中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀2021版解讀中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀指南概述中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀甲狀腺相關眼病（TAO）是一種與甲狀腺疾病密切相關的眼眶疾病，病程遷延，可致盲、致殘，診療過程復雜并涉及多個學科。本指南對臨床問題提出24條推薦意見，主要涉及TAO臨床診斷標準，疾病分期、分級方法，基于TAO發病機制的新型治療方法，TAO的多學科聯合管理，危險因素控制，藥物、放射、手術等治療方案的個體化選擇以及療效評估和危重癥處理。指南推薦類別及證據水平中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀1疾病概述中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀疾病概述▲甲狀腺相關眼病（TAO；TED），又稱格雷夫斯眼病（GO），是與甲狀腺疾病密切相關的一種器官特異自身免疫性疾病，位居成人眼眶疾病發病率首位，也是彌漫性毒性甲狀腺腫（GD）最常見的甲狀腺外表現，其發生率占GD的25%~40%，亦可見于2%慢性淋巴細胞性甲狀腺炎患者、少數甲狀腺功能減退（甲減）患者和甲狀腺功能正常人群。▲TAO的臨床表現復雜，可引起單眼或雙眼眼瞼退縮、眼球突出、復視、限制性斜視、暴露性角膜病變和TAO視神經病變（DON）等，嚴重影響患者的生活質量。中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀2TAO的診斷和分期、分級中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀TAO的診斷和分期、分級▲一、TAO的診斷標準診斷TAO主要依據以下3個方面：（1）典型的眼部癥狀，如眼瞼退縮、眼球突出、斜視、復視等；（2）甲狀腺功能或甲狀腺相關抗體異常；（3）影像學表現，如眼外肌增粗等。參考Bartley標準并基于指南共識專家組意見，提出診斷標準的推薦意見。中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀TAO的診斷標準TAO的診斷和分期、分級▲1.以眼瞼退縮為首發癥狀：須合并以下3項體征或檢查結果之一，并排除其他原因，即可診斷。（1）甲狀腺功能或甲狀腺相關抗體之一異常；（2）眼球突出：眼球突出度大于正常值（附錄1），或雙眼突出度差值>2mm，或進行性眼球突出；（3）眼外肌受累：眼眶CT或眼眶MRI顯示不累及肌腱的單條或多條眼外肌中后段規則性增粗。2.以甲狀腺功能或甲狀腺相關抗體異常為首發癥狀：須合并以下3項體征之一，并排除其他原因，后即可診斷。（1）眼瞼退縮；（2）眼球突出；（3）眼外肌受累。中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀TAO的診斷標準TAO的診斷和分期、分級▲TAO是一種器官特異自身免疫性炎性反應，病程長，分為活動期和非活動期。1.采用臨床活動性評分（CAS）對初診TAO患者進行疾病活動性分期。包括自發性眼球后疼痛、眼球運動時疼痛、眼瞼充血、眼瞼水腫、結膜充血、結膜水腫、淚阜腫脹7項內容，每項1分。CAS≥3分為活動期，CAS<3分為非活動期。進行隨訪和治療效果評估時，須增加3項內容，即眼球突出度增加2mm或以上、眼球運動減少8°或以上（Goldmann視野計或同視機檢查結果）、視力下降1行或以上。隨訪CAS（總分10分）≥4分為活動期。2.應在CAS基礎上，結合眼眶MRI檢查結果輔助進行分期。眼眶MRI檢查顯示眼外肌T2加權像（T2WI）相較于同側顳肌或腦白質呈高信號，提示為活動期；顯示信號強度不增高或降低，提示為非活動期。中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀TAO的分期TAO的診斷和分期、分級▲2016年EUGOGO提出了TAO疾病程度分級標準，主要依據臨床癥狀，包括眼瞼退縮、眼球突出、復視、視神經受壓迫表現及角膜暴露性病變等，分為輕度、中重度和極重度3級中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀TAO的分級TAO的診斷和分期、分級▲Werner于1969年在美國甲狀腺學會會議上提出NOSPECS分級，1977年又進行改進。針對臨床特征及其程度，將TAO分為7級，其中0級為正常眼，1級眼部體征為交感神經興奮所致，不屬于TAO；2~6級眼部受累表現較為嚴重，屬于TAO；根據臨床表現程度由輕到重，中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀NOSPECS分級TAO的診斷和分期、分級▲推薦意見推薦意見1：TAO的診斷主要依據典型的眼部表現、甲狀腺功能或甲狀腺相關抗體異常、眼眶影像學表現進行綜合分析，并排除其他原因導致的眼病（1A）。推薦意見2：TAO應進行疾病活動性分期和疾病程度分級（1A）。推薦意見3：TAO疾病活動性分期建議采用CAS與影像學檢查結果相結合的方式（2B）。中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀3TAO的病理表現和發病機制中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀TAO的病理表現和發病機制▲TAO主要受累組織為眼瞼、淚腺、眼外肌及眼眶脂肪結締組織，表現為受累組織炎性反應水腫、脂肪增生和纖維化。活動期的病理表現特征為炎性細胞浸潤眼瞼皮下組織和上瞼提肌、淚腺腺體、眼外肌纖維和眼眶脂肪間隔，伴細胞外基質沉積和新生血管；非活動期的病理表現特征為組織纖維化。在有限的眼眶骨腔內，眶內脂肪不斷增生，眼外肌肥大，眶壓進行性升高，導致眼球突出。升高的眶壓阻礙靜脈系統正常回流，影響炎性反應介質引流，不斷加劇眶內炎性反應。此外，眼外肌水腫和增粗以及纖維化是造成復視的重要原因。中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀TAO的病理表現TAO的病理表現和發病機制▲（一）免疫因素現有研究結果表明，在TAO狀態下，體液免疫反應產生自身抗體攻擊眼眶成纖維細胞（OF）。細胞免疫反應由T細胞介導，活動期TAO以輔助性T細胞1介導的免疫應答為主，非活動期則趨向于輔助性T細胞2介導的免疫應答，分別通過分泌干擾素γ和白細胞介素（IL）4，增強OF分泌炎癥細胞因子和透明質酸等。（二）遺傳因素具有細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4、酪氨酸蛋白磷酸酶非受體22、分化群（CD）25、CD40、TSHR等易感基因位點的人群更易罹患TAO。（三）環境因素環境中的危險因素可通過氧化應激等途徑，增強細胞免疫效應或激活OF。中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀TAO的發病機制4TAO的治療中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀TAO的治療▲TAO的治療方法包括藥物治療、眼眶放射治療和手術治療，其中藥物治療主要包括糖皮質激素、生物制劑和傳統免疫抑制劑等治療，同時需要全程控制危險因素，維持甲狀腺功能穩定，并進行眼部對癥支持治療。選擇治療方法應綜合考慮TAO的病程和病情（分期和分級）、治療效果、治療的安全性和費用、藥物可及性和患者意愿等因素.中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀治療原則TAO的治療▲推薦意見4：建議設立MDT門診，統一管理TAO患者（1B）。推薦意見5：對于活動期TAO，建議采用統一的患者自我報告與臨床醫師報告相結合的療效評估標準（2B）。中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀治療原則TAO的治療1.戒煙：吸煙可增加TAO的發病率和病情程度。2.治療高膽固醇血癥：近期研究結果顯示，高膽固醇血癥可能是TAO的危險因素。因此，TAO患者可以考慮應用他汀類藥物控制高膽固醇血癥。3.保持甲狀腺功能正常：甲狀腺功能異常與TAO發病密切相關，TAO治療全程均應監測甲狀腺功能，盡量保持甲狀腺功能正常。4.補充相關微量元素和維生素：缺硒是TAO發病的獨立危險因素，TAO患者血清中硒水平低于未發生眼病的GD患者，且硒水平越低，眼病程度越重。維生素D缺乏也被認為是TAO發病的獨立危險因素，TAO患者血清中25羥維生素D水平顯著低于GD患者，GD患者早期補充維生素D可能預防TAO發生。中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀控制危險因素TAO的治療▲甲亢或甲減均是TAO發生和發展的危險因素。甲狀腺功能恢復正常與TAO改善相關。盡快恢復正常的甲狀腺功能并維持其穩定，是TAO治療的基本策略。中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀TAO患者甲狀腺疾病的治療TAO的治療▲1.甲亢治療方式的選擇：TAO患者甲亢的治療方法包括ATD、131I治療和甲狀腺全切除術或次全切除術（表4）。國內使用的ATD有甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶，均為甲亢的一線治療藥物，一般首選前者。雖然治療原理和利弊不同，但3種治療方法均可使甲亢得到控制，方法的選擇通常基于甲亢和TAO的病情、醫療條件和患者意愿等，尤其對于活動期TAO，治療甲亢期間應當密切觀察眼部病情改變。中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀TAO患者甲亢的治療TAO的治療▲（1）非活動期TAO患者：ATD、131I治療或甲狀腺切除手術均可選擇。若選擇131I治療，對具有高危因素的TAO患者應給予糖皮質激素口服，預防TAO再次活動和程度加重。其中高危因素包括吸煙、嚴重甲亢、高水平TRAb及新發TAO糖皮質激素推薦口服方案：起始劑量為潑尼松或潑尼松龍每千克體重0.3~0.5mg/d，逐漸減量，3個月停藥；對不具有高危因素的TAO患者可采用小劑量口服方案，即每千克體重0.1~0.2mg/d，逐漸減量，6周停藥中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀TAO患者甲亢的治療TAO的治療（2）活動期TAO患者：首選ATD治療甲亢，若甲狀腺功能控制困難或有禁忌證者，則選擇手術治療。其中，對于輕度活動期TAO患者，若行131I治療，應同時給予糖皮質激素，預防TAO進展。對于中重度活動期TAO和威脅視力的TAO患者，不推薦131I治療（表5）。對于威脅視力的極重度TAO患者，應當優先考慮治療眼病，若大劑量糖皮質激素沖擊治療無效，應盡早行眼科手術治療。2.治療甲亢對TAO的影響：ATD和甲狀腺切除手術對TAO的自然進程無直接影響，但可使甲狀腺功能恢復正常及降低TRAb水平，有助于改善TAO

。131I治療甲亢可能導致TAO加重或新發，131I治療早期發生甲減，TSH水平增高未得到有效控制有關。對于非活動期TAO或具有高危因素TAO患者，進行131I治療時應給予糖皮質激素，可預防TAO加重

，并可早期糾正131I治療后的甲減。該方法亦可預防甲亢患者發生TAO。中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀TAO患者甲亢的治療TAO的治療▲（二）TAO患者甲減的治療流行病學研究結果提示，TAO患者中原發性甲減者占10.36%（0.2%~33.3%），包括橋本甲狀腺炎所致甲減，但除外131I治療、甲狀腺切除手術和消融治療等導致的甲減。左甲狀腺素是甲減的首選替代治療藥物，一般需要終身使用。甲狀腺完全替代劑量為每千克體重1.6~1.8μg/d，兒童略高，老年患者及亞臨床甲減患者略低，口服給藥，起始治療后逐漸調整劑量，使TSH、總甲狀腺素或FT4水平維持在正常范圍。中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀TAO患者甲減的治療TAO的治療▲（三）推薦意見推薦意見7：應使TAO患者盡快恢復甲狀腺功能正常并維持穩定，盡量避免甲減。無論原發性甲減、還是131I治療后或甲狀腺切除手術后甲減，均應給予左甲狀腺素及時糾正（1A）。推薦意見8：治療甲亢的方法包括ATD、131I治療和甲狀腺切除手術。對于非活動期TAO患者，3種方法均可選擇治療甲亢。對于具有高危因素（吸煙、嚴重甲亢、高水平TRAb、新發TAO）的TAO或輕度活動期TAO患者，行131I治療甲亢的同時應給予糖皮質激素以預防TAO加重（1A）。推薦意見9：對于中重度活動期TAO患者，首選ATD或甲狀腺切除手術治療甲亢。威脅視力的TAO患者應優先進行眼病處理，首選ATD控制甲亢（1B）。中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀TAO患者甲亢與甲減的治療TAO的治療▲TAO的眼部支持治療主要包括眼表支持治療和眼壓管理。1.眼表支持治療：對于輕度干眼，使用黏稠度較低的人工淚液，對于中、重度干眼，使用黏稠度較高的人工淚液，可加用凝膠或眼膏。戶外可佩戴墨鏡以緩解畏光、流淚等癥狀。2.眼壓管理：TAO患者須定期測量眼壓，推薦使用Goldmann眼壓計或回彈式眼壓計進行測量，應注意測量和比較不同眼位的眼壓。對于眼壓升高的TAO患者，擬診斷青光眼時應慎重，須結合眼底、視野等檢查結果進行鑒別。通過治療原發疾病，如使用糖皮質激素等免疫抑制劑，行眼眶放射治療、眼眶減壓手術或斜視矯正手術，大部分TAO出現的高眼壓可下降到正常范圍；對于治療后眼壓仍高的患者，需要使用降眼壓藥物控制眼壓，大部分患者無需行抗青光眼手術。中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀TAO的眼部支持治療5TAO的藥物治療中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀TAO的藥物治療▲機制：糖皮質激素具有強大的抗炎和免疫抑制作用，能夠減輕眼瞼、淚腺等眼眶周圍組織炎性反應，改善眼外肌水腫等癥狀。▲注意事項：嚴重肝功能不全、嚴重心血管疾病、精神疾病、活動性消化道潰瘍、活動性肺結核以及未控制的感染，是靜脈滴注糖皮質激素治療的絕對禁忌證；糖尿病、高血壓等相對禁忌證應在治療開始前得到較好控制。部分TAO患者可能合并角膜病變，應結合臨床表現進行病原學檢查，若發現真菌感染則禁用糖皮質激素。中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀糖皮質激素TAO的藥物治療▲1.糖皮質激素靜脈沖擊治療適應證：對于中重度和極重度活動期TAO，糖皮質激素靜脈沖擊治療是一線治療方法。方案：（1）對于中重度活動期TAO，推薦進行甲潑尼龍靜脈沖擊治療。①累積劑量4.5g（12周）方案：甲基潑尼松龍0.5g靜脈滴注，每周1次，共6周，繼而甲潑尼龍0.25g靜脈滴注，每周1次，共6周。②累積劑量7.5g（12周）方案：用于治療伴有嚴重眼部軟組織病變、嚴重眼球突出或復視的病情復雜的中重度活動期TAO，甲潑尼龍0.75g靜脈滴注，每周1次，共6周，繼而甲潑尼龍0.5g靜脈滴注，每周1次，共6周。若甲潑尼龍靜脈沖擊治療第6周評估無療效甚至病情加重，或12周療程結束后4周仍處于中重度活動期，應啟用二線治療。中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀糖皮質激素靜脈沖擊治療TAO的藥物治療（2）對于DON的極重度活動期TAO，推薦甲潑尼龍0.5~1.0g靜脈滴注，每天或隔天1次，每周3次，共2周。（3）在以上方案基礎上，根據患者個體化需求，也可選擇其他治療方案，劑量越高短期效果越好，但不良反應也越大，推薦同一療程的累積劑量不超過8.0g。若病情需要第2個療程，建議至少間隔4周。有效性：70%~80%患者接受糖皮質激素靜脈沖擊治療后眼部癥狀改善。與口服糖皮質激素相比，糖皮質激素靜脈沖擊治療的有效性顯著提高。不良反應：1%~10%患者可出現急性肝損傷、血壓升高、血糖水平升高、電解質紊亂（如低鉀血癥）、消化道潰瘍和出血、骨質疏松、股骨頭壞死、精神異常或感染等。罕見的致死病例見于總用藥劑量在8.5g以上者。因此，糖皮質激素靜脈沖擊治療應嚴格把握單次和累積劑量。中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀糖皮質激素靜脈沖擊治療TAO的藥物治療▲糖皮質激素口服治療適應證：用于眼眶放射治療或其他傳統免疫抑制劑的聯合治療，是中重度活動期TAO二線治療方法。方案：潑尼松或潑尼松龍起始劑量為每千克體重1mg/d或60mg/d，1周后逐漸減量，每周減5~10mg，4~6個月后停藥。有效性：單純口服糖皮質激素的療效低于靜脈滴注，聯合眼眶放射治療或其他免疫抑制治療，可提高臨床效果，減少不良反應。不良反應及預防：長期糖皮質激素口服治療的不良反應發生率大于靜脈沖擊治療，包括藥源性庫欣綜合征、類固醇性糖尿病（或糖尿病病情加重）、骨質疏松、自發性骨折或骨壞死（如股骨頭無菌性壞死）、女性月經紊亂、男性陽萎等。中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀糖皮質激素口服治療TAO的藥物治療▲使用糖皮質激素時可酌情采取以下措施：低鈉高鉀高蛋白飲食；補充鈣劑和維生素D；加服胃腸黏膜保護藥物，預防消化道潰瘍及出血；若合并感染，應同時應用抗生素，以防止感染擴散和加重；監測血壓和血糖水平，應用或調整降壓和降糖藥物。糖皮質激素可提高中樞神經系統興奮性，治療期間一旦出現精神癥狀，應及時停藥，同時使用鎮靜藥物，并加強心理疏導和監護。中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀糖皮質激素口服治療TAO的藥物治療▲局部糖皮質激素注射治療適應證：適用于不能耐受全身糖皮質激素治療，并以眼瞼癥狀或單條眼外肌增粗為主要表現的早期活動期TAO。對于眶壓增高或多條眼外肌增粗的中重度或極重度TAO，應謹慎使用。方案：對于眼瞼癥狀明顯的TAO，在眼瞼局部注射糖皮質激素。對于單條眼外肌增粗的TAO，在增粗眼外肌相應的眼眶象限局部注射糖皮質激素。可選擇的藥物有曲安奈德，20~40mg局部注射，每間隔3~4周1次，注射3次或治療效果穩定后停藥。有效性：眶內注射可改善眼外肌增粗、復視等癥狀。眼瞼注射可改善眼瞼腫脹、上瞼退縮等癥狀。不良反應：局部注射可能出現局部皮下組織萎縮、局部藥物沉積等不良反應。其中，眶內注射還可能出現眼球破裂、動脈阻塞、視網膜毒性作用、眼壓增高等不良反應，應慎重使用。中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀局部糖皮質激素注射治療TAO的藥物治療▲推薦意見推薦意見11：糖皮質激素靜脈沖擊治療是中重度和極重度活動期TAO的一線治療方法（1A）。推薦意見12：糖皮質激素靜脈沖擊治療的每個療程用量不應超過8g，應進行治療前篩查和治療中監測，以避免或及時發現并處理不良反應（1A）。中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀糖皮質激素口服治療TAO的藥物治療▲生物制劑是新興的TAO治療方法，國際多項多中心隨機對照試驗結果證實，替妥木單克隆抗體、利妥昔單克隆抗體（RTX）和托珠單克隆抗體等靶向藥物治療TAO有效，可作為中重度活動期TAO的二線治療方法。1.IGF-1R抗體（替妥木單克隆抗體）方案：推薦靜脈滴注，初始劑量每千克體重10mg，維持劑量每千克體重20mg，每3周滴注1次，共8次。有效性：可顯著降低中重度活動期TAO的眼球突出度和CAS，改善復視癥狀，提高生活質量評分。不良反應：少見肌肉痙攣、胃腸道反應（如惡心、腹瀉和腹痛）、脫發、疲勞、聽力障礙、血糖水平升高等不良反應。潛在不良反應包括輸液相關反應、頭痛、皮膚干燥、可逆性嗅覺障礙、生長遲緩和發育異常。因此，青春期前的兒童和妊娠期婦女慎用，甲狀腺危象患者禁用。中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀生物制劑TAO的藥物治療▲2.CD20抗體（RTX）方案：推薦靜脈滴注1000mg/次，2周后再滴注1次，共2次；或者靜脈滴注500mg/次，共1次。近期研究結果顯示，采用靜脈滴注100mg/次、共1次的小劑量方案，也可達到同樣的治療效果，該結論尚需大樣本研究證實。有效性：上述不同劑量RTX均可降低中重度活動期TAO的CAS，改善眼球運動，提高生活質量評分，降低復發率，尤其對于病程較短的TAO效果更好。不良反應：嚴重者可能出現過敏反應和細胞因子釋放綜合征等，可導致一過性眼眶水腫和視力下降，因此應聯合使用非甾體抗炎藥物和抗組織胺類藥物，并避免用于DON或有潛在DON可能的TAO。其他不良反應包括易發感染、胃腸道反應及與輸液相關的皮疹等。中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀生物制劑TAO的藥物治療▲3.IL-6受體抗體（托珠單克隆抗體）方案：推薦靜脈滴注每千克體重8mg，每月1次，共使用4~6個月。也可采用皮下注射方式給藥，每次162mg，每周1次，共使用4~6個月。有效性：可降低中重度活動期TAO，尤其出現糖皮質激素療效不佳或不耐受TAO的眼球突出度，改善眼球運動和CAS，提高生活質量評分。不良反應：少見高膽固醇血癥、中性粒細胞減少、白細胞減少、頭痛、感染、過敏反應、困倦及肝酶水平升高等。中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀生物制劑TAO的藥物治療▲TAO常用的傳統免疫抑制劑包括嗎替麥考酚酯、環孢素、甲氨蝶呤和硫唑嘌呤等。1.嗎替麥考酚酯或嗎替麥考酚酸鈉方案：可與糖皮質激素靜脈沖擊治療聯合使用。采用甲潑尼龍靜脈沖擊治療累積劑量4.5g（12周）方案聯合嗎替麥考酚酯1g/d口服（24周）方案，或嗎替麥考酚酸鈉0.72g/d口服（24周）方案。有效性：口服嗎替麥考酚酯（或嗎替麥考酚酸鈉）聯合糖皮質激素靜脈沖擊治療與單純糖皮質激素靜脈沖擊治療比較，前者有效性更高，用于合并嚴重眼部軟組織病變、嚴重眼球突出或復視的病情復雜TAO，可降低中重度活動期TAO的CAS，改善眼瞼腫脹、眼痛等癥狀，提高生活質量評分。不良反應：少見胃腸道反應、條件致病菌感染、骨髓抑制、生殖毒性等。與糖皮質激素聯合應用的肝損傷和感染風險不高于單純應用糖皮質激素。中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀傳統免疫抑制劑TAO的藥物治療▲2.環孢素方案：口服糖皮質激素聯合環孢素，初始劑量為每千克體重5.0~7.5mg/d，后逐漸減量，可根據治療效果決定用藥持續時間，并可在口服糖皮質激素停藥后繼續使用環孢素。有效性：環孢素聯合口服糖皮質激素可改善中重度活動期TAO的眼球突出和復視癥狀，降低CAS，并降低糖皮質激素停用后的疾病復發率。眼局部使用環孢素可改善干眼癥狀。不良反應：少見腎毒性、肝毒性、牙齦增生和出血、胃腸道反應、多毛、高血壓、心律失常、感染、過敏反應、意識障礙等。中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀傳統免疫抑制劑TAO的藥物治療▲3.甲氨蝶呤機制：屬于抗葉酸類抗代謝藥，通過干擾增殖細胞合成DNA，發揮免疫抑制作用。方案：糖皮質激素靜脈滴注聯合口服甲氨喋呤，每周5~15mg，同時注意補充葉酸，療程為3~6個月。有效性：糖皮質激素靜脈滴注用于治療中重度活動期TAO時，聯合使用甲氨蝶呤可減少糖皮質激素用量。對于糖皮質激素不敏感的中重度TAO，單純甲氨蝶呤治療可降低CAS，改善眼球運動。不良反應：少見胃腸道反應、肝毒性、口腔炎、紅斑性皮疹、脫發、瘙癢、骨髓抑制及頭暈等。中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀傳統免疫抑制劑TAO的藥物治療▲4.硫唑嘌呤機制：屬于抗增殖藥物，通過多種途徑抑制核酸生物合成，抑制參與免疫反應的細胞增殖。方案：口服糖皮質激素聯合硫唑嘌呤100~200mg/d（體重<50kg：100mg/d；體重50~79kg：150mg/d；體重≥80kg：200mg/d），療程為48周。有效性：硫唑嘌呤聯合口服糖皮質激素可改善中重度活動期TAO的復視癥狀、眼球運動，緩解眼球突出、眼瞼退縮。不良反應：少見胃腸道反應、感染、骨髓抑制、過敏反應、可逆性間質性肺炎、關節痛、脫發等。中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀傳統免疫抑制劑TAO的藥物治療▲（四）推薦意見推薦意見13：對于病情復雜的中重度活動期TAO，采用糖皮質激素靜脈沖擊治療聯合嗎替麥考酚酯口服，可提高療效（1A）。推薦意見14：甲潑尼龍靜脈沖擊治療第6周評估無療效甚至病情加重，或12周療程結束后4周仍處于中重度活動期，應啟用二線治療方法。可依據個體差異、療效、安全性、費用、藥物可及性和患者的意愿等因素，選擇適當的二線治療方法（1A）。推薦意見15：中重度活動期TAO的二線治療方法包括重復糖皮質激素靜脈沖擊治療（按照一線治療方案）；采用RTX、替妥木單克隆抗體和托珠單克隆抗體等生物制劑；糖皮質激素口服或靜脈滴注聯合環孢素、甲氨蝶呤或硫唑嘌呤（1A）。中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀傳統免疫抑制劑6TAO的放射治療中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀TAO的放射治療▲眼眶放射治療是中重度活動期TAO的二線治療方法之一。1.機制：眼眶放射治療可促使眼外肌組織中的淋巴細胞凋亡，同時促使細胞內產生自由基，使活化的T淋巴細胞失活，從而降低OF的活性，中止炎性反應，減少糖胺聚糖。低劑量眼眶放射治療可使成纖維細胞發生終末分化。此外，眼眶放射治療還可中止一氧化氮通路，減輕炎性反應疼痛。2.適應證：（1）糖皮質激素不敏感的中重度活動期TAO；（2）糖皮質激素不耐受的中重度活動期TAO；（3）糖皮質激素依賴的中重度活動期TAO。中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀眼眶放射治療TAO的放射治療3.禁忌證：妊娠、糖尿病視網膜病變為絕對禁忌證。年齡低于20歲的患者謹慎使用。4.方案：推薦采用三維調強放射治療技術。一般采用6MV的X線，以面罩固定頭部位置，仰臥位，MRI或CT定位，總照射劑量為20Gy，1次/d，每次2Gy，每周5次，總療程為2周。也可采用低劑量放射治療方案，每周1次，每次1Gy，總照射劑量為20Gy，完成時間為20周。照射靶區為眶內球后內容物，不影響垂體、淚腺和眼前房。照射時應盡量保護角膜和晶狀體，其區域的平均照射劑量均應小于2Gy。眼眶放射治療聯合糖皮質激素靜脈滴注或口服，可獲得更好的療效。中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀眼眶放射治療TAO的放射治療▲5.有效性：多數研究結果顯示，眼眶放射治療2周療程對活動期TAO有顯著療效，有效率達52%~67%

。尤其對于眼外肌增粗型活動期TAO效果明顯，可改善眼球活動度以及限制性斜視、復視癥狀等，還可預防DON。對于已發生DON的TAO，眼眶放射治療可顯著改善眼部癥狀，推遲甚至避免行眼眶減壓手術。文獻推薦低劑量放射治療方案（20周），有效率達到67%，且不良反應發生率更低，但療程長，患者配合度差。此外，部分研究比較2.4Gy（0.3Gy/次，1次/d，共8次）與16Gy（2Gy/次，1次/d，共8次）的療效，兩者無明顯差異，提示低劑量放射治療方案有效，但有待更多研究結果論證。6.不良反應：眼眶放射治療的不良反應分為早期急性放射損傷（3個月以內）和晚期放射損傷（3個月以上）。早期急性放射損傷包括照射野內毛發脫落（27%）、視物模糊、眶周水腫、結膜充血（14.5%）及DON，停止眼眶放射治療后即可恢復。晚期放射損傷包括放射性視網膜病變（1%）、白內障（2.25%）、繼發性惡性腫瘤（偶見）。現代三維調強放射治療技術可對關鍵器官進行充分保護，因此眼眶放射治療是有效的二線治療方法。中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀傳統免疫抑制劑TAO的放射治療▲7.推薦意見推薦意見16：眼眶放射治療是中重度活動期TAO的二線治療方法，聯合使用糖皮質激素可獲得更好的療效（1A）。推薦意見17：建議采用三維調強放射治療技術，妊娠、糖尿病視網膜病變患者禁用，年齡低于20歲患者謹慎使用（1B）。中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀傳統免疫抑制劑7TAO的手術治療中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀TAO的手術治療▲（一）手術治療時機和原則對于非活動期TAO，若眼球突出、斜視或眼瞼畸形影響患者外觀、視功能或生活質量，可進行眼部相關矯正手術。手術治療的適應證須同時滿足以下3項：（1）FT3、FT4水平控制在正常范圍；（2）TAO處于非活動期，即CAS（7分）小于3分或CAS（10分）小于4分，或影像學檢查眶內無炎性反應表現；（3）眼部癥狀（眼球突出、斜視、眼瞼畸形等）穩定6個月以上。中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀手術治療時機和原則TAO的手術治療對于極重度TAO，在接受糖皮質激素等非手術治療期間出現以下6項之一，須行眼眶減壓手術緩解視神經壓迫或角膜暴露：（1）視力無提高或下降；（2）結膜脫垂無改善；（3）視盤水腫和（或）視網膜皺褶無改善；（4）影像學檢查顯示視神經壓迫無改善；（5）無法耐受糖皮質激素；（6）因眼球突出、眼瞼閉合不全而致嚴重暴露性角膜病變。TAO的眼部手術包括眼眶減壓手術、斜視矯正手術、眼瞼矯正手術等。眼眶減壓手術可矯正眼球突出，緩解眶尖部壓力；斜視矯正手術可矯正眼肌病變導致的限制性斜視；眼瞼矯正手術可矯正上瞼和下瞼退縮、倒睫、瞼緣位置異常、上瞼下垂等。中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀手術治療時機和原則TAO的手術治療▲同一患者需要行一種以上手術時，手術方案應遵循以下原則，即首先行眼眶減壓手術，其次行斜視矯正手術，最后行各種眼瞼矯正手術（包括眼瞼退縮矯正術、倒睫矯正術、眼瞼成形術等）。但是，當眼球突出伴眼瞼重度退縮或眼瞼內翻倒睫造成嚴重角膜病變時，可選擇眼眶減壓手術與眼瞼退縮矯正術或倒睫矯正術同期進行。中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀手術治療時機和原則TAO的手術治療▲TAO的眼眶減壓手術包括脂肪減壓術和眶壁減壓術，其中眶壁減壓術又分為外側壁減壓術、內下壁聯合減壓術、內外壁平衡減壓術和三壁減壓術（圖2）。一般應綜合評估眼球突出度、眶內病變及病程等情況，按照梯度減壓順序選擇手術方式。梯度減壓順序為脂肪減壓術、外側壁減壓術、兩壁減壓術（內下壁聯合減壓術和內外壁平衡減壓術）和三壁減壓術。中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀眼眶減壓手術TAO的手術治療▲1.手術方式（1）脂肪減壓術：適用于以脂肪增多為主的TAO，常與眶壁減壓術聯合進行。推薦采用經結膜入路進入眶內，去除眼眶外下象限、內下象限、內上象限、外上象限和肌錐內的脂肪，眼球回退量與脂肪取出量成正比，每取出1ml脂肪可使眼球回退0.5~1.0mm。術中可將取出的脂肪放入無菌注射針筒中計量。并發癥主要包括術中出血、睫狀神經節損傷、視神經損傷以及術后新發復視或復視加重等。（2）外側壁減壓術：常用入路包括重瞼切口、外眥延長切口、結膜切口等。推薦采用深外側壁減壓術，可使眼球回退4.0~4.5mm。術中依據患者具體情況選擇是否保留眶外側緣。術中并發癥主要為出血、腦脊液漏，術后并發癥包括感覺神經麻痹、新發復視或復視加重等。（3）內外壁平衡減壓術：內側壁減壓可采用經淚阜結膜入路或鼻入路，外側壁減壓入路和并發癥見本頁“（2）外側壁減壓術”。內外壁平衡減壓術可使眼球回退4~7mm，降低術后復視的發生率。術中并發癥包括出血、視神經損傷，腦脊液漏等。中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀眼眶減壓手術的術式及特點TAO的手術治療▲（4）內下壁聯合減壓術：下壁減壓可采用經結膜入路或鼻入路，主要術后并發癥包括復視、感覺神經麻痹等。內側壁減壓入路及并發癥見本頁“（3）內外壁平衡減壓術”。內下壁聯合減壓術可使眼球回退約4~5mm。此術式通常需要保留前部篩頜支柱（strut結構），對于重度DON，可去除strut結構以提高視力，但會增加術后復視加重的發生率。（5）三壁減壓術：三壁減壓術包括內、下、外側3個眼眶骨壁，入路方式見本頁“（2）外側壁減壓術、（3）內外壁平衡減壓術、（4）內下壁聯合減壓術”。可使眼球回退5~9mm，達到最大程度減壓，適用于治療DON或眼球高度突出的TAO。中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）解讀眼眶減壓手術的術式及特點TAO的手術治療▲手術方式的選擇對于輕度TAO，推薦采用脂肪減壓術。對于中重度TAO，若以脂肪增生為主，推薦采用脂肪減壓術；若脂肪增生合并眼外肌增粗，推薦采用眶壁減壓術聯合脂肪減壓術，眶壁減壓術可采用外側壁減壓術、內外壁平衡減壓術或內下壁聯合減壓術。對于內下直肌增粗的TAO，優先推薦采用內外壁平衡減壓術，可降低術后復視的發生率。對于極重度TAO，均須行眶壁減壓術聯合脂肪減壓術，優先推薦采用內外壁平衡減壓術、三壁減壓術，也可采用內下壁聯合減壓術。須注意眶尖部充分減壓，必要時去除后部strut結構，以充分緩解眶尖部的壓力。