冠狀動脈病變功能學評價現狀與展望圭寸面圖片:Sciencephotolibrary-SEMofatherosclerosisincoronaryartery何立蕓郭麗君【關鍵詞】冠狀動脈疾病；血管成形術，經腔，經皮冠狀動脈；心肌再灌注；功能學評價Thecurrentstatusandprospectofthefunctionalsignificanceevaluationoncoronaryarterylesions【Keywords】Coronaryarterydisease；Angioplasty,transluminal,percutaneouscoronary；Myocardialreperfusion；Functionalsignificanceevaluation作者單位：100191北京大學第三醫院心內科，衛生部心血管分子生物學與調節肽重點實驗室通訊作者：郭麗君，電子信箱：冠狀動脈造影(coronaryangiography，CAG)曾被認為是評價冠狀動脈病變的“金標準”。然而現有基于CAG結果比較經皮冠狀動脈介入治療(percutaneouscoronaryintervention，PCI)和強化內科藥物治療慢性穩定性冠心病的臨床終點并無顯著差異，提示病變形態學特征與其是否導致心肌缺血并不十分相關，這在臨界病變和多支病變時更加突出。因此，需要一種檢測手段來評價冠狀動脈病變與心肌缺血的關系，即所謂冠狀動脈病變功能學評價。以往常用無創負荷試驗來探討病變與缺血的關系，但準確性欠佳。目前已報道了數種更準確的冠狀動脈病變功能學評價技術，本文將介紹這些技術參數的特點、應用現狀和差異。1需使用血管擴張劑的冠狀動脈病變功能學評價方法血流儲備分數(fractionalflowreserve，FFR)1993年Pijls教授首次提出FFR的概念［1］，定義為狹窄冠狀動脈所支配區域心肌的最大血流量(。力與理論上同一支冠狀動脈無狹窄時該處心肌所能獲得的最大血流量(Qn)的比值，即FrR=Qg/Qn=［(Pd-P7VRg］-?［(Pa-PvyknjPd:冠狀動脈狹窄遠端壓力；Pa:主動脈根部壓力；Pv:平均靜脈壓；Rs：狹窄血管內的阻力；Rn:正常血管內的阻力當使用藥物［如腺苷、三磷腺苷(adenosinetriphosphate，ATP)、罌粟堿］誘發最大充血狀態時，微循環阻力降到最低，狹窄血管內的阻力(Rs)等于正常血管內的阻力(Rn)，而平均靜脈壓(Pv)相對于主動脈根部壓力(Pa)和冠狀動脈狹窄遠端壓力(Pd)來說可忽略不計，因此上述公式被化簡為FFR二Pd/Pa。FFR的正常值為1.0。當FFR<0.75時，提示病變誘發心肌缺血的特異度為100%,FFR>0.80則提示病變不弓I起明顯心肌缺血。FFR在0.75~0.80時為〃灰區”，有研究提示延遲〃灰區”病變的PCI,在男性明顯增加再次血運重建率，而在女性則顯著增加心肌梗死和死亡風險。FFR不受血壓、心率及心肌收縮力等血流動力學因素影響，重復性好，被認為是冠狀動脈病變功能學評價的“金標準”。FFR自問世以來，經過了多個臨床研究驗證。DEFER研究［2］在325例無心肌缺血客觀證據的單支血管病變的穩定性冠心病患者中證實，病變FFRZ0.75的患者不能從PCI治療中進一步獲益，由這些狹窄導致的心源性死亡或心肌梗死的年發生率<1%,且并不因行PCI治療而減少。FAME研究［3］在1005例CAG確定的多支病變患者中，隨機基于CAG直徑狹窄>50%和病變FFR<0.80進行PCI,結果顯示FFR指導PCI組的死亡、非致死性心肌梗死和再血管化的一級終點發生率在1年和2年時均顯著低于CAG指導PCI組；此外，FFR指導PCI還顯著減少置入支架數量和對比劑用量、縮短住院時間，并使治療費用降低。FAME-2研究［4］則在慢性穩定性心絞痛患者存在FFR<0.80的冠狀動脈病變患者中證實，接受PCI加藥物治療較單純藥物治療顯著降低急診血運重建率和再發心絞痛，隨訪2年不但降低急診血運重建率和再發心絞痛的益處仍然維持，且降低8d至2年的死亡或心肌梗死發生率。提示PCI治療誘發缺血的病變可以改善患者預后。此外，在左主干、分叉病變、單支系列或彌散病變等中的研究也均提示基于FFR做出的治療決策具有很好的可靠性［5,6］。Botman等［7］將FFR應用于CABG患者，術后1年CAG隨訪發現，對FFR<0.75的血管進行旁路移植血管的閉塞率為8.9%，而對FFR>0.75的血管進行旁路移植血管的閉塞率達21.4%。然而，由于微循環結構和功能的異常，不建議對急性心肌梗死6d之內的患者行FFR檢查。心肌梗死6d之后，FFR可常規用于評價梗死相關動脈或其他動脈的殘余缺血。而在非ST抬高型急性冠狀動脈綜合征時，罪犯血管不明確時可借助FFR確定，但應警惕FFR只是功能學指標，不能確定不穩定斑塊。基于上述大量高度一致的臨床研究結果，國內外各大PCI指南均對FFR應用做出了明確推薦。2011年美國的《經皮冠狀動脈介入指南》以HaA推薦以FFR評價穩定性冠心病患者的冠狀動脈臨界病變（直徑狹窄50%至70%）并指導其血運重建策略。我國2012年的《經皮冠狀動脈介入治療指南》也做了類似推薦。2014年歐洲的《心肌血運重建指南》再次明確指出，對于無缺血證據的穩定患者，建議進行FFR檢查以評價冠狀動脈病變的血流動力學意義（IA）;并增加推薦對于多支病變，建議行FFR指導下PCI（HaB）。2013年發表的美國專家共識則以肯定、可能、不建議三個層次描述了FFR的應用范圍。FFR肯定有益：①采用FFR評估無客觀心肌缺血證據的臨界病變（直徑狹窄50%?70%）和更嚴重病變（直徑狹窄<90%）的功能意義；②在多支血管病變患者，與CAG指導PCI相比，FFR指導PCI能改善臨床結果，節省醫療資源：③在3支血管病變患者，FFR可重新分類血管病變的數目和（或）SYNTAX計分，為CABG或PCI提供決策依據；④與藥物治療相比，PCI治療FFR<0.80的病變可改善癥狀，減少因急診血運重建再住院；⑤對于功能意義不明確的左主干或非左主干造影顯示的臨界病變,FFRZ0.80應為藥物治療的指證。FFR可能有益：彌漫性病變、分叉病變、支架坐牢邊支和STEMI的非罪犯病變FFR評價也可能獲益，但目前尚無臨床隨機試驗的證據。未證實有益：對于急性ST段抬高型心肌梗死或任何類型急性冠狀動脈綜合征患者，不宜對罪犯血管進行FFR測定。充血狹窄阻力(hyperemicstenosisresistance,HSR)與單純依賴壓力計算的FFR不同，HSR定義為充血狀態下跨狹窄的壓力階差與充血狀態下的平均峰流速(v)的比值，即HSR=(Pa-Pd)/v，v需要用Dopplar導絲獲得。Meuwissen等［8］的研究提示，HSR的特性類似于FFR，但當HSR>0.80mmHg-cm-1?s-1識別SPECT定義的可逆性缺血的能力更強。目前，對于HSR的研究較少，其真正的臨床價值尚待確定，推測HSR用于FFR“灰區”或癥狀與FFR不一致的病變可能有一定意義。2無需額外使用血管擴張劑的冠狀動脈病變功能學評價方法由于檢測FFR需使用微循環擴張劑，操作相對繁瑣且存在禁忌證，研究者陸續發明了一些無需額外使用藥物的冠狀動脈病變功能學評價方法。2.1瞬時無波形比值(instantaneouswave-freeratio,iFR)2012年Sen等［9］發現，在心臟舒張期中存在一個短暫的無波形間期，位于舒張期開始后的25%至舒張期結束前5ms，在此期間測得的心臟微循環阻力最低且相對恒定，并與應用腺苷誘導微循環最大擴張后的整個心動周期平均微循環阻力相似，由此產生了無需血管擴張劑的評價指標iFRiFR定義為在無波形間期狹窄病變遠端與主動脈平均壓的比值°iFR理論特征完全類似于FFR，其結果與心率、血壓、甚至異位心律失常或呼吸導致的血壓改變均無關，具有良好的重復性(r=0.996)，且與FFR有良好的相關性(r=0.90)，診斷準確度95%，陽性預測值97%，陰性預測值93%,敏感度93%,特異性97%。ADVISE注冊研究顯示，以iFR<0.89為界值與以FFR<0.80為界值對臨界病變的分級一致性高達94%，且分級不一致的病變中81%位于FFR“灰區"之中。有研究以iFR<0.86為界值(PPV92%)進行PCI,而以iFR>0.93為界值(NPV91%)推遲PCI,僅對iFR在0.86~0.93的患者使用腺苷檢測FFR，這種iFR-FFR雜交方式可減少使用腺苷患者達57%，且與僅檢測FFR的分級一致性達95%［10］。但是，關于iFR定義缺血病變的界值目前尚不一致，以FFR0.80對應的iFR界值為0.83~0.90°iFR適應的病變范圍也未能明確。正在進行的DEFINE-FLAIR研究及iFR-SWEDEHEART等研究將進一步評價iFR指導臨床決策和PCI的作用。靜息Pd/Pa靜息Pd/Pa是非充血狀態下的Pd/Pa。研究發現靜息Pd/Pa與FFR呈線性相關，靜息Pd/Pa<0.85預測FFR<0.75的PPV為95%,而靜息Pd/Pa>0.93預測FFR>0.75的NPV為95.7%;對于FFR<0.80,靜息Pd/Pa<0.87的PPV為94.6%，靜息Pd/Pa>0.96的NPV為93%［11］。RESOLVE研究［12］發現靜息Pd/Pa<0.92對于預測FFR<0.80的準確度為81.5%，與iFR相似。但也有研究認為靜息Pd/Pa的區分能力略遜于iFR。有回顧性研究以靜息Pd/Pa值決定治療策略，比值為1.00時進行藥物治療，<0.86進行PCI,在0.87~0.99時根據FFR是否<0.80為治療標準。結果提示這種靜息Pd/Pa-FFR雜交與單純FFR的分級一致率達100%,而兩種策略的5年無事件生存率相似(70.8%與76.3%)［13］。造影劑誘導的Pd/Pa比值(contrastmediuminducedPd/Paratio,CMR)由于滲透壓的作用，造影劑也可誘發一定的冠狀動脈微循環擴張。Nolte等［14］于2014年首次提出了CMR的概念。其原理與FFR-致，僅是在操作過程中以6ml造影劑代替腺苷進行冠狀動脈內注射，誘發冠狀動脈達到次最大擴張后檢測Pd/Pa。CMR與FFR呈強相關(r=0.94)，預測FFR<0.80的CMR界值為<0.83(特異度96.1%，敏感度85.7%);當CMR>0.88時，FFR均〉0.80(準確度85%，特異度78.9%,NPV100%,PPV63%);當CMR在0.84?0.87時為〃灰區”，建議使用CMR/FFR雜交的方法對病變進行評估，以減少腺苷的使用。2.4基于冠狀動脈計算機斷層攝影術的FFR(FFRderivedfromcoronarycomputedtomography,FFRCT)將計算機斷層冠狀動脈造影術(coronarycomputedtomographicangiography,CCTA)與FFR相結合，先以CCTA獲得冠狀動脈三維圖像，之后運用計算機輔助流體動力學原理，模擬冠狀動脈內的壓力和流量，并利用集中參數模型模擬充血狀態下冠狀動脈內壓力和流量的變化，從而派生出類似于有創FFR的病變功能學指標——FFRCT。DISCOVER-FLOW研究[15]是最早的關于FFRCT的研究。以FFR<0.80為參照,FFRCTK0.80確定心肌缺血的準確度(84.3%)、特異度(82.2%)、PPV(73.9%)和NPV(92.2%)均顯著優于CCTA確定的狹窄程度，且FFRCT與FFR有很好的相關性(r=0.717)，但FFRCT會輕度低估病變。多中心DeFACTO研究亞組分析顯示，以FFRCT指導選擇需要接受CAG和PCI的患者可降低醫療費用并改善臨床預后。綜上所述，冠狀動脈狹