻，一步制粒，均制成400袋，每袋含生藥量一致。配方見表3-2：表3-2加入不同量蔗糖的配方配方2.0g/袋2.5g/袋3.0g/袋流浸膏（g）620620620杏仁水（ml）120120120蔗糖粉（g）460660860揮發汕倍他環糊精包合物（g）303030制成總量（g）80010001200制成總量（袋）400400400三種配方制成顆粒質量評價（1）成型率的比較實驗方法：將制備好的顆粒稱重，先過一號篩，再過四號篩，收集能通過一號篩但不能通過四號篩的顆粒，稱重。計算公式：成型率（%）=（過篩后顆粒重量/過篩前顆粒重量）×100%表3-3成型率的測定單劑包裝量過篩而質量（g）過篩后質量（g）成型率（％）2.0g/袋79356070.62.5g/袋99487588.03.0g/袋1187101485.4由上表可知：單劑量包裝，2.5g/袋規格的成型率優于2.0g/袋，略高于3.0g/袋規格。（2）水分的考察實驗步驟：稱取適量的顆粒，置于快速水分測定儀中測定水分。結果見3-4。表3-4水分的測定單劑包裝量稱取重量（g）水分（%）成型率（％）2.0g/袋5.013g1.3470.62.5g/袋5.008g 1.241.2488.03.0g/袋5.010gOg 1.271.2785.4由上表可知：三種規格的水分均小于2%，符合藥典標準。（3）溶化性的考察實驗方法：取供試品1袋，加熱水200mI，攪拌5分鐘，立即觀察。結果見3-5。表3-5溶化性的測定單劑量包裝溶化性2.0g/袋全部溶化2.5g/袋全部溶化3.0g/袋全部溶化由上表可知：三種規格的溶化性良好，符合藥典標準。綜合以上評價指標，選擇2.5g/袋規格一步制粒法制備小兒感冒寧顆粒。3.4制粒工藝參數研究一步制粒法根據噴霧頭的位置分為三種噴霧制粒方式，分別為頂噴、側噴和底噴，其中頂噴適用于中藥顆粒劑的生產。影響一步制粒的因素較多，有流浸膏的相對密度、進料速度、進風溫度、出風溫度、物料溫度等，本課題采用單因素試驗方法，對以上參數進行了研究。3.5流浸膏相對密度的確定按處方量稱取蔗糖和揮發油倍他環糊精包合物，置一步制粒機中混合均勻。將牛菩子的十二味藥材提取液分別濃縮至相對密度為1.20，1.25，1.30（60℃）的流浸膏，加入杏仁水，混勻，進行一步制粒，制粒過程中，隨時調節風量，使物料呈沸騰狀態，進料速度40g/min，進風溫度80一90℃，物料溫度50-60℃，觀察制粒效果。結果見表3-6。表3-6不同浸膏相對密度對制粒的影響浸膏相對密度（60℃）噴霧效果制粒效果1.20好均勻1.25好均勻1.30差不均勻，大顆粒較多由上表可知，相對密度1.201.25（60℃）的流浸膏一步制粒較順利，所得到的顆粒疏松且大小均勻。3.6進料速度的確定按處方量稱取揮發油倍他環糊精包合物和蔗糖，置一步制粒機中混合均勻。流浸膏相對密度調節為1.25（60℃），加入處方量杏仁水，混勻，調節風量等參數使物料呈沸騰狀態，進風溫度80-90℃，分別在進料速度為30，40，50，60g/min進行制粒，觀察顆粒情況。結果見表表3-7。表3-7進料速度對制粒的影響進料速度（g/min）噴霧效果制粒效果30好均勻40好均勻50好均勻60差不均勻，大顆粒較多由結果可知，進料速度較快（60g/min）時物料濕度較大，如干燥不及時易造成顆粒粘結，大顆粒較多。進料速度控制在30-50g/min時，顆粒成型性良好。3.7進風溫度與物料溫度的確定按處方量稱取揮發油倍他環糊精包合物和蔗糖，置一步制粒機中混合均勻。流浸膏相對密度調節為1.25（60℃），加入處方量杏仁水，混勻，調節風量等參數使物料呈沸騰狀態，進料速度40g/min，分別在三種不同進風溫度條件下進行制粒，觀察顆粒情況。結果見表3-8。表3-8進風溫度和物料溫度對制粒的影響進風速度（℃）物料溫度（℃）制粒效果70?8040?50制粒速度較慢，易塌床80?9050?60均勻90—10060-70均勻由結果可知，進風溫度控制在80-100℃，物料溫度控制在50-70℃，制粒效果較好。綜合以上影響因素的考察，確定小兒感冒寧顆粒的一步制粒工藝為：按處方量稱取揮發油倍他環糊精包合物、蔗糖，置一步制粒機中混合均勻，牛篣子等十二味藥材提取的流浸膏相對密度為1.20-1.25（60℃），加入杏仁水，混勻，噴入，一步制粒，進風溫度80-100℃，進料速度30-50g/min，物料溫度50-70℃。3.8制粒工藝小試驗證研究采用一步制粒工藝，以確定的工藝參數，共小試試制5批，每批顆粒量3000g，藥材總投料量6012，根據顆粒量及干膏量計算蔗糖粉的加入量。結果見表3-9小試5批制粒數據經測定，顆粒中的揮發油總量與藥材提取收得揮發油量相差不大，制粒工藝基本無損耗。表3-9制粒工藝現狀批號081008081009081017081018081025流膏量（g）20162057214121322011蔗糖粉量（g）21112124215521852107揮發油收得量（ml）9.959.709.859.709.95倍他環糊精包合物量（g）6260636164杏仁水收得量（ml）360360360360360成型顆粒收得量（g）27122744277327762759測得顆粒中揮發油總量（ml）9.108.889.128.979.13成型顆粒流動性一休止角（度）32.532.732.232.433.0顆粒臨界相對濕度測定：取批號081017顆粒適量，精密稱定，至己恒重的稱量瓶中，精密稱定，打開稱量瓶蓋，置于不同相對濕度的干燥器中，于室溫保持7天后稱重，計算吸濕率，以相對濕度RH%為橫坐標，以吸濕百分率為縱坐標，作圖。作圖中曲線兩端的切線，兩切線交點隊形的橫坐標及為臨界相對濕度。測得小兒感冒寧顆粒的臨界相對濕度（CRH）為71%，即制粒、分裝時環境濕度須控制在71%以下。結果見圖3-1：圖3-1顆粒臨界相對濕度曲線小試批制備的顆粒均外觀均一，粒度、水分符合規定，溶化性合格，流動性好，成型性高，經檢測，薄荷和荊芥穗揮發油鑒別明顯，杏仁水化學鑒別顯色明顯。綜上，說明此制粒工藝合理、可行。根據表數據，流膏：糖粉的比例平均為，故我們確定制粒工藝為，取流膏份，鹿糖粉份，將流膏、杏仁水噴入鹿糖粉與倍他環糊精包合物中，制粒，制成，即得。

第四章質量標準研究4.1成品質量標準研究木品為顆粒劑，應符合顆粒劑項下有關的各項規定（中國藥典2005年版一部附錄IC）項下的有關規定：外觀：應干燥、顆粒均勻、色澤一致，無吸潮、結塊、潮解等現象。粒度：不能通過1號篩與能通過5號篩的總和，不得過15%。水分：不得過6.0%。溶化性：應全部溶化，允許有輕微渾濁，不得有焦屑等。裝量差異：為士7%。微生物限度：細菌數每1g不得過1000個：霉菌和酵母菌數每1g不得過100個；大腸埃希菌每1g不得檢出。三批小兒感冒寧顆粒，批號分別為081008，081009，081017，均符合以上規定，結果見表4-l。表4-1三批小兒感冒寧顆粒檢查項測定結果批號外觀性狀粒度水分溶化性裝量差異微生物限度081008為黃棕色顆粒；氣香，味甜、微苦，無吸潮、結塊、潮解等現象2.31.5能全部溶化，有輕微渾濁，無焦屑。符合規定符合規定081009為黃棕色顆粒；氣香，味甜、微苦，無吸潮、結塊、潮解等現象2.81.4能全部溶化，有輕微渾濁，無焦屑。符合規定符合規定081017為黃棕色顆粒：氣香，味甜、微苦，無吸潮、結塊、潮解等現象2.51.7能全部溶化，有輕微渾濁，無焦屑。符合規定符合規定4.2含量測定本品大部分藥味為水提工藝，金銀花、連翹為處方中君藥，《中國藥典》2005年版一部規定，金銀花按干燥品計算，含綠原酸不得少于1.5，含木犀草苷不得少于0.10；連翹按干燥品計算，含連翹苷不得少于0.15%。兩者的有效成分含量均較低，制成制劑后不易檢出。牛共子主要功效為疏散風熱，宣肺透疹，解毒利咽，用于風熱感冒，咳嗽痰多，咽喉腫痛等癥，為方中臣藥，《中國藥典》2005年版一部規定牛蒡子含牛蒡苷不得少于5.0。故我們選定處方中牛蒡子為含量測定指標，測定牛蒡子中牛蒡苷的含量。具體試驗方法及結果說明如下：4.3試驗材料①儀器：高效液相色譜儀：Waters2695-2487系列（包括四元泵、真空脫氣機、自動進樣器、柱溫箱、檢測器），Empower工作站；Agilent1100系列高效液相色譜儀。北京賽多利斯CP224S，CP225D電子天平。UV-1601PC島津紫外分光光度計。江蘇昆山超聲清洗儀KQ-300DA（功率250W，頻率40kHz）。Millipore純水器。②試劑：乙睛為色譜純；水為Millipore去離了水；甲醇為分析純。③對照品：牛蒡苷對照品（批號：110781-200311），購于中國藥品生物制品檢定所。④供試品：S批小試小兒感冒寧顆粒，批號分別為081008，081009，081017，081018；081025；3批中試小兒感冒寧顆粒批號分別為081101；081107；081113。牛蒡子藥材，自藥材公司購進。4.5供試品溶液的制備提取方法的選擇：參照《中國藥典》2005年版一部牛萎子藥材的測定方法，比較超聲處理、加熱回流提取方法。①超聲法：取裝量差異下的木品，取2g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇50m1，稱定重量，超聲處理（功率250W，頻率40kHz）20分鐘，放冷，再稱定重量，用甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，即得。②回流法：取供試品按2.1.1法操作，將超聲處理20分鐘改為回流30分鐘，其余同超聲法制備。取上述兩種溶液，分別測定牛蒡苷的含量。結果用超聲法與回流法相差不大，但超聲法簡便、快捷，因此選擇超聲法。（見表4-2）。表4-2不同提取方法的試驗結果提取方法回流法超聲法含量(mg/g)6.776.774.5.1提取時間的選擇取同一批供試品3份，按超聲法提取，分別超聲處理20分鐘、30分鐘、45分鐘，其余照①法操作，制成供試品溶液，分別測定牛薯苷的含量。結果表明提取20分鐘，牛蒡苷基本提取完全（見表4-3）表4-3提取時間對牛蒡苷含量的影響提取時間（分鐘）203045含量(mg/g)6.776.776.764.5.2前處理研究由于本品工藝過程中加入荊芥穗等揮發油，采用甲醇制備供試品溶液的過程中，脂溶性較強的揮發油成分同時被提出；在反相色譜中，由于脂溶性成分相對強保留，影響色譜的穩定性，也不利于色譜柱的保養。因此，有必要增加供試品溶液制備的前處理過程，采用乙醚一氯仿（3：1）溶液去除脂溶性成分的干擾，在保證目標成分不受影響的前提下，有效縮短分析時間，保證色譜的穩定性。4.5.3范圍本標準擬訂的最低限度為每1g含牛蒡子以牛蒡苷（C2zH34O1）計，不得少于3.5mg。故按限度的80%和500%（即3.0mg/g*20.0mg/g）考察測定范圍的準確度。范圍準確度：取同一批已知含量（含量6.77mg/g）的供試品12份，低限取6份，每份0.4g，其中高限取6份，每份3.0g；按當前取樣含量約1：1分別精密加入牛蒡苷對照品（低限9.297mg/mlX300μl、高限9.297mg/mlX2.50ml），按含量測定方法測定，計算牛蒡苷的回收率。結果低限平均回收率為101.65%，RSD=0.95%，高限平均回收率為98.83%，RSD=1.58%（見表3-7）。表3-7范圍準確度試驗結果范圍試驗序號供試品取樣量(g)供試品含量(mg)對照品加入量(mg)測定結果(mg)回收率(%)平均值(%)RSD(%)低限10.47783.23472.78916.0643101.45101.650.9520.55123.73162.78916.5986102.7930.44363.00322.78915.8244101.1540.48243.26582.78916.1353102.8850.49743.36742.78916.1848101.0160.49923.37962.78916.1849100.58高限73.178621.519123.242544.677599.6498.831.5883.422423.169623.242545.956698.0493.350422.682223.242545.793999.44103.402023.031523.242545.94298.57113.401123.025423.242545.423296.37123.48623.600223.242547.0583100.93根據線性、精密度和準確度的試驗結果，木方法適合檢測含量在線性范圍的供試品溶液。

第五章結論5.1制備工藝總結小兒感冒寧顆粒是由小兒感冒寧糖漿改劑型而來，兩者生產工藝無質的改變，提取、濃縮工藝均相同，僅制劑成型工藝不同。顆粒劑中每1g含糖不到0.7g，每次最少服用量2.5g僅含糖約1.75g，相對糖漿劑服糖量（每次最少服用糖量20g）大大減少；為單劑量包裝，服用劑量準確；體積小、重量輕，運