GMP標準知識培訓教材

〔原料藥綜合知識主管專業版〕

12/10/20231介紹了解GMP，領會GMP，使日常工作符合cGMP。什么是GMP？為什么要實行GMP？如何做GMP？即GMP要做什么？12/10/20232目的：1.對GMP應用進行系統回憶;2.本部門相關方面的知識加深了解;3.在本部門或部門的崗位專題培訓中承擔職責12/10/20233詞匯SOP——標準操作規程

QA——質量保證(企業用戶在產品質量方面提供的擔保，保證用戶購得的產品在壽命期內質量可靠)；

QC——質量控制(指微生物學、物理學和化學檢定等)

FDA——食品藥品管理局,FoodandDrugAdministration

WHO——世界衛生組織，theWorldHealthOrganization

ICH——人用藥物注冊技術國際協調會議

Q7a——〔原料藥的優良制造標準指南〕就代表GMP方面唯一的一項----藥物活性成分〔通常指原料藥〕的GMPNDA——新藥申請ANDA——簡化新藥申請DMF——藥品主文件12/10/20234詞匯GLP-----藥品非臨床研究質量管理標準GSP-----藥品經營質量管理標準GAP-----中藥材生產質量管理標準GMP----藥品生產質量管理標準GCP------藥物臨床試驗管理標準12/10/20235議程第一局部：優良的生產實踐〔GMP〕1、GMP的開展歷程3、GMP與FDA的聯系與區別第二局部：GMP的內容1、機構與人員3、物料5、驗證7、生產管理9、產品銷售與回收11、自檢2、GMP檢查內容4、GMP與ISO9000系列2、廠房與設施4、衛生6、文件管理8、質量管理10、投訴與不良反響報告12/10/20236

第一局部：優良的生產實踐(GMP)

一．GMP開展史在國際上，GMP已成為藥品生產和質量管理的根本準那么，是一套系統的、科學的管理制度。實施GMP，不僅僅通過最終產品的檢驗來證明到達質量要求，而是在藥品生產的全過程中實施科學的全面管理和嚴密的監控來獲得預期質量。實施GMP可以防止生產過程中藥品的污染、混藥和錯藥。GMP是藥品生產的一種全面質量管理制度.

12/10/20237二.GMP的中心指導思想

任何藥品質量形成是設計和生產出來的，而不是檢驗出來的。因此必須強調預防為主，在生產過程中建立質量保證體系，實行全面質量保證，確保藥品質量。12/10/20238三、中國的GMP1982年中國醫藥工業公司制訂?藥品生產管理標準(試行本)?1985年經修改,由原國家醫藥管理局作為?藥品生產管理標準?頒發；由中國醫藥工業公司等編制了?藥品生產管理標準實施指南?〔1985年版)，于當年12月頒發。1988年衛生部公布?藥品生產質量管理標準?，以后又進行修訂，公布了1998年修訂版。2001年中國醫藥工業公司等公布了修訂的?藥品生產管理標準實施指南?。12/10/20239我國從1999年8月1日起開始實施藥品GMP認證工作。2001年2月28日修訂發布的?中華人民共和國藥品管理法?。國家藥品監督管理局劃定GMP認證最后期限：從2024年7月1日起，未通過藥品GMP認證的藥品制劑和無菌原料藥生產企業將一律不準進行藥品生產；2024年底以前，藥品生產企業小容量注射劑和菌疫苗生產必須到達GMP的有關要求；2024年6月30日前，所有藥品制劑和無菌原料生產必須符合GMP的要求，通過藥品GMP認證。凡未能取得認證的，將一律不準進行藥品生產。四.GMP認證的期限12/10/202310①具有國際性質的GMP。如WHO的GMP，北歐七國自由貿易聯盟制定的PIC-GMP〔PIC為PharmaceuticallnspectionConvention即藥品生產檢查互相成認公約),東南亞國家聯盟的GMP等。②國家權力機構公布的GMP。如中華人民共和國衛生部及后來的國家藥品監督管理局、美國FDA、英國衛生和社會保險部、日本厚生省等政府機關制訂的GMP。③工業組織制訂的GMP。如美國制藥工業聯合會制訂的，標準不低于美國政府制定的GMP，中國醫藥工業公司制訂的GMP實施指南，甚至還包括藥廠或公司自己制訂的。五、GMP的分類12/10/202311六、GMP內容GMP是藥品生產質量全面管理控制的準那么，它的內容可以概括為硬件、軟件和施件。12/10/202312七、GMP三大目標要素

實施GMP的目標要素在于：將人為的過失控制在最低的限度防止對藥品的污染保證高質量產品的質量管理體系。12/10/202313八、GMP的根本原那么(1)藥品生產企業必須有足夠的資歷合格的與生產的藥品相適應的技術人員承擔藥品生產和質量管理，并清楚地了解自己的職責；(2)操作者應進行培訓，以便正確地按照規程操作；(3)應保證產品采用批準的質量標準進行生產和控制；(4)應按每批生產任務下達書面的生產指令，不能以生產方案安排來替代批生產指令；(5)所有生產加工應按批準的工藝規程進行，不能根據經驗進行系統的檢查,并證明能夠按照質量要求和其規格標準生產藥品；(6)確保生產廠房、環境、生產設備、衛生符合要求；12/10/202314(7)符合規定要求的物料、包裝容器和標簽；(8)適宜的貯存和運輸設備；(9)全生產過程嚴密的有效的控制和管理；(10)應對生產加工的關鍵步驟和加工產生的重要變化進行驗證；(11)合格的質量檢驗人員、設備和實驗室；(12)生產中使用手工或記錄儀進行生產記錄，以證明已完成的所有生產步驟是安確定的規程和指令要求進行的，產品到達預期的數量和質量，任何出現的偏差都應記錄和調查；GMP的根本原那么12/10/202315(14)對產品的貯存和銷售中影響質量的危險應降至最低限度；(15)建立由銷售和供給渠道收回任何一批產品的有效系統；(16)了解市售產品的用戶意見，調查質量問題的原因，提出處理措施和防止再發生的預防措施。(17)對一個新的生產過程、生產工藝及設備和物料進行驗證，通過系統的驗證以證明是否可以到達預期的結果。GMP的根本原那么12/10/202316通過FDA認證的意義

翻開了進入美國市場及通往世界的大門12/10/202317FDA對醫藥原料藥的控制按照美國聯邦法規(CodeofFederalRegulations)的要求,任何進入美國市場的藥品都需要接受FDA有關法規的管制。FDA對從國外進口的制劑藥或原料藥不僅要求該產品的質量符合USP的標準，而且要實施對生產現場的cGMP符合性檢查。FDA檢查官是分地區的，國內各地區檢查也兼國外檢查官，每個FDA的管轄區都有一個原料藥生產廠家的名單，一般對藥物生產廠家每兩年檢查一次，由各轄區安排檢查方案。12/10/202318FDA檢查的主要內容

〔1〕從原料到成品包裝及出廠的順序來進行檢查，對一些關鍵步驟的操作條件、方法及設備進行的驗證(Validation)非常重視。〔2〕對原料藥的原材料的質量控制與管理極為重視。〔3〕重點檢查生產關鍵中間體的第一次反響的步驟，對于非合成藥物，那么重點放在藥物的別離與提取的第一步上。〔4〕強調進行工藝驗證的檢查。〔5〕對生產設備清洗規程均應經過驗證。〔6〕供出口美國的成品批量較大為好。〔7〕生產工藝用水等均要求更為嚴格。

12/10/202319FDA檢查的主要內容〔8〕對包裝容器上的標簽應進行嚴格的控制。〔9〕對生產、成品及原材料管理，質量控制及質量保證的操作及管理等的標準操作規程。〔10〕非常重視對記錄的檢查。〔11〕生產設備包括生產車間及質檢等部門的房屋建筑結構、水、電、汽及壓縮空氣等的附屬設施，設備的布局等只擇重點進行檢查。〔12〕凡屬于生產所用的需要定期加以校正的衡器、儀器等均應制訂校正的規程及周期并應有完整的校正記錄。〔13〕沒有比化驗實驗室的管理更為重要的了。〔14〕對工藝過程控制的要求是這些過程管制的分析，操作應由稱職的人員采用完整的分析儀器來進行。〔15〕要求原料藥有一個規定的有效期。12/10/202320GMP與ISO9000有何區別？

1)GMP是國際藥品生產質量管理的通用準那么，ISO9000是由國際標準化組織〔ISO〕公布的關于質量管理和質量保證的標準體系。

2)GMP具有區域性，僅適用于藥品生產行業。ISO9000質量體系是國際性的質量體系，更具廣泛性。

3)GMP是專用性、強制性標準，絕大多數國家或地區的GMP具有法律效力。ISO9000的實施是建立在企業自愿根底上。12/10/202321硬件、軟件和人三大要素之間的關系在GMP硬件、軟件和人這三大要素中，人是主導因素，軟件是人制定、執行的，硬件是靠人去設計、使用的。離開高素質的"GMP人"，再好的硬件和軟件都不能很好地發揮作用。硬件、軟件達標與否，比較容易識別，而人達標與否，就很難分辨得清。12/10/202322第二局部：GMP內容有章可循照章辦事有案可查利于追蹤12/10/202323第一章機構與人員?藥品生產質量管理標準?〔1998年修訂〕中第三章機構與人員共5條。

藥品GMP認證檢查評定標準〔試行〕中機構與人員共13條，帶“*〞2條。12/10/202324本章實施要點明確職責

確定人員

人員檔案

人員培訓12/10/202325建立企業組織機構

1、建立企業組織機構是實施本章的根底，應建立生產和質量管理機構。2、應注意質量管理部門的特殊地位。質量管理部門必須是獨立地受企業負責人〔即總經理或廠長〕直接領導的機構。3、企業組織機構、生產機構、質量管理機構遞交的申報資料中需要。12/10/202326明確職責1、按照組織機構和企業的實際情況來確定各級部門和人員的職責。2、按?標準?要求確定部門職責。3、在編寫職責時應寫明工作范疇、權力和義務。12/10/202327確定人員1、各級人員都要符合?標準?的要求，企業應配備有足夠數量、與藥品生產相適應的具有專業知識、生產經驗及組織能力的管理人員和技術人員。2、在?標準?中對負責生產和質量管理的企業領導人、部門負責人的專業、學歷、資質、專業知識和解決生產、質量工作中實際問題的能力都有要求。3、局部技術人員需持證上崗。12/10/202328人員檔案

1、

人員檔案包括：人事檔案、健康檔案、培訓檔案。2、

人事檔案包括：履歷表、各種證書復印件、各項人事考核記錄、合同等。

3、健康檔案包括：人員健康檔案表、人員體檢表等。

4、

培訓檔案包括：個人培訓記錄、考卷、上崗證等。

12/10/202329人員培訓1、各級人員都需按?標準?要求進行培訓和考核。2、培訓方案每年度應制定一份培訓方案，其中包括日期、培訓內容和對象、人數、講課人、課時、考核形式及負責部門等。培訓方案必須由企業主管領導批準，頒發至有關部門實施。12/10/202330培訓實施培訓形式及內容新員工培訓崗位培訓實操培訓繼續培訓考核和培訓檔案考核的形式可以是：筆試、口試、現場操作。培訓檔案包括年度培訓檔案和個人培訓檔案。年度培訓檔案包括：培訓方案、培訓簽到表、培訓記錄表、培訓教材、培訓成績匯總表等。12/10/202331需持證上崗的人員類別及證件名稱

化驗員化驗證

壓力容器操作員

壓力容器上崗證

電工

電工證

鍋爐工

鍋爐工上崗證

12/10/202332第二章廠房與設施?藥品生產質量管理標準?〔1998年修訂〕中第三章廠房與設施共23條。藥品GMP認證檢查評定標準〔試行〕中廠房與設施共69條。帶"*"29條,其中與生物制品有關的為21條；與青霉素類高致敏性藥品、β-內酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品及激素類、抗腫瘤類化學藥品有關的各1條；通用的4條。12/10/202333本章實施要點原那么各區域環境參數廠址選擇總平面布置工藝布局設施人員、物品凈化*室內裝修空器凈化調節設施*12/10/202334原那么

1、醫藥制劑、原料藥的精制、枯燥、包裝工序，直接接觸非無菌藥品的藥用包裝材料、無菌醫療器械等生產均需要潔凈廠房。

2、醫藥工業潔凈廠房設計應做到確保質量、平安實用和環境保護的要求。

12/10/202335各區域環境參數：

1、潔凈廠房應以微粒和微生物為主要控制對象，同時還應對其環境的溫度、濕度、新鮮空氣量、靜壓差、照度、噪音等參數作出規定。

2、環境空氣中不應有不愉快氣味以及有礙藥品質量和人體健康的氣體。

12/10/202336潔凈室〔區〕空氣潔凈級別表潔凈度級別塵粒最大允許數/立方米

微生物最大允許數

≥0.5μm≥5μm

浮游菌/立方米沉降菌/皿100級3,500051

10,000級350,000

2,0001003100,000級3,500,00020,000 50010300,000級10,500,00060,0001,0001512/10/202337潔凈室〔區〕的管理需符合以下要求：〔1〕潔凈室〔區〕內人員數量應嚴格控制。其工作人員〔包括維修、輔助人員〕應定期進行衛生和微生物學根底知識、潔凈作業等方面的培訓及考核；對進入潔凈室〔區〕的臨時外來人員應進行指導和監〔2〕潔凈室〔區〕與非潔凈室〔區〕之間必須設置緩沖設施，人、物流走向合理。〔3〕100級潔凈室〔區〕內不得設置地漏，操作人員不應裸手操作，當不可防止時，手部應及時消毒。〔4〕10,000級潔凈室〔區〕使用的傳輸設備不得穿越較低級別區別。〔5〕100,000級以上區域的潔凈工作服應在潔凈室〔區〕內洗滌、枯燥、整理，必要時應按要求滅菌。12/10/202338潔凈室〔區〕的管理需符合以下要求：〔6〕潔凈室〔區〕內設備保溫層外表應平整、光澍，不得有顆粒性物質脫落。〔7〕潔凈室〔區〕內應使用無脫落物、易清洗、易消毒的衛生工具，衛生工具要存放于對產品不造成污染的指定地點，并應限定使用區域。〔8〕潔凈室〔區〕在靜態條件下檢測的塵埃粒子數、浮游菌數或沉降菌數必須符合規定，應定期監控動態條件下地潔凈狀況。〔9〕潔凈室〔區〕的凈化空氣如可循環使用，應采取有效措施防止污染和交叉污染。〔10〕空氣凈化系統應按規定清潔、維修、修養并作記錄。12/10/202339無菌藥品無菌藥品：是指法定藥品標準中列有無菌檢查工程的制劑。1、無菌藥品生產環境的空氣潔凈度級別要求：〔1〕最終滅菌藥品：100級或10,000級背景下的局部100級：大容量注射劑〔≥50毫升〕的灌封；100,000級：注射劑的稀配、濾過；小容量注射劑的灌封；直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。100,000級：注射劑濃配或采用密閉系統的稀配。12/10/202340無菌藥品〔2〕非最終滅菌藥品：100級或10,000級背景下局部100級：灌裝前不需除菌濾過的藥液配制；注射劑的灌封、分裝和壓塞；直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環境。10,000級：灌裝前需除菌濾過的藥液配制。100,000級：軋蓋，直接接觸藥品的包裝材料最后一次清洗的最低要求。〔3〕其它無菌藥品：10,000級：供角膜創傷或手術用滴眼劑的配制和灌裝。12/10/202341無菌藥品2、滅菌柜應具有自動監測、記錄裝置，其能力應與生產指相適應。3、與藥液接觸的設備、容器具、管路、閥門、輸送泵等應采用優質耐腐蝕材質，管路的安裝應盡量減少連〔焊〕接處。過濾器材不得吸附藥液組份和釋放異物，禁止使用含有石棉的過濾器材。4、直接接觸藥品的包裝材料不得回收使用。12/10/202342工藝布局

要防止人流、物流之間的混雜和交叉污染，并符合以下根本要求：

一、分別設置人員和物料進出生產區域的通道；

二、人員和物料進入潔凈生產區應有各自的凈化用室和設計。凈化用室的設置要求與生產區的空氣潔凈度等級相適應；

三、生產操作區內應只設置必要的工藝設備和設計。用于生產、貯存的區域不得用作非本區域內工作人員的通道；

四、輸送人員和物料的電梯宜分開。電梯不宜設在潔凈區內。

五、10000級潔凈室〔區〕使用的傳送設備不能穿越較低級別區域。及傳送帶不得越區。〔此處是一帶星號的檢驗工程。〕

12/10/202343有空氣潔度要求的房間按以下要求布置：

一、空氣潔凈度高的房間或區域宜布置在人員最少到達的地方，并宜靠近空調機房；

二、不同空氣潔凈度等級或區域宜按空氣潔凈度等級的上下由里及外布置；

三、空氣潔凈度相同的房間或區域宜相對集中；

四、不同空氣潔凈度房間之間相互聯系應有防止污染措施，如：緩沖室或傳遞窗〔柜〕。12/10/202344生產輔助用室的布置要求：

一、稱量室：宜靠近原輔料室，其空氣潔凈度等級宜同生產區，要有捕、吸塵裝置。

二、設備及容器具清洗、存放室：應設置與生產區潔凈級別相同的設備及容器具清洗、存放室。地漏應加密封。并應設純化水供給設施。無菌制劑還需增加滅菌設備。

三、清潔工具洗滌、存放室：為方便操作、使用，防止污染在不同潔凈區內應設置相應級別的衛生潔具室，作為儲存、清潔衛生潔具用。

四、潔凈工作服的洗滌室、整衣室：清洗、整衣場所應與船用生產區潔凈級別相同。三十萬級的潔凈服也可在一般區洗滌，但不可與一般區工作服用同一臺設備洗滌。12/10/202345

設施

1、

廠房設計應考慮防止昆蟲、動物進入車間的措施。--------如風幕、電子貓。

2、

生產區內的物品不應直接放在地上，應設有地架。

3、

生產區應設置應急照明設施。

12/10/202346潔凈室區所需設施

一、潔凈室區與非潔凈室區之間、不同空氣潔凈度級別的潔凈室〔區〕之間的人員和物料出入，應有防止交叉污染緩沖設施。二、空氣凈化度級別不同的相鄰房間之間應設指示壓差裝置。三、100級潔凈室〔區〕內不得設置地漏，10000級、100000級潔凈室〔區〕內，也應少設地漏；必須設置時，要求地漏材質不易腐蝕，內外表光潔，易清洗，有密封蓋，開啟方便，能防止廢水、廢氣倒灌，必要時還應根據生產工藝要求可消毒。四、稱量室或備料室空氣應有捕塵設施。

五、非無菌藥品產塵量大的潔凈室區應有直排設施。

六、不便移動的設備要有在線清洗的設施，需要滅菌的設備還應有在線滅菌的設施。七.與藥品直接接觸的枯燥用空氣、壓縮空氣和惰性氣體應有凈化處理設施，符合生產要求。

12/10/202347倉儲區所需設施：

一、

應有照明、通風等設施。

二、

有防止老鼠進入的設施。---------防鼠板或電子貓。

三、

設置與生產空氣凈化度級別相同的取樣室或取樣車。

四、

危險品庫及石油液化氣等可燃氣體存放室的排風需有防爆設施。

12/10/202348人員、物品凈化1、當潔凈區為同一潔凈級別時人員凈化程序：進入三十萬級；十萬級；萬級潔凈區換鞋-->脫外衣-->緩沖換鞋、洗手-->穿潔凈服、手消-->進入潔凈區2、當潔凈區為兩個潔凈級別時人員凈化程序：十萬級潔凈區-->緩沖換鞋-->套上萬級無菌服、手消-->進入萬級區12/10/202349物品凈化：

物品外清室-->緩沖室-->進入潔凈區·也可將緩沖室改成帶自凈的傳遞窗。·緩沖室不可存放物料。·原輔料與內包裝材料宜分開從各自的物流入口進入潔凈區。·緩沖室或傳遞窗應有防止同時翻開的措施。12/10/202350室內裝修

1、潔凈廠房應具有防火、控制溫度變形和不均勻沉陷性能。廠房變形縫應防止穿過潔凈區。

2、對材料的要求

一、主體結構：應在溫濕度變化和震動時不易引起變形，以防止生產裂縫和間隙；發塵少不易產生及積存粒子；無吸濕性，且不易產生細菌；為保持室內所要求的溫、濕度，要有良好的絕緣性。

二、地面：不剝離，不易產生裂縫；強度較高，耐磨損、耐沖擊、耐酸堿腐蝕；光滑、平整、不積聚靜電，易除塵清洗。

12/10/202351三、

天花板、內墻面：光滑、平整、不易剝離；無裂縫，不積灰塵；耐磨損，耐沖擊，易除塵清洗；減少凹凸面；內墻面不能使用瓷磚。四、

潔凈室內的色彩宜淺雅柔和。五、

潔凈室內禁用壁紙、壁布；禁止掛窗簾；禁止鋪地毯。

12/10/202352對施工的要求：

一、內墻面、地面、天花板交接處宜做成圓角。二、地面應采用高精度密封。三、天花板、內墻盡量采用無間隙結構，內墻的接口局部應添加填料，并用粘膠劑密封。四、潔凈廠房的門窗應盡量少設。門不適合用推拉式滑門，不宜設門檻。五、外窗應采用雙層玻璃金屬窗，玻璃四周應密封，盡量不設窗六、不同潔凈級別的房間之間的門密和性要好，并向潔凈度高的方向開啟。七、潔凈室內應防止使用木制品。

12/10/202353平安

一、潔凈廠房的耐火等級不應低于二級。

二、在潔凈區內為便于在發生事故時迅速疏散。三、從生產地點到平安出口不用經過人員凈化道路。

四、有防爆要求的潔凈室宜靠外墻布置。12/10/202354空器凈化調節設施：

1、藥品生產必須按照工藝和質量要求,在相應空氣潔凈度等級的生產廠房中進行。

2、進入潔凈區的空氣必須凈化，并到達相應潔凈區的參數要求。

3、空氣潔凈度100級、10000級及100000級的空氣凈化處理，應采用初效、中效、高效過濾器三級過濾。

12/10/2023554、空氣過濾器的選用、布置方式符合以下要求：

一、初效空氣過濾器不應選用浸油式過濾器；

二、中效空氣過濾器且集中設置在凈化空氣調節系統正壓段；

三、高效或亞高效空氣過濾器宜設置在凈化空氣調節系統的末端。5、以下情況的空氣凈化系統宜分開設置：

一、單向流潔凈室與非單向流潔凈室；

二、高效空氣凈化系統與中效空氣凈化系統；

三、運行班次和使用時間不同的潔凈室；

12/10/2023566、以下生產的空氣凈化系統應獨立設置，其排風口與其他藥品空氣凈化系統的進風口之間應相隔一定的距離。

一、青霉素等強致敏性藥品

二、β-內酰胺結構類藥品

三、避孕藥品

四、激素類藥品

五、抗腫瘤類藥品

六、強毒微生物及芽胞菌制品

七、放射性藥品

八、有菌〔毒〕操作區

12/10/2023577、以下情況的空氣凈化系統，如經處理仍不能防止交叉污染時，那么不應利用回風。

一、固體物料的粉碎、稱量、配料、混合、制粒、壓片、包衣、灌裝等工序；

二、固體口服制劑的顆粒、成品枯燥設備所使用的凈化空氣；

三、用有機溶煤精制的原料藥精制、枯燥工序；

四、病原體操作區

五、放射性藥品生產區

六、凡工藝過程中產生大量有害物質，揮發性氣體生產工序；

12/10/2023588、排風

一、

潔凈室排風系統應有防倒灌措施。

二、

潔凈室內生產粉塵和有害氣體的工藝設備，應設單獨的局部除塵和排風裝置。

三、

需要消毒滅菌的潔凈室，應設排風設施。

四、

含有易燃、易爆物質局部排風系統應有防火、防爆措施。

五、

排風需經凈化處理

1．

生產青霉素類高致敏藥品的分裝室排出的廢氣。

2．

生產性激素類避孕藥的空氣凈化系統排放的氣體。

3．

來自病原體操作區的空氣不得再循環，來自危險度為二類以上病原體的空氣應通過除菌過濾器排放。

12/10/2023599、送風、回風和排風的啟閉應聯鎖。系統的開啟程序為先開送風機，再開回風機和排風機。系統關閉時聯鎖程序反之。10、非連續運行的潔凈室，可根據生產工藝要求設置值班風機，并保持室內空氣潔凈度和正壓，防止室內結露。11、潔凈室氣流組織和送風量應符合要求。換氣次數確實定，應根據熱平衡和風量平衡計算加以驗證。12、潔凈室的回風口宜均勻布置在潔凈室下部，有粉塵和有害物質的潔凈室，不應采用頂部回風和走廊回風。易產生污染的工藝設備附近應由回風口。13、在中效和高效空氣過濾器前后，應設置測壓孔。12/10/202360第三章：設備?藥品生產質量管理標準?〔1998年修訂〕中第四章設備共7條藥品GMP認證檢查評定標準〔試行〕中設備共21條，帶"*"3條。

12/10/202361本章實施要點設備設計、選型(略)設備平安和使用(略)設備管理工藝用水設備12/10/202362設備管理(要點)從設備選型、采購〔或設計、加工〕、調試、驗證、運行使用、檢修、維護、保養、調撥，到鑒定、報廢的全過程管理稱為設備管理。設備管理必須建立健全相應的設備管理制度和付諸實施的措施，以確保設備完好，符合生產、工藝衛生要求、以最正確狀態運行，順利生產出平安、有效的藥品。12/10/202363設備管理內容和要求一、藥品生產企業必須有專職或兼職的設備管理部門，并負責設備的根底管理工作、建立健全相應的設備管理制度和組織實施。二、所有設備、儀器、儀表、衡器必須登記造冊。固定資產設備必須建立臺賬、卡片。主要設備要逐臺建立檔案。檔案內容包括：1.

設備名稱、型號、規格、生產能力、生產廠家；設備圖紙、說明書、易損件備品清單等技術資料、裝箱單、拆箱單。安裝位置、施工圖；檢修、維護、保養的內容、周期和記錄、改進記錄；驗證記錄；事故記錄。12/10/202364三、對所有管線，特別是隱蔽工程，應繪制動力系統圖。所有管道應根據管道內物料涂統一色標和物料流向標志。四、制訂設備定期檢查、維修、保養〔包括維修保養職責、檢查內容、保養方法、方案記錄等〕與具體實施方案。定期檢查是為及時發現設備將要發生故障和隱患。維修、保養是根據檢查的極時消除設備的故障、隱患，做到無滴漏跑冒，適時添加或更換轉動部件的潤滑劑，確保設備經常處于完好狀態，延長設備使用壽命。五、對設備、儀器的使用，應制訂標準操作程序〔SOP〕及平安本卷須知，操作人員須經培訓、考核合格者可上崗操作，要做好設備運行記錄、交換班記錄。12/10/202365六、進入100級、10000級潔凈區內維護設備的有關人員應穿著該潔凈區規定的服裝，使用已經消毒無菌的工具和設備。七、制訂設備清洗規程。明確洗滌方法和洗滌周期；明確關鍵設備的清洗驗證方法；記錄并保存清洗過程及清洗后檢查的有關數據。無菌設備的清洗，尤其是直接接觸藥品的部位和部件必須保證無菌，并標明滅菌日期，必要時進行微生學的驗證。經滅菌的設備應在三天內使用；同一設備連續加工同一無菌產品，換批時要清洗滅菌，同一設備連續加工同一非無菌產品，除換批的常規衛生處理外，應定期按清洗規程全面清洗一次；可移動的設備宜移至清洗區清洗。需清洗的設備應設清洗狀態標志。八、制訂計量管理制度。對生產、檢驗用的儀器、儀表、容器、衡器等制訂校驗程序及規定，訂出定期校驗方案，貼校驗合格證，做好校驗記錄并保存。12/10/202366九、關鍵設備如液體無菌過濾器、空氣過濾系統、滅菌設備、蒸鎦器等，應經驗證合格方可使用。驗證應有記錄并保存。十、生產過程中應防止使用易碎；易脫屑、易長霉器具；使用篩網時應有防止因篩網斷裂而造成污染的措施。十一、生產用模具的采購、驗收；保管、維護、發放及報廢應制定相應管理制度，設專人、專柜保管。十二、建立機械設備、設施、常用的備品、備件管理制度。十三、建立設備購置的開箱驗收規程。十四、建立設備事故管理制度、十五、建立設備調撥、報廢管理制度。十六、建立設備安裝、調試與驗收規程。12/10/202367純化水系統的根底要求：

一、貯罐和輸送系統應選用316L不銹鋼，內壁電拋光處理，能經受121℃消毒。

二、首次使用前應進行清洗處理。

清洗過程：純化水預沖洗→1%氫氧化鈉溶液循環清洗→純化水沖洗→鈍化→純化水再次沖洗→純蒸汽消毒。

三、輸送泵潤滑劑采用純化水本身。

四、貯罐總送水管路上安裝過濾器。

五、貯罐的通氣口應安裝疏水性過濾器并可以加熱消毒。

12/10/202368純化水的制備、儲存和分配：

一、純化水的制備，應使其水質電阻率并符合?中華人民共和國藥典?有關標準。

二、純化水儲罐和輸送管道所用材料，應無毒、耐腐蝕，宜采用不銹鋼的材料。三、純化水輸送管道再設計和安裝時，應防止出現死角、盲管，不應出現使水滯留和不易清潔的部位。四、純化水貯罐和輸送系統，應能定期清潔、滅菌。12/10/202369

計量器具的管理

1．

應有專人負責，確保生產、檢驗中使用的計量器具都經校驗合格并在有效期內。

2．

定期保驗、校驗。

3．

保存好校驗合格證書并及時整理計量器具臺帳。

4．

生產、檢驗中使用的計量器具應在明顯處貼校驗合格證。

12/10/202370第四章物料

?藥品生產質量管理標準?〔1998年修訂〕中第五章物料共10條。2.藥品GMP認證檢查評定標準〔試行〕中物料共30條。帶"*"8條。

12/10/202371本章實施要點對物料的要求物料的代號、編號物料采購方案物料供給商審計物料的采購

入庫

儲存

發放

退庫

12/10/202372物料的代號、編號：

1、生產中所用物料都應有適當的代號、編號。其目的是防止混淆和過失，并為文件的可追溯性奠定根底。

2、代號：所有的原料、輔料、包裝材料和成品都應有一個專一的代號。名稱與代號一一對應；質量標準與代號一一對應；規格與代號一一對應。

3、編號：在代號的根底上增加一些信息。使每批進廠的物料都有一個唯一的編號伴隨其整個生產過程。

12/10/202373入庫

1驗收：

①根據訂貨單核對物料標簽內容：物料名稱、供貨單位、規格等無誤后再清點數量正確。

②驗收檢查包裝的外觀：完好、無破損、無蟲蛀鼠咬、無受潮發霉變質等。

③以上兩條如有一條不符合，庫房管理人員有權拒收。

2入庫：將物料放入制定區域，掛黃色待驗標記。填寫庫房總帳、庫卡。

12/10/2023743、請驗：進廠的原輔料應批批請驗。4、收到質量管理部門下發的檢驗單：合格：將黃色待驗標記換成綠色合格標記，并填寫物料分類賬。不合格：將物料移至規定的不合格區掛紅色不合格標記。并及時通知采購部門與供給商聯系退貨或根據質量管理部處理單自行銷毀。12/10/202375儲存

1儲存的根本要求：①物料應按其屬性分類，分庫或分區存放。

②物料要放在托板、貨架上，嚴禁直接接觸地面，托板底部能通風防潮。

③各種物料應有明顯的狀態標記。待驗----黃色；合格----綠色；不合格----紅色；退貨----藍色。

④特殊要求的物料按規定條件儲存。

⑤各種庫房設施、設備、計量器具、潔具等應定置管理。

⑥庫房的帳、卡、物應相符。

⑦所有物料應制定儲存期，過期后及時復檢。

⑧毒、麻、精、放特殊藥品需按國家有關規定雙人雙鎖管理.12/10/202376需分開存放的物料

①固體物料與液體物料應分庫存放。

②危險品應單獨專庫存放。

③標簽、使用說明書、印有與標簽內容相同的藥品包裝物應單獨專庫或專柜存放。

④中藥材凈料與未加工炮制的藥材分庫存放。

⑤毒性物料、貴細藥材應單獨專庫或專柜存放。

⑥空心膠囊應在陰涼庫內存放。

⑦鮮活藥材應在低溫冷庫存放等。

12/10/202377發放：

1發放原那么：

①必須有質量管理部發放的合格檢驗報告單的物料，方可發放。待驗、不合格、退貨物品嚴禁發放。

②發放時，領料或領貨人員手續、憑證單據齊全正確。

③發放時應先進先出。

④發放時應先發放生產退回的尾料。

⑤按領用量發放。

12/10/2023782、原輔料發放：有與生產潔凈級別相同的備料間，可在備料間內稱量后，雙層包裝密封，并做好標記發放。無與生產潔凈級別相同的備料間，應整包裝發放不得拆包。3、直接接觸藥品的內包材應整包裝發放。4、標簽、使用說明書、印有與標簽內容相同的藥品包裝物應計數發放。5、發放做好出庫發放記錄。

12/10/202379退庫：

1、退庫的原輔料、直接接觸藥品的內包材需核對品名、批號、數量，應正確。再檢查包裝，包裝應為雙層包裝并密封，并做好標記。之后放回貨位并記錄。

2、退庫的標簽、使用說明書、印有與標簽內容相同的藥品包裝物需核對品名、數量〔逐件、逐張計數〕，正確后放回貨位并記錄。

3、退庫成品經確認為本企業產品，與退貨單內容相符，入庫放在退貨區。及時通知質量管理部取樣并按質量管理部通知的處理方法處理。〔供給商審計將在“質量管理〞章節講述〕12/10/202380舉例：狀態標志1.

各種在庫物料應有明顯狀態標志及貨位卡。計量器具狀態標志。倉庫內所有計量器具均應貼有計量檢定?合格證?，并標明有效日期。3物料狀態標志〔1〕待驗物料標志：黃色，其中印有“待驗〞字樣。〔2〕檢驗合格物料標志：綠色，其中印有“合格〞字樣。〔3〕不合格物料標志：紅色，其中印有“不合格〞字樣。〔4〕待銷毀物料標志：藍色〔或黃綠色以外其他顏色〕，其中印有“銷毀〞字樣。〔5〕抽檢樣品標志：白色，其中印有“取樣證〞的字樣。〔6〕更換包裝標志：白色，其中印有“換包裝〞的字樣。12/10/202381例如：物料的養護管理要求1．溫、濕度〔1〕調節溫濕度設施：1.

冷庫：制冷機組或電冰箱、冰柜。陰涼庫：制冷機組或空調機、空調柜。普通庫：排風設施、抽濕機。〔2〕溫濕度監控及調節措施1.

每天兩次記錄庫房溫濕度。冷庫主要依靠制冷設施的開、停來控制溫、濕度。陰涼庫主要依靠調節制冷設施或空調設施的開、停來調節溫濕度。普通庫通過開關窗戶、開排風扇、開抽濕機、拖地等措施來調節濕度。2．“五防〞〔1〕倉庫門口應設防蟲燈；〔2〕窗戶、排風扇應裝鐵紗網，預防小動物爬〔飛〕入庫。〔3〕倉庫內應設電子貓、粘鼠膠、鼠籠等防鼠措施。〔4〕倉庫內應設置防火、防盜、防水淹設施，宜采用防爆燈。12/10/2023823．巡檢與復驗〔1〕根據物料的性質、特點和倉貯條件，對在庫物料進行日常及定期的檢查及養護；實施“預防為主〞的原那么。中藥材可參考“中藥材儲存平安水份范圍〞來控制庫存中藥材的水份。〔2〕一般情況，每季巡檢一次物料并記錄，對有變質跡象的物料申請復驗并采取養護措施。〔3〕對貴細中藥材、貴重原料、易變質、不穩定、接近效期、有變質跡象的物料加強巡檢，如：每周巡查一次并記錄，發現問題及時處理。〔4〕物料按規定的使用期限貯存，無規定使用期限的物料，貯存期不超過三年。到期限前一個月的物料應申請復驗；復驗符合規定的才可繼續使用；不符合規定，那么應報廢后銷毀。〔供給商審計將在“質量管理〞章節講述〕12/10/202383第五章衛生?藥品生產質量管理標準?〔1998年修訂〕中第六章衛生共9條。在藥品GMP認證檢查評定標準〔試行〕中衛生共21條，生物制品6條。12/10/202384本章實施要點

衛生制度衛生管理

環境衛生

工藝衛生

人員衛生

消毒劑管理

工作服管理

空氣消毒管理

衛生狀態標記

特殊清潔管理

生產區清潔工作內容

12/10/202385衛生制度

1企業必須制定一系列的衛生管理制度和清潔規程。

2衛生管理制度：

①對廠區、生產區域環境、工藝、人員以及潔凈服、消毒劑等均需要制定衛生管理制度。

②制定時需按生產分類編寫、寫明要求及指明負責人，使發生問題時有人負責管理。12/10/202386清潔規程：

①對廠房、設備、容器、工衣等均需制定清潔規程。

②內容包括：清潔條件及頻次〔間隔時間〕、清潔地點、清潔設備或設施、使用的清潔劑或消毒劑、清潔方法及清潔用水、清潔工具的清潔方法和清潔工具的枯燥及存放。

③與藥品相接觸的設備必須詳細寫。12/10/202387衛生管理

1定義：但凡為了保證藥品生產過程中每個產品不受環境及操作者污染，保護產品之間及產品所用物料之間不產生交叉污染，保護操作者不受有害物質的影響而采取的一切措施。

2核心：采取一切有效措施防止交叉污染和微生物的污染。

3依據：

①?藥品生產質量管理標準?〔1998年修訂〕

②?藥品生產質量管理標準?〔1998年修訂〕附錄

③?藥品GMP認證檢查評定標準?〔試行〕

④?中華人民共和國藥品管理法?12/10/202388實施：

①應由專人負責更衣室、參觀走廊及其他公用場所的清潔。

②由操作人員進行生產作業區的清潔。12/10/202389環境衛生：

1廠區環境衛生：

①廠區整潔，空氣清新。

②道路平整，不起塵，人流、物流要分開。

③要有一定的綠化，不得用產生花粉、絨毛、花絮等對大氣生產污染的職務。

④廠區物品定置、定量管理并做好標記。

⑤生活垃圾與生產垃圾分開密閉存放，放置在指定地點并有有效的隔離和消毒的設施。由專人管理、去除、清潔消毒。

⑥衛生設施要齊全、要與使用人數相適應。要定期消毒。要由專人管理。

⑦廠區內施工要與生產區有有效隔離，并有明顯標志。12/10/202390一般生產區環境衛生：

①工房嚴密，無老鼠及其他昆蟲等。

②地面平整清潔，無積水雜物。通風良好，無衛生死角。

③不得存放非生產物品和個人雜物。不得從事與生產無關的活動。

④生產中的廢棄物及時處理。

⑤人流、物流分開。

⑥通道等不得堆放物品、工具。

⑦同一工房與相鄰工房的操作應不相互影響。

⑧應有相應的潔具間。清潔工具齊全。工房內部的擺放潔具。

12/10/202391潔凈區環境衛生：要符合一般生產區環境衛生要求，還需符合

①潔凈區內外表要耐受多種清潔劑、消毒劑反復清洗和消毒②人流和物流有兩個門的房間，兩個門應不得同時翻開。

③工作時門必須關閉，減少出入次數。人員的操作動作應限制在最低限度。

④清潔區的潔具

·不易脫落纖維和微粒。不得使用木質材料。

·要專區使用，不同潔凈級別的區域不得混用。

·擦拭不同部位：直接接觸藥品容器具及設備內外表；天花板、墻面；地面的抹布應易于分辨。使用后應分別清洗、存放、管理。

·對擦及等與藥品直接接觸的應按容器具管理、存放。

12/10/202392⑤定期按相應的潔凈級別要求監控潔凈區環境。

⑥潔凈區必須有足夠時間進行清潔、消毒。

⑦潔凈區的空調宜連續運行，生產間歇空調做值班運行。12/10/202393工藝衛生：

1一般生產區工藝衛生：

①物料衛生：

·包裝完好、清潔

·標記齊全

·整齊的碼放在指定地點，必須放在地架上。

12/10/202394③生產過程的衛生：

·生產區內部的存放與生產無關的物料和雜物。

·生產中使用的容器具應清潔，使用完畢及時按相應的清潔規程進行清潔。

·隨時生產廢棄物，保持生產現場整潔。

·生產完畢，必須清場合格，方可進行下批生產。

④設備衛生：

·機械、設備、管道按規程清潔。

·設備清潔，無跑、冒、滴、漏現象。

·設備周圍無油污、污水、油垢、雜物。

·設備及管道的保溫層要求全部包扎平整、光潔，不得有顆粒物質脫落，不滲漏。

12/10/202395潔凈區工藝衛生：除符合一般生產區工藝衛生外，還需符合

①物料衛生：

·進入潔凈區的物料包括：原輔料、內包裝材料。潔凈區內使用的容器具進入潔凈區按物料管理等。

·物料在外清間清潔外皮，或除去外包裝，采取有效的消毒措施通過傳遞窗或緩沖間進入潔凈區。并詳細記錄時間、物料、品名、數量、運入人。

·運入潔凈區的物料應控制在最低限度，一般為生產批量的3倍量。不得存放多余物料。

·潔凈區內物料、物品必須放在不影響或少影響氣流的規定位置。

12/10/202396②生產過程衛生：

·潔凈區嚴格控制人數。僅限于本區生產人員和經批準的人員進入。

·不按規定進行凈化的人員、物品禁止進入潔凈區。

·生產人員不得裸手直接接觸藥品，100級潔凈區內操作人員不得裸手操作，并定時消毒。

·潔凈區人員盡量減少不必要的動作和交談。

·患有傳染病、皮膚病患者和體表有傷口的人員不得從事直接接觸藥品的生產，應暫時離崗。12/10/202397③設備衛生：

·產塵且暴露工序的設備應加以封閉或者改，并有捕吸塵設施。

·設備外表與物料接觸不得發生反響，不得釋放物質或吸附物料。

·設備使用的潤滑劑或冷卻劑不得與藥品、容器、內包裝材料等接觸，應將潤滑的部位盡可能與設備和產品接觸的開口處或接觸面分隔開。

·設備盡可能安裝為可移動式，不能移動的設備在安裝時要考慮便于就地清潔。

·管道進行涂色，并標明內容物和流向。

12/10/202398人員衛生：

1、一般生產區人員衛生

①上崗前按要求更衣、凈化。

②保持個人清潔衛生，勤剪指甲、勤理發剃須、勤換衣、勤洗澡。

③上崗使不得化裝，佩戴飾物。

④工作時將手洗干凈。

2、潔凈區人員衛生：除符合一般生產區人員衛生外，還需符合

①注意個人衛生，至少每2天洗1次澡。每周洗1---2次頭。

②不得化裝，涂含有粉質的護膚品，不得佩戴飾物、手表。

③嚴格按人員凈化程序進行凈化。

如：換鞋→脫外衣→換潔凈鞋、洗手→穿潔凈服、帽、戴口罩、手套→手消毒→進入生產走廊

3外來人員：

①需經有關人員批準方可進行。

②進行時需由專人進行凈化指導，進行后受人監督。12/10/202399消毒劑管理：

2.6.1消毒劑的種類：

①75%乙醇溶液：用于皮膚等消毒。

②0.5%洗必泰溶于70%乙醇，再參加2%甘油：用于洗手用消毒。

③0.1%新潔爾滅溶液：用于皮膚、粘膜、創傷和器械、塑料、橡皮與棉織品的清潔消毒。

④0.05%～0.1%杜滅芬〔消毒寧〕溶液：用于消毒皮膚，沖洗傷口及橡皮、塑料、棉織品的消毒。

⑤0.2%～0.5%過氧乙酸溶液：用于塑料、織物等消毒。

⑥0.5%過氧乙酸溶液：用于皮膚消毒。12/10/2023100對消毒劑的要求：

①消毒劑應無毒。

②消毒劑應交替使用，防止耐受菌株的產生。

③由專人管理，有配制、發放記錄。12/10/2023101工作服管理：

1一般生產區工作服〔衣、帽、鞋〕的要求：

①發塵量小不產生纖維脫落，不起球，不易產生靜電，不附著粒子。

②洗滌后平整、柔軟，穿著舒適，工作方便。

③服裝區域顏色式樣清楚，易于識別并有個人編號。

④衣、帽：每周清洗2次。鞋清洗間隔可適當延長一些時間。

2潔凈區工作服〔衣、帽、口罩、手套、鞋〕的要求：除符合一般生產區工作服的要求外，還需符合

①不掉纖維，不因穿著引起纖維脫落、斷絲，具有良好的過濾性，保證人體和內衣的塵粒不透過。

②耐腐蝕，對洗滌和消毒處理有耐久性。

③10萬級、30萬級區潔凈服：每2天洗1次；萬級、100級區：每班1次。

12/10/2023102工作服的清洗、保管、發放：

①應制訂相應的工作服清潔規程，寫明清洗地點、清洗設備、1次洗滌件數、洗滌劑的名稱、使用量、清洗頻次、有效期及要求單獨清洗的崗位等。

②10萬級以上區域的潔凈服應在潔凈區內洗滌、枯燥、整理，必要時滅菌處理。不同工作服在相應的洗滌場所洗滌。

③30萬級區潔凈服如同一般生產區工作服在同一場所洗滌

·不得使用同一臺設備。

·不得使用不同設備同時清洗。

12/10/2023103④由專人負責工作服的清洗、保管、發放。并做好相應記錄。

⑤工作服清洗記錄應包括：日期、工衣號、洗滌劑名稱、洗滌劑用量、清洗時間〔幾點幾分至幾點幾分〕、有效期、操作人。

⑥在潔凈級別相同區域內保存，在有效期內發放使用，過期需重新消毒或清洗。

5工作服的更換：

①工作服如有破損、磨破等情況，應及時更換。

②全部的工作服應制訂更換期限。12/10/2023104空氣消毒管理：

1消毒方法：

①臭氧消毒：使用臭氧發生器對潔凈區空氣進行消毒。

②消毒劑氣體熏蒸消毒：

·甲醛氣體熏蒸消毒：37%～40%甲醛液8～9ml，再參加4～5g高錳酸鉀，為每m3空間的熏蒸量，密閉12～24h。

·過氧乙酸氣體熏蒸消毒：過氧乙酸1g，用于每m3空間熏蒸。

·乳酸氣體熏蒸消毒：乳酸1～1.5ml，用于每m3無菌室空間熏蒸。

乳酸1～1.5ml與等量石炭酸合用，每m3熏蒸后，密閉12h以上。12/10/20231052消毒管理：

①應確定企業潔凈區空氣消毒的方法。

②通過空調凈化系統驗證確定消毒條件及消毒周期。

·臭氧消毒消毒條件：臭氧濃度、消毒時間等。

·消毒劑氣體熏蒸消毒消毒條件：不同種類消毒劑在不同房間的使用量、熏蒸時間、換氣時間等。

③定期對潔凈區的空氣進行監控。

④按規定的消毒周期進行空氣消毒。在規定的消毒周期內潔凈區空氣監控不合格時，應及時對不合格區域進行空氣消毒。

⑤每次空氣消毒應進行記錄

12/10/2023106衛生狀態標記

1生產人員使用的衛生狀態標記

①待清潔------紅色

②清潔中------黃色

③已清潔------綠色

2監控人員使用的衛生狀態標記

①清場合格證-------綠色-------

3衛生狀態標記內容

①待清潔、清潔中、已清潔：可沒有填寫內容，也可根據企業情況自行確定。

②清場合格證需填寫：本批生產品種及批號；下批生產品種及批號；清場地點；清場人、復查人及清場日期；QA檢查人及檢查日期；清場有效期等。12/10/2023107特殊清潔管理：

1實施特殊清潔的條件：管道泄漏、混藥及環境衛生監控不合格等。

2實施程序：發現人申請〔寫明清潔申請部門、申請日期、實施地點及部位、實施原因、實施目的、實施方法、清潔時間、申請人〕→車間主任審核→質量管理部門批準。

3實施過程：清潔申請經批準后生效，實施時必須按批準的清潔方法清潔。車間管理人員現場管理指導，QA檢查人員現場監控。實施過程做好記錄，記錄歸入相關批生產記錄。12/10/2023108第七章文件?藥品生產質量管理標準?〔1998年修訂〕中第八章文件共5條。

藥品GMP認證檢查評定標準〔試行〕中文件共3條。12/10/2023109本章實施要點

建立文件系統的目的和意義

文件格式

文件編碼

文件的起草、修訂、審核、批準、印制發放、保存、回收、銷毀管理

記錄憑證

12/10/2023110一、定義1．文件系指一涉及生產、經營管理的局面標準和實施標準的結果。2．標準系指生產經營管理過程中預先制定的書面要求。3．技術標準系指生產技術活動中，由國家、地方、行業及企業公布和制定的技術性標準、準那么、方法、標準、規程和程序等書面要求。4．管理標準系指為了行使管理職能而使管理過程標準化、標準化而制訂的制度、規定、標準、方法等書面要求。12/10/20231115．操作〔工作〕標準系指以人的工作為對象，對工作范圍、職責、權限、工作方法及內容所制訂的規定、標準、方法、程序等書面要求。6．標準操作規程是一種經批準用以指示操作的通用性文件或管理方法。7．記錄系指反映實際生產經營活動中執行標準情況的結果。8．文件系統系指貫穿藥品生產經營管理全過程，連貫有序的系統文件。12/10/2023112二

文件編碼每一個文件，不管是標準類文件還是記錄類文件，均應有一個獨一無二的能夠識別其文本、類別的系統編碼。一、編碼原那么1．系統性：統一分類和編碼，最好是按照文件系統來建立編碼系統。2．準確性：文件與編碼一一對應，做到一文一碼，一但文件撤銷，此文件編碼也隨之作廢，不得再次使用。3．可追蹤性：制訂編碼系統規定時，必須考慮到可隨時查詢文件的演變歷史。4．識別性：制定編碼系統規定時，必須考慮到其編碼能便于識別文件的文本和類別。5．穩定性：文件編碼系統一但確定，不可輕易變動。6．相關一致性：文件一但經過修訂，必須給予修訂號，使修訂文件有新的編碼，同時對其相關文件中出現的該文件編碼進行修訂。7．開展性：制訂編碼系統規定時，要考慮企業將來的開展及管理手段的改進。12/10/2023113三、文件制定程序本程序適用于標準類文件的制定，記錄類文件也可以參照。1．命題及編碼〔1〕任何人均可以提出制定〔或修訂〕文件的建議，并給予文件題目。〔2〕經主管領導審核同意制定文件并指定頒發部門、經辦人等。〔3〕進行文件編碼及登記。2．起草及會稿〔1〕

起草人原那么上是文件頒發部門的人。〔2〕會稿：根據會稿人員意見進行修改。3．審核〔1〕審核人一般是起草人的部門領導或上一級領導。〔2〕審核人負責對文件的內容、編碼、格式、制定程序等進行審核，必要時應組織有關部門負責人會審。12/10/20231144．批準〔1〕批準人一般為企業的主管領導或企業領導。〔2〕批準人對文件的內容、編碼、格式、編訂程序等進行復審時，應對該文件與其他相關文件的統一性、各部門之間的協調、先進性、合理性及可操作性等進行把關。〔3〕批準文件頒發、確定生效日期或執行日期。5．印制〔1〕標準類文件建議按GB1.1-93標準編寫的根本規定中標準條文編排格式來打印，也可以企業自訂統一打印格式。〔2〕起草人負責校對打字稿并簽字。〔3〕按需要份數印制。6．分發、培訓與執行〔1〕按文件涉及的范圍來分發文件。〔2〕新文件執行前應先進行培訓、學習。〔3〕按文件規定的生效〔或執行〕日期開始執行文件。7．歸檔〔1〕

按檔案管理規定歸檔。〔2〕完成?文件制定記錄表?12/10/2023115五、編制標準類文件的根本要求

1.

合法性：符合醫藥行業有關法律，法規、法令及GMP的要求，這是最根本的要求。可操作性：適合企業的實際情況，企業經過努力可以到達的。

3.標準性：文字用語要標準、簡明、確切、易懂，防止用模糊的詞，編寫順序有邏輯性。文件標題應能清楚地說明文件的性質。4.統一性：表頭、術語、符號、代號、尺寸、打印字體，格式統一，文件與文件之間相關內容統一。追蹤性：可反映文件變更的各個過程。改進性：不斷完善、健全文件系統，定期對文件進行復審、修訂。不牽連性：盡量防止文件互相牽連。12/10/2023116六、修訂程序1.

動議〔或申請〕：任何人均可以提出修訂文件的動議〔或申請〕。2.同意：由原文件批準人評價變更文件的必要性與．可能性，假設同意，那么可啟動文件修訂程序。3．修訂程序同文件制定程序，但生產工藝變更、主要原輔料變更，新設備的應用等，需先進行驗證，重大工藝改革需先經鑒定。4．完成?文件修訂記錄表?。12/10/2023117七、文件的復審與修訂1．應定期審文件，一般每兩年復審文件一次，并做好記錄。2．一般情況下，生產工藝規程每五年修訂一次，操作法或標準操作規程每二年修訂一次。3．文件管理部門應負責檢查文件修訂后引起其它相關文件的變更，并及時修訂其他相關文件。4．任何文件修訂或變更，必須詳細記錄，以便追蹤檢查。

12/10/2023118八、產品質量管理文件

〔1〕原料質量標準〔2〕輔料質量標準〔3〕包裝村料質量標準〔4〕印刷品標準〔5〕成品質量標準〔6〕工藝用水質量標準〔7〕檢驗操作規程〔8〕產品質量穩定性考察〔9〕批檢驗記錄12/10/2023119第八章生產管理?藥品生產質量管理標準?〔1998年修訂〕中第九章生產管理共8條。藥品GMP認證檢查評定標準〔試行〕中生產管理共34條。帶"*"6條。

12/10/2023120本章實施要點

生產標準文件生產技術管理〔例如〕生產過程管理〔例如〕生產指令的管理批號的管理〔例如〕車間物料的管理中間〔轉〕站的管理物料平衡的管理清場管理〔例如〕生產偏差處理的管理〔例如〕物料平衡的管理生產偏差處理的管理零頭的管理模具的管理工藝用水的管理12/10/2023121定義：批：在規定限度內具有同一性質和質量，并在同一生產周期中生產出來的一定數量的藥品為一批。

原料藥的批：①連續生產的原料藥，在一定時間間隔內生產的在規定限度內的均質產品為一批。

②間歇生產的原料藥，可由一定數量的產品經最后混合所得的在規定限度內的均質產品為一批。混合前的產品必須按同一工藝生產并符合質量標準，且有可追蹤的記錄。

12/10/2023122批號：批號定義：用于識別“批〞的一組數字或字母加數字。用以追溯和審查該批藥品的生產歷史。批號的編制：每批的藥品均應編制生產批號。批號：正常批號重加工批號混合批號12/10/2023123批記錄批生產記錄是指：一個批次的待包裝品或成品的所有生產記錄。批生產記錄能提供該批產品的生產歷史，以及與質量有關的情況。討論：本公司的批記錄包括那些內容？12/10/2023124批記錄

①批記錄包括：批生產指令、批包裝指令、批生產記錄、批包裝記錄、批監控記錄、成品檢驗單、批審核放行單等。

②批記錄應根據產品工藝規程等內容涉及并編號，應能表達出產品劑型的特點。

③內容包括：

·封面·目錄·批審核放行單·成品檢驗單·批指令·主配方

·領料單·各崗位記錄

·批監控記錄·中間產品檢驗單

·批包裝指令·批包裝記錄、標簽〔制劑：·加蓋批號的最小包裝、標簽、說明書貼處〕

·工藝用水記錄

·潔凈區環境記錄異常和處置記錄12/10/2023125④批生產記錄的填寫與審核內容

１．崗位操作記錄由崗位操作人員填寫，崗位負責人，崗位工藝員審核并簽字。２．批生產記錄由車間技術人員匯總，車間技術主任或車間專職工程師審核簽字，跨車間的產品，各車間分別填寫，由廠生產技術部門指定專人匯總審核并簽字。成品發放前，廠質量管理部門審核批生產記錄并簽字。３．填寫生產記錄應符合文件填寫記錄有關規定。４．復核生產記錄的本卷須知：〔１〕必須按每批崗位操作記錄串聯復核；〔２〕必須將記錄內容與生產工藝規程，崗位操作規程對照復核；〔３〕上下工序及成品記錄中的數量、質量、批號、容器號必須一致、正確；〔４〕對生產記錄中不符合要求的填寫方法，必須由填寫人更正并簽字；〔５〕假設發現異常情況必須查明原因，作出合理的說明，并作詳細記錄，經辦人,復核人要簽字。12/10/2023126崗位標準操作規程

①崗位標準操作規程是崗位生產操作的依據，重點表達本崗位的通用性操作要點。

②包括：

·生產前準備·生產操作

·清場

12/10/2023127例如：清場的內容和要求清場的定義的目的為了防止混淆和過失事故，各生產工序在生產結束，轉換品種、規格或換批號前，應徹底清場及檢查作業場所。清場內容及要求１．地面無積灰，無結垢，門窗，室內照明燈、風管、墻面、開關箱外殼無積塵、室內不得存放與下次生產無關的物品〔包括物料、文件和記錄〕。２．使用的工具、容器、清潔，無異物、無遺留物。３．設備內外無生產遺留的藥品，無油垢。４．非專用設備、管道、容器、工具應按規定拆洗或滅菌處理。５．凡直接接觸藥品的設備、管道、工具、容器應每天或每批清洗或清理。同一設備連續加工同一非無菌產品時，其清洗周期可按生產工藝規程及標準操作規程執行。６．包裝工序調換品種時，多余的標簽及包裝材料應全部按規定處理。12/10/2023128生產過程技術管理〔1〕一、生產準備階段的技術管理１．根據生產指令單，準備生產工藝規程、標準操作規程及生產記錄文件。２．各工序領取原輔料、中間產品、包裝材料，記錄登并辦理交接手續。３．對制劑或原料藥成品質量有影響的原輔料，在貨源、批號改變時，應先進行小樣試制，確證符合要求后填寫小樣試制合格報告單，經質量管理部門審核簽署前方可投入生產。12/10/2023129生產過程技術管理〔2〕４．生產操作開始前，操作人員必須對工藝衛生、設備狀況等進行檢查，檢查內容有：〔１〕檢查生產場所衛生是否符合該區域衛生要求；〔２〕更換品種及規格前要有“清場合格證〞，未取得“清場合格證〞不得進行另一個品種或同品種不同規格或不同批號產品進行生產；〔３〕設備清潔完好，有“設備清潔狀態標志〞；〔４〕計量器具與稱量范圍相符，清潔完好，有“計量檢定合格證〞或“準用證〞，并在周檢有效期內；12/10/2023130〔５〕正在檢修或停用的設備應掛上“不得使用〞的狀態標志，檢修完畢應由設備員驗收合格并清潔干凈、符合要求，有設備完好狀態標志才允許使用；〔６〕衡器、量具使用前應進行檢查、校正，對生產上用于測定、測試儀器、儀表，進行必要的調試。〔７〕所用各種物料、中間產品應按質量標準核對檢驗報告單，中間產品有質管員簽字的傳遞單，仔細區分，盛裝容器要桶蓋編號一致，并有明顯標志。12/10/2023131生產過程技術管理12/10/2023132例如：生產過程技術管理１．工序關鍵控制點的監控２．定置管理及狀態標志管道及管道顏色：物料管道大黃、蒸汽管道鮮紅，常水管道綠色，冷凍水管道咖啡色，真空管道白色，壓縮空氣管道藍色，三廢排氣管道黑色。潔凈室〔區〕內管道可不涂色，但必須注明內容物及流向，流向以箭頭“〞表示。12/10/2023133３．包裝與貼簽管理

４．中間站的管理

５．備料管理

６．待包裝中間產品的管理

７．待驗產品、不合格產品的管理

８．模具、器具、篩網、濾器的管理

12/10/2023134３．包裝與貼簽管理

４．中間站的管理

５．備料管理

６．待包裝中間產品的管理

７．待驗產品、不合格產品的管理

８．模具、器具、篩網、濾器的管理

12/10/2023135例如：生產過程中的偏差〔１〕偏差處理范圍適用于生產過程中一切偏差。包括：1.

物料平衡超出收率的合格范圍。生產過程時間控制超出工藝規定范圍。生產過程條件發生偏移、變化。生產過程中設備突然異常，可能影響產品質量。產品質量〔含量、外觀、工序加工〕發生偏移。跑料。標簽實用數、剩數、殘損數之和與領用數發生差額。生產中一切異常。12/10/20231362．偏差處理程序〔１〕凡發生偏差時，必須由發放人填寫偏差通知單，寫明品名、批號、規格、批量、工序、偏差內容、發生的過程及原因、地點，填表人簽字、日期。將偏差通知單交給車間管理人員，并通知車間技術主任及質管員。〔２〕車間主任及車間管理員會同有關人員進行調查，根據調查結果提出處理建議：A.

確認不影響產品最終質量情況下繼續加工。b.確認不影響產品最終質量情況下進行重新加工。c.確認不影響產品最終質量情況下采取再回收，或采取補救措施。d.確認可能影響產品質量，應報廢或銷毀。12/10/2023137〔３〕車間技術人員將上述處理建議〔必要時應驗證〕，寫出書面報告，一式兩份，經車間文件主任簽字后附于偏差通知單之后，報質管部門，經該部門負責人審核、批準、簽字〔必要時需經廠技術負責人批準、簽字〕一份留質量管理部門，一份送回車間。〔４〕車間按批準的建議組織實施。措施實施過程要在車間技術人員和