乳腺癌輔助治療的進展

作為乳腺癌化療中最常用的藥物，它在乳腺癌手術前的新輔助治療、復發轉移急救治療和早期乳腺癌的術后輔助治療中發揮著非常重要的作用。然而，表面活性劑（epi）的毒性低于氨基丙烯酸（adm），并且易于被患者接受。為此,我們著重討論EPI等蒽環類藥物在乳腺癌化療中的作用和研究的新進展。一、早期乳腺癌的綜合化療經驗1.化療的效果分析2000年11月,美國NIH召開乳腺癌輔助治療專題會議,回顧公開發表的2230篇有關乳腺癌輔助治療的文獻,就乳腺癌輔助治療原則達成一些共識。與會專家認為,術后輔助化療已成為早期乳腺癌標準治療的一個重要組成部分。無論腋淋巴結陽性或陰性,也無論絕經前還是絕經后,甚至年齡到70歲,輔助化療都能改善乳腺癌術后的無病生存和總生存狀況。會議就早期乳腺癌術后輔助化療達成以下基本共識:(1)二、三種藥物聯合化療的效果優于單藥化療。(2)目前認為最合適的療程是4~6個月內完成4~6個周期化療。(3)加用蒽環類藥物(ADM和EPI)能顯著提高療效,而且常規劑量并不增加心臟毒性。(4)隨機臨床研究表明,ADM和環磷酰胺(CTX)的劑量達到標準量后,再增加劑量并不提高療效。(5)臨床研究至今尚無法證明超大劑量化療的效果優于標準劑量化療,目前強烈化療聯合造血干細胞移植仍處于探索研究階段。(6)紫杉類藥物是目前治療復發轉移乳腺癌最有效的藥物,腋淋巴結陽性患者在AC方案后,再加用紫杉類藥物輔助治療,可以提高效果。目前尚無證據支持腋淋巴結陰性患者需要使用紫杉類藥物。(7)化療加三苯氧胺(TAM)的效果優于單純化療,所以激素受體陽性患者化療結束后,應該加服TAM。(8)目前,尚無更好的生物學指標幫助患者選擇化療。Her-2對輔助化療的指導意義有待進一步研究。(9)由于大部分患者都可能接受輔助化療,所以很難確定哪些患者可以不需要化療。一般認為,腋淋巴結陽性或腫瘤>1.0cm的患者都應考慮輔助化療;而腋結陰性、腫瘤<1.0cm的患者是否可以不要化療,也還需要根據患者其他預后指標來決定。(10)年齡>70歲的患者進行輔助化療的資料不多,化療可能有益,但要考慮患者是否能耐受化療的毒性,以及患者化療有增加與癌無關死亡率的風險。2.不同化療方案的耐藥性比較隨著人口老齡化,老年婦女乳腺癌術后輔助化療成為今后需要認真面對的問題,而至今關于老年乳腺癌患者的輔助治療尚無標準的方案。化療對老年患者可能獲益,但對化療的毒性評估并不充分。一項來自法國的研究報道,從2000年起,>70歲的乳腺癌患者在施行標準手術和放療后,分別接受標準的CMF聯合化療(CMF組)、EPI劑量為75mg/m2的FEC聯合化療(FEC75組)和EPI劑量為100mg/m2的FEC聯合化療(FEC100組),以研究老年患者對不同化療方案的耐受性。其中CMF組60例,FEC75組11例,FEC100組17例。有6例患者中斷治療,其中CMF組2例,FEC75組4例。FEC100組所有患者均接受了粒細胞集落刺激因子(G-CSF)和促紅細胞生成素(Epo)治療;而FEC75組有10例(90.9%)患者預防性應用G-CSF,5例(45.5%)患者需接受Epo治療。FEC組中,16例發生Ⅲ~Ⅳ級毒性,中性粒細胞減少性發熱9例,肺栓塞2例,需要輸血者3例。研究結果表明,在充分的支持治療下,蒽環類藥物用于老年乳腺癌患者治療是可行的,具有很好的安全性。3.乳腺癌保乳手術效果國際多中心研究CALGB9344為比較ADM聯合CTX的AC化療后加或不加紫杉醇對腋淋巴結陽性乳腺癌術后的療效,對3121例患者進行4個周期的AC化療后,再隨機分為加紫杉醇(TAX)175mg/m2組或不加TAX組。最新的臨床結果顯示,加用TAX組的6年無病生存期和總生存期均有顯著改善,從而確認了TAX在標準AC化療4個周期后能進一步提高療效。BCIRG001試驗則是比較含多西紫杉醇、ADM和CTX的TAC方案與標準FAC方案,對腋淋巴結陽性乳腺癌輔助治療的效果。2002年5月ASCO報道了中位隨訪33個月的結果,3年無病生存率從FAC的74%提高到82%(P<0.01)。分層分析顯示,對腋淋巴結1~3個的優勢更為明顯(P<0.01)。ER陽性和ER陰性組中,TAC療效均優于FAC,HER-2過表達組TAC的優勢更為明顯。但TAC組不良反應顯著高于FAC組。CALGB9741比較在腋淋巴結陽性乳腺癌術后輔助治療中,蒽環類加紫杉類藥物2周1次的密集化療與3周1次常規間隙化療、單藥序貫化療(A-T-C)和聯合化療(AC聯合T)的治療效果。隨訪結果顯示,密集化療組4年無病生存率和總生存期優于常規間隙化療組。多變量Cox分析顯示,密集化療比常規間隙化療無病生存風險下降26%(P<0.01),死亡風險下降31%(P<0.05);而同為密集化療或常規間隙化療的單藥序貫和聯合用藥的療效并無顯著差異。4.兩組的安全性對比臨床研究結果表明,ADM達到60mg/m2劑量后,再增加劑量并不提高療效。而EPI則存在明顯的劑量提高、療效提高的關系。法國輔助治療研究組(FASG)完成一項Ⅲ期隨機對照多中心臨床試驗,比較FEC100與FEC50對于淋巴結陽性乳腺癌的輔助治療。1990年4月開始,至1993年7月入組結束。FEC50組EPI的劑量為50mg/m2,3周1次;FEC100組EPI的劑量為100mg/m2,3周1次。中位隨訪時間67個月。FEC100組的5年無病生存率為66.3%,FEC50組的5年無病生存率為54.8%,差異有統計學意義(P<0.05)。FEC100組的5年總生存率為77.4%,FEC50組的5年總生存率為65.3%,差異有統計學意義(P<0.01)。Ⅲ度與Ⅳ度血液學毒性比較,FEC100組和FEC50組的中性白細胞減少癥發生率分別為25.2%和11.1%,發熱或感染的發生率分別為3.4%和0,貧血發生率分別為0.8%和0,而FEC100組和FEC50組兩組均無Ⅲ、Ⅳ度血小板減少。臨床試驗結果顯示,EPI存在明顯的劑量-效應關系,采用FEC100方案者的無復發生存率和總生存率明顯高于采用FEC50方案者;FEC100方案與FEC50方案相比,復發相對危險性降低了32%,而死亡相對危險性降低了31%;應用FEC100方案后出現的急性和遲發性毒性反應都是可控制的。最近公布隨訪10年的結果更進一步證實了上述結果。5.u3000g-csf-t組的聯合t組據德國一項Ⅲ期臨床研究報道,將1284例腋窩陽性淋巴結≥4個的高危乳腺癌患者隨機分兩組:(1)ETC單藥序貫組:3個周期EPI150mg/m2,3個周期多西紫杉醇225mg/m2,3個周期CTX2500mg/m2,第1,2周,治療中G-CSF支持;(2)EC聯合→T組:4個周期EC(EPI90mg/m2,CTX600mg/m2),4個周期多西紫杉醇175mg/m2,第1,3周。該臨床研究的主要目的為比較劑量-密度與劑量-強度化療。隨訪28個月的結果顯示,密集單藥序貫ETC組的無復發生存時間和總生存均優于常規間隙的EC→T組,而ETC組中絕經后或陽性淋巴結≥10個的患者獲益更多,無論患者ER受體如何,ETC方案均能使患者的無復發時間延長。不良反應可以控制,預防性應用Epo可降低貧血發生率。6.治療后隨訪及療效分析法國輔助治療協作組05試驗對150例接受FEC輔助化療的淋巴結陽性、無復發乳腺癌患者進行遠期心臟功能評價。其中65例接受FEC50方案,85例接受FEC100方案。評估指標包括化療結束后發生的心臟不良事件、生命體征、伴發疾病、心電圖、同位素評估左室射血分數(LVEF)以及心臟超聲指標。不正常指標由心臟病專家和腫瘤學專家進行盲法評估。全組中位隨訪102個月。在FEC100治療組中,5例患者放射性同位素法評估LVEF<50%,2例患者發生充血性心力衰竭(CHF);有18例患者發生無癥狀的左室功能不全(LVD),其中8例可能與治療相關,這18例患者2年后仍然無癥狀。而FEC50治療組有1例患者發生LVD。8年隨訪顯示,對大部分原發性乳腺癌,接受FEC100方案的患者在無病生存率和總生存率方面的獲益超過發生心臟毒性的風險。因此,在選擇患者應用FEC100方案時,應認真評估患者發生心臟不良事件的風險。二、對藥物治療的影響1.蒽環類與紫杉類的聯合是目前最有效的聯合方案:在既往未用過蒽環類和紫杉類的復發轉移乳腺癌患者中,蒽環類聯合紫杉類仍是目前最有效的聯合方案之一。Ⅲ期臨床研究表明,6個周期的AT(ADM+多西紫杉醇)方案較FAC(5-Fu+ADM+CTX)方案可獲得更高的臨床客觀緩解率和臨床獲益率。而含EPI的ET聯合方案有效率明顯優于FEC。ET方案為EPI75mg/m2+多西紫杉醇75mg/m2,FEC方案為5-Fu500mg/m2+EPI75mg/m2+CTX500mg/m2,21d為1個周期。2.患者對蒽環類與紫杉類的單藥序貫治療具有較好的耐受性:在晚期乳腺癌治療中,單藥治療的不良反應較輕,患者易耐受。據2003年ASCO會議報道,為比較多西紫杉醇與蒽環類聯合和序貫治療效果,將復發轉移乳腺癌分為兩組:A組:序貫應用ADM和多西紫杉醇,方案為ADM75mg/m2,隨后多西紫杉醇100mg/m2,21d為1個周期。B組:ADM聯合多西紫杉醇(AT)→單藥多西紫杉醇,AT用法為ADM50mg/m2+多西紫杉醇75mg/m2,單藥多西紫杉醇為100mg/m2,21d為1個周期。結果顯示,序貫給藥組和聯合組療效相當,但序貫給藥組毒性明顯低于聯合組。因此,我們對晚期患者不應過分追求聯合治療。3.高劑量EPI序貫CTX治療轉移性乳腺癌,可顯著降低中樞神經系統轉移的發生率:1992年至1995年間,將116例未用過蒽環類的復發轉移乳腺癌分為兩組,A組:59例,單用高劑量EPI130mg/m2;B組:57例,高劑量EPI和高劑量CTX(EPI130mg/m2和CTX2500mg/m2)交替使用,比較兩組患者治療后中樞神經系統轉移的發生情況。結果顯示,A組和B組的中樞神經系統轉移發生率分別為34%和11%,發生中樞神經系統轉移中位時間分別為20(8~87)個月和7(3~18)個月,中位生存期分別為20(2~92)個月和22(0~110)個月,交替使用高劑量EPI和CTX能顯著降低中樞神經系統轉移的發生率,但兩組患者的總生存差異無統計學意義。中國人對化療的耐受性與西方人之間的差別一直是學術界有爭議的問題。有學者認為,中國人難以承受與西方人同等的劑量,因而隨意降低用藥劑量;也有學者認為,中國人完全可以承受西方人同等劑量。事實上,全球多中心臨床協作研究在分析不同種族化療效果和不良反應時,并未發現有顯著差異的證據,當然理論上不同種族人群對某些藥物的代謝可能會有所差別。所以在強調循證醫學的時代,我們應該根據具體藥物和人群特點,選擇合理的用藥劑量,以確保最佳的藥物療效和安全性。我們曾分析我院乳腺癌科71例單用TAX治療的復發轉移乳腺癌患者,探討單藥TAX劑量強度與療效、不良反應的關系。結果顯示,