兒童急性粟粒性肺結核診斷與治療

急性蘇粒性淋巴結（acutmatopsis）是由于身體的免疫功能降低而出現的大量結核桿菌。這些細胞菌同時或在極短時間內進入動脈、肺靜脈或淋巴管血管，并擴散到肺和全身。它也被稱為急性血液循環淋巴結。近年來,由于人類免疫缺陷病毒感染的流行日趨嚴重,糖皮質激素與抗癌藥物等免疫抑制劑的廣泛使用,粟粒型肺結核又有所增加。兒童急性粟粒性肺結核起病急、病情重,病死率在兒童人群中高達15%～20%。而粟粒性肺結核的臨床表現并不典型,臨床常常出現誤診。有研究顯示,延誤診斷和治療是引起本病死亡的最主要因素。因此,提高認識和診療水平就顯得十分重要。1急性粟粒性實驗診斷困難急性粟粒性肺結核是全身血行播散性結核的肺部表現。本病雖在任何年齡均可發病,但最多見于嬰幼兒。嬰幼兒免疫功能低下,麻疹、百日咳和營養不良等常為發病誘因。在初染結核分枝桿菌后6個月特別是3個月內最易發病。兒童急性粟粒性肺結核的診斷主要依據結核接觸史、臨床表現、胸部影像學及結核菌素試驗。可疑者需依據細菌病原學檢查結果或抗結核治療反應做出診斷。但由于其臨床表現缺乏特異性,并非所有的胸部X線檢查均顯示典型的粟粒樣改變,并且兒童人群用于病原檢測的標本不易獲得,且陽性率極低,這使急性粟粒性肺結核的診斷有時較為困難。兒童急性粟粒性肺結核起病可急可緩,多數起病較急。嬰幼兒多突起高熱,呈稽留熱或弛張熱,常持續數周或數月,多伴有寒戰、盜汗、食欲不振、面色蒼白等。呼吸道癥狀可表現為咳嗽、氣促和發紺,但多不明顯。肺部體征少,當病灶融合或繼發感染時,可出現明顯細濕啰音,而胸部X線檢查變化明顯,這種呼吸道癥狀、肺部體征和X線檢查的不一致性,是粟粒性肺結核的重要特點。20%～40%患兒并發結核性腦膜炎,起病時就出現頭痛、嘔吐、驚厥等腦膜刺激癥狀,故臨床上懷疑或確診急性粟粒性肺結核的患兒均應常規做腰穿查腦脊液。年長兒童及少數嬰兒緩慢起病,除低熱和結核中毒癥狀外,常伴有消化不良、腹瀉、營養不良和明顯消瘦。半數以上患兒伴全身淺表淋巴結和肝、脾腫大,重癥患兒可并發急性心力衰竭、急性呼吸衰竭、彌散性血管內凝血(DIC),也可發生氣胸、縱隔氣腫和皮下氣腫。急性粟粒性肺結核因其臨床表現多種多樣,可累及全身各個器官,疾病初期常無明顯陽性體征,故早期診斷比較困難,容易導致誤診誤治,尤其是以肺外癥狀為首發就診者。脈絡膜結核結節在兒童人群中較為常見,被認為是全身粟粒性結核病的特征性表現,是急性粟粒性肺結核有價值的診斷線索之一。因此,對所有臨床懷疑急性粟粒性肺結核的患兒均應常規進行眼底檢查。少數患兒可出現皮膚粟粒疹,表現為尖銳丘疹,針尖大小或直徑2～3mm,色淡紅,有時為出血性,呈褐紅色,中心可有針尖大小水皰,多見于軀干,新鮮丘疹中常可找到結核桿菌,亦是有價值的診斷線索。影像學檢查常對急性粟粒性肺結核的診斷起決定性作用,但病程的早期粟粒陰影細小,不易在X線片上看到。早期患兒(2周內)X線片僅表現為肺紋理增大、變粗,透亮度減低,似毛玻璃狀。一般在癥狀出現后2～3周,X線片上見到典型的粟粒狀陰性,個別病例在癥狀出現后6周開始出現典型的粟粒結節。典型的粟粒狀陰影出現后,胸片可見雙肺布滿細小散在的粟粒狀陰影,其大小、密度、分布均勻一致,正常肺紋理不易辨認,這種“三均勻”征象,是本病特征性表現。病灶以增殖性結節為主時,邊緣清晰,以滲出性結節為主時,邊緣模糊,增殖性結節和滲出性結節也可混合出現。病情進展時粟粒狀陰影逐漸增大,甚至達到3～5mm,并可相互融合形成分布、大小不一的片狀影。有時在較大的融合灶內出現空洞,導致干酪性肺炎。嬰幼兒由于病灶周圍反應顯著,滲出明顯,并且易于融合,粟粒狀陰影邊緣模糊,分布、大小不一而呈雪花片狀。而胸部X線透視下粟粒性病變常不易辨認,很容易漏診、誤診。臨床上不能除外急性粟粒性肺結核,而胸部X線片又未發現粟粒狀陰性時,應進行胸部CT檢查。胸部CT的典型表現為雙肺彌漫分布,密度、大小均勻的粟粒狀陰影。胸部CT對早期粟粒結節的顯示較胸部X線片敏感。胸部CT對于肺門或縱隔淋巴結腫大和空洞的顯示優于X線片,故胸部CT更易發現原發性肺結核征象如原發病灶、肺門或縱隔淋巴結腫大以及空洞。由于兒童急性粟粒性肺結核多由原發性肺結核惡化引起,因此,這些征象是診斷急性粟粒性肺結核的有力佐證。結核病灶經正規治療1個月時開始吸收,3～6個月基本吸收。因此,臨床上對于肺部病變是否為結核感染有爭議時,可以先抗炎抗癆治療,2周后復查胸片,如肺部病灶吸收,則排除結核病變;如病灶無變化,則高度懷疑結核感染。結核病的發生與結核接觸史及患者的身體狀態密切相關。因此,對懷疑有急性粟粒性肺結核的患兒應詳細詢問結核病接觸史和卡介苗接種史。還應注意發病前有無急性傳染病史,如麻疹、百日咳等,以及并存基礎疾病和既往用藥史。兒童活動范圍小,尤其是嬰兒及年幼兒童,傳染源多為父母等家庭成員。對于懷疑急性粟粒性肺結核患兒,其密切接觸者要常規進行X線胸片檢查,以發現傳染源。一項為期10年的觀察性研究發現,64%結核病患兒具有結核接觸史,隨著兒童年齡的增長,接觸性感染的可能性增大,真正的先天性結核病是相當罕見的。接種卡介苗對結核病的發生有肯定的預防作用,尤其是對急性粟粒性肺結核的保護率可達80%～90%。傳染病如麻疹或百日咳可引起細胞免疫功能的抑制,使潛伏結核感染轉變為活動性結核病而發生急性粟粒性肺結核。營養不良、先天或獲得性免疫缺陷病、糖尿病、慢性腎病、血液透析、器官移植及存在隱匿性惡性腫瘤,均是發生急性粟粒性肺結核的易感因素;此外,糖皮質激素、免疫抑制劑及細胞毒性藥物的應用是發生急性粟粒性肺結核的已知易感因素。結核菌素試驗陽性是臨床診斷兒童原發性結核病的重要依據,但在急性粟粒性肺結核患兒中,結核菌素試驗陰性比較多見。文獻報道顯示,結核菌素試驗陰性所占的比例達35%～74%。在成功的抗結核治療后核菌素試驗可轉為陽性。但結核菌素試驗陽性,多數僅表示結核感染,并不表示患病或病變呈活動性,在解釋結核菌素試驗結果時應結合患兒的年齡、卡介苗接種史、結核接觸史、臨床癥狀體征以及胸部X線影像、營養狀況、基礎疾病、過去用藥史等多個方面進行判斷。3歲以下尤其是1歲以內未接種過卡介苗患兒,如結核菌素試驗陽性,即應考慮結核感染且受感染不久,均應按活動性結核對待予以治療。近年來新的基于T細胞反應的γ-干擾素釋放試驗T-SPOT和QuantiFERON-TBGold試驗用于結核感染的診斷,研究表明具有較高的敏感性,同時由于在試驗中使用了人型分枝桿菌特異的抗原ESAT-6和CEP-10,使試驗結果不受接種卡介苗和環境中其他非結核分枝桿菌的影響,因而也具有較高的特異性,特別適用于兒童、卡介苗接種者及獲得性免疫缺陷人群。但在缺乏臨床和影像學證據的兒童,這兩個基于T細胞反應的定量試驗與結核菌素試驗一樣不能區分潛伏結核感染和活動性結核病,不能作為是否有結核病的金標準。結核桿菌檢查對于急性粟粒性肺結核的確診和鑒別診斷起決定性作用,尤其是對不典型的病例,故應常規進行。無痰液者或年幼兒可連續3d取清晨空腹胃液檢查。由于兒童肺結核排菌量少,因此痰或胃液結核分枝桿菌陽性率很低,且結核菌生長緩慢,傳統的培養方法需要4～6周,難以用于快速診斷,近年應用BACTEC系統進行結核分枝桿菌培養,其主要原理為測定分枝桿菌的代謝產物,結核菌陽性培養時間只需9～14d,用于快速鑒別結核菌群與非典型分枝桿菌;該系統還應用于藥物敏感性的快速檢測。此外,PCR技術檢測結核桿菌特定核苷酸序列耗時短,且具有高敏感性和特異性,但應用于常規臨床診斷中還存在方法的選擇、花費高以及易于污染造成假陽性等問題,因此,僅依據PCR結果不能做出對兒童結核病的診斷。血清學檢查結核分枝桿菌抗原或抗體的關鍵問題是目前仍缺乏高敏感性和特異性以及可重復性良好的檢測方法,因此在兒童結核病的常規診斷中價值有限;最近WHO公布的政策報告強烈推薦,當前提供的商業化血清學診斷試驗結果不適用于活動性肺結核、肺外結核病及粟粒性肺結核的診斷。2判斷是否為結核型病例的診斷在胸部影像學未出現粟粒狀陰影之前,易誤診或漏診為上呼吸道感染、肺炎、敗血癥、結締組織疾病、發熱待查等。一些急性粟粒性肺結核患兒胸部影像學表現不典型,做出正確診斷需要:(1)注意尋找一些急性粟粒性肺結核病例可合并的其他征象,如脈絡膜結核結節、皮膚粟粒疹等;(2)尋找結核病診斷的依據,如結核菌素試驗、結核桿菌的病原學檢查;(3)觀察抗結核的治療反應;(4)除外其他疾病;(5)必要時進行肺部活檢病理診斷。胸部影像學出現粟粒狀陰影時,應注意與其他有粟粒狀陰影表現的疾病相鑒別,如非典型病原體感染引起的肺炎、真菌性肺炎、特發性肺含鐵血黃素沉著癥、朗格漢斯細胞組織細胞增生癥、肺泡蛋白蓄積癥及肺泡微結石癥等,以免誤診誤治。3新生兒感染時抗結核治療結核病的治療除要注意一般治療如加強營養和休息以及降溫、止咳化痰、吸氧等對癥處理,必要時可輸血或丙種球蛋白以提高機體免疫力外,最主要的是抗結核治療。抗結核化療的全療程分為兩個階段進行,即強化治療階段和鞏固治療階段。急性粟粒性肺結核強化階段推薦使用4種抗結核藥物聯合治療,即聯合使用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和鏈霉素。不僅能迅速殺滅生長繁殖時期的結核菌,而且利福平對代謝低下的細菌亦能殺滅,并可預防或減少續發耐藥菌株的產生;吡嗪酰胺能殺死在酸性環境中細胞內結核菌及干酪病灶內代謝緩慢的結核菌;鏈霉素對堿性環境中細胞外繁殖期的結核菌有很強的殺滅作用,適用于新鮮的滲出病灶,因此兒童急性粟粒性肺結核有使用鏈霉素的指征。但由于鏈霉素的耳毒性,在使用之前,必須詢問患兒有無家族耳聾史,告知家長有關耳毒性的副反應,并簽署知情同意書。嚴格控制劑量和療程。劑量不超過20mg/(kg·d),每日1次肌注,最大量0.75g/d。連用1個月,之后隔日1次,繼用1個月。用藥期間需動態監測聽力。如患者因各種原因不能用鏈霉素治療時,可以用乙胺丁醇代替。強化期治療需2～3個月,維持治療期繼續應用異煙肼、利福平治療6個月,以后視病情和治療情況決定是否繼續使用異煙肼3個月。急性粟粒性肺結核時,肝臟也可受累,但并不影響抗結核藥物的應用,須密切觀察,若用藥1周后肝功能惡化,則需停用吡嗪酰胺,同時給予保肝治療,動態監測肝功能變化,若1周后肝功能繼續惡化,需停用利福平,并酌情停用異煙肼。在停藥期間仍需至少給予兩種其他藥物(如鏈霉素、乙胺丁醇)治療。待血清膽紅素及丙氨酸轉氨酶恢復至正常水平后,依次加用利福平、異煙肼、吡嗪酰胺。所有患兒治療方案需要調整時,均應在有經驗的兒科醫師指導下進行。若患兒依從性差,中斷治療超過2周者,需重新評估患兒的臨床及影像學表現,盡可能行細菌學檢查,再重新制定治療方案。糖皮質激素有控制體溫、減輕中毒癥狀、促進粟粒狀陰影和滲出性病變吸收、減少纖維化的作用,對于急性粟粒性肺結核患兒,在足量抗結核藥物治療的同時,可應用腎上腺皮質激素。根據患兒病情輕重,靜脈應用氫化可的松或口服潑尼松。氫化可的松劑量為5～10mg/(kg·d),潑尼松劑量為1～1.5mg/(kg·d),足量2～4周,以后逐漸減量,總療程6～8周。同時應注意監測自發性氣胸及消化道出血等并發癥。急性粟粒性肺結核患者如合并結