顱腦損傷的非手術(shù)腦保護(hù)措施進(jìn)展創(chuàng)傷是導(dǎo)致死亡和傷殘的最重要原因之一。我國因創(chuàng)傷導(dǎo)致的死因順位不斷前移，其中顱腦外傷占創(chuàng)傷總數(shù)的15％左右，死亡率占創(chuàng)傷總數(shù)的85％。2000～2006年平均每年美國顱腦外傷為l70萬人，死亡率高達(dá)30％，國內(nèi)的發(fā)生率約為240／10萬人，死亡率在50％以上。顱腦創(chuàng)傷目前已成為導(dǎo)致創(chuàng)傷患者傷殘和死亡的主要原因之一。顱腦創(chuàng)傷后會出現(xiàn)不同程度的中樞神經(jīng)損傷，原發(fā)性腦損傷后，繼而出現(xiàn)的腦水腫、炎癥反應(yīng)、缺血缺氧、毒性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放等反應(yīng)導(dǎo)致腦損傷的持續(xù)發(fā)生。除外科手術(shù)和鉆孔引流外，目前人們希望通過控制顱內(nèi)壓，維持氧供，減輕炎癥反應(yīng)等繼發(fā)性損傷來減輕腦細(xì)胞的損傷程度。近年來對于顱腦創(chuàng)傷的腦保護(hù)措施有了新的證據(jù)

本文探討近年來對于顱腦損傷的患者，非手術(shù)腦保護(hù)治療方面取得的進(jìn)展。亞低溫、β受體阻滯劑、高滲鹽水和甘露醇、丙泊酚以及激素、白蛋白、依達(dá)拉奉等藥物被用于嚴(yán)重顱腦創(chuàng)傷患者；目前的證據(jù)推薦亞低溫只作為二線治療方案，β受體阻滯劑、高滲鹽水和甘露醇、丙泊酚等藥物被認(rèn)為能有效降低ICP，并減少炎癥反應(yīng)，但缺少高質(zhì)量的前瞻性隨即對照研究支持。人們也普遍認(rèn)為依達(dá)拉奉和胞二磷膽堿對腦創(chuàng)傷患者有神經(jīng)保護(hù)作用，但同樣缺乏充分的證據(jù)。1亞低溫與腦保護(hù)臨床深低溫治療的應(yīng)用和研究由來已久，上世紀(jì)80年代后研究發(fā)現(xiàn)體溫下降2℃～3℃(亞低溫)對缺血性腦損傷也有保護(hù)作用，且可以減少并發(fā)癥的發(fā)生。亞低溫治療對腦保護(hù)的機(jī)制十分復(fù)雜，可以影響腦損傷的多種因素。亞低溫可以降低腦代謝，減少氧氣和葡萄糖的消耗，穩(wěn)定血腦屏障、以及減少興奮性氨基酸的產(chǎn)生。另外，亞低溫還有減少自由基的形成、延緩ATP耗竭使細(xì)胞代謝減少，減少乳酸生成，減少鈣離子內(nèi)流，減輕鈣超載，以及減少神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白破壞，促進(jìn)腦功能修復(fù)等作用。亞低溫在心肺復(fù)蘇和新生兒窒息的治療中得到了較肯定的結(jié)論，但是對于提高顱腦損傷的生存率是否有益仍存在很大爭議，雖然有研究表明亞低溫能降低顱內(nèi)壓(ICP)目前的研究對于改善患者預(yù)后和生存率的結(jié)論經(jīng)常相互矛盾，PoldermanKH等回顧分析了1999～2007年31項隨機(jī)臨床研究，得到了自相矛盾的結(jié)論?；仔細(xì)分析這些研究發(fā)現(xiàn)，在一些經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療中心，早期使用亞低溫，直到ICP穩(wěn)定，比機(jī)械的應(yīng)用24或48小時能得到更好的結(jié)果，同時減少并發(fā)癥的發(fā)生。一項Mate分析發(fā)現(xiàn)對腦創(chuàng)傷患者使用亞低溫大于48小時,時能降低死亡率改善預(yù)后，但同時也增加了肺炎和低血鉀的發(fā)生率；2007年美國神經(jīng)外科醫(yī)師協(xié)會進(jìn)行的薈萃分析，納入6項隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomizedcontrolledtrialRCT)研究，結(jié)果表明低溫對重癥顱腦損傷(traumaticbrain

injuryTBI)患者病死率無顯著影響，但明顯提高良好神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)歸率，因此美國神經(jīng)醫(yī)師協(xié)會建議對于成人顱腦創(chuàng)傷患者，亞低溫治療僅作為腦室外引流、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、降低透壓等措施無效時的二線治療措施。2009年Cochrane網(wǎng)對重癥TBI患者的系統(tǒng)評價也得到了類似的結(jié)論。而對于兒童創(chuàng)傷方面同樣存在較大爭議，最近一項前瞻性隨機(jī)臨床研究顯示亞低溫對于兒童有害，這項實(shí)驗(yàn)同樣存在過早復(fù)溫而導(dǎo)致腦水腫加重的問題。目前低溫治療的一些關(guān)鍵問題，如局部降溫還是全身降溫，靶溫度的選擇，低溫持續(xù)時間及復(fù)溫速度怎樣控制目前都沒有確切的證據(jù)。所以對于亞低溫在腦創(chuàng)傷中的應(yīng)用問題，仍需進(jìn)一步的改進(jìn)和完善應(yīng)用方法，盡量減少并發(fā)癥的發(fā)生。2腦保護(hù)的藥物

2．1

β受體阻滯劑人們發(fā)現(xiàn)不管是創(chuàng)傷性的或非創(chuàng)傷性的腦出血的患者常常處于嚴(yán)重的交感神經(jīng)興奮狀態(tài)，較高的血漿兒茶酚胺的水平與顱內(nèi)壓增高的嚴(yán)重程度有顯著的相關(guān)性；研究估計死亡率的增高可能與創(chuàng)傷急性期心臟，肺以及腎臟的并發(fā)癥有關(guān)。β受體阻滯劑對于顱腦損傷的作用在于控制性降壓，抗應(yīng)激／降低內(nèi)源性兒茶酚胺釋放的治療，以達(dá)到改善大腦的能量代謝控制腦水腫，以及保護(hù)心臟減少創(chuàng)傷后心血管并發(fā)癥的目的。CottonBA等回顧分析2004～2005年420名重癥顱腦創(chuàng)傷患者，其中174名患者接受β受體阻滯劑的治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組的死亡率明顯降低，并且治療組的患者比對照組年齡更大，受傷更嚴(yán)重。KenjiInaba對1156名單純顱腦損傷患者進(jìn)行回顧分析，203名接受β受體阻滯劑治療患者的生存率較對照組明顯提高，而且在55歲以上患者中這種優(yōu)勢更明顯。以上研究并沒有明確β受體阻滯劑的類型，無選擇性的β受體阻滯劑與選擇性β受體阻滯劑是否有區(qū)別。最近一個針對17項使用對照組的動物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行的Meta分析得出的結(jié)論是β受體阻滯劑看起來能改善腦創(chuàng)傷后模型的腦水腫和神經(jīng)功能。2．2高滲鹽水和甘露醇

在原發(fā)性腦損傷之后，繼發(fā)性腦灌注不足導(dǎo)致局部缺血，從而使得神經(jīng)損傷面積的擴(kuò)大，目前人們已經(jīng)認(rèn)識到創(chuàng)傷后循環(huán)支持和降低ICP同樣重要。已有多項在動物和患者身上進(jìn)行的研究證明高滲鹽水不但能降低ICP，改善CPP，而且在免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)化學(xué)方面同樣益。一項前瞻RCT發(fā)現(xiàn)，使用7．5％高滲鹽水聯(lián)合6％的中分子右旋糖酐對院前的TBI進(jìn)行復(fù)蘇，能有效降低CD62L，CD1lb等炎癥因子及血栓調(diào)節(jié)蛋白(sTM)和D一2聚體水平。過去的研究認(rèn)為對于合并低血容量的TBI患者，使用高滲鹽水治療能減少并發(fā)癥改善預(yù)后。這些益處可能都與減少炎癥反應(yīng)有關(guān)。但是對于單純TBI病人的治療效果目前仍缺乏有力的證據(jù)。最近北美1l家急癥中心完成了一項多中心隨機(jī)雙盲對照研究，將2006年5月～2009年5月收治的2122名15歲以上GCS評分小于等于8分的單純TBI患者分成三組，均在院前給予250ml液體，一組7．5％鹽水聯(lián)合6％的中分子右旋糖酐，一組單用7．5％鹽水，另一組使用0．9％鹽水，最后發(fā)現(xiàn)三組的6個月生存率和致殘率無明顯差異。在使用高滲鹽水治療的同時，它所引起的并發(fā)癥也逐漸受到人們的重視，包括導(dǎo)致腎衰竭，滲透性脫髓鞘綜合征，ICP反彈，容量超負(fù)荷以及電解質(zhì)紊亂等。甘露醇是目前臨床上最常用的滲透性脫水藥，它的主要作用在于通過滲透梯度原理將顱內(nèi)過多的水分脫出，其次它還能通過增加血容量后使心輸出量增加，改善CPP和腦供氧，腦供氧的增加解除顱腦動脈痙攣，繼而降低ICP；適當(dāng)?shù)拿撍欣跍p輕腦水腫，但是過度使用甘露醇可能導(dǎo)致腎功能衰竭，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀惡化，在血腦屏障不完整的情況下加重局部水腫，反而導(dǎo)致ICP升高。目前大部分的文獻(xiàn)都證明甘露醇能降低ICP，但使用的時機(jī)以及需要的劑量仍然不清楚。一些研究認(rèn)為只有當(dāng)ICP大于20mmHg時，甘露醇才有降低ICP的效果，Cruz等的RCT研究認(rèn)為與小劑量甘露醇(0．7g／kg)相比，應(yīng)用高劑量的(1．4g／kg)甘露醇能明顯改善預(yù)后和死亡。但是2007年美國神經(jīng)外科指南只推薦(0．25～1)g／kg用于降低顱內(nèi)壓。與高滲鹽水相比，甘露醇是否存在優(yōu)勢，目前的研究看起來并不支持。Francony等認(rèn)為對于穩(wěn)定的患者甘露醇與高滲鹽水在降顱壓方面沒有區(qū)別[1310對于顱內(nèi)壓升高(>20mmHg)患者，已有多項隨即對照研究顯示同等量的高滲鹽水在降低ICP效果方面優(yōu)于甘露醇，不過最近SakellaridisN等對于2006～2008年間29名嚴(yán)重腦損傷患者交替使用20％甘露醇2mg