億萬患者的福音-抗痛風新藥盤點現代社會的快速發展極大地改變了人們的生活方式、飲食結構和生存環境，由此帶來的改變也導致了高尿酸血癥和痛風患病人數的快速增長。據Frost&Sullivan分析，全球痛風患病人數從2016年的1.7億人增至2020年的2.1億人，年復合增長率為5.8%，2025年全球痛風患病人數預計將達到2.7億人。根據相關文獻，中國痛風總體發病率達1.1%，每年新發痛風患者為1552-7058萬。2021年，抗痛風藥物市場規模超過20億元，隨著發病人數增加，抗痛風藥物的銷量還在逐年攀升。目前，國內抗痛風藥物以化藥為主，市場銷售額占比常年超過95%。臨床上常用的抗痛風藥物分別有：秋水仙堿、別嘌醇、非布司他和苯溴馬隆等。圖1.2018-2022年抗痛風藥物各品類銷售額（百萬元）來源：東吳證券，凱萊英整理痛風治療用藥分為抑制炎癥藥物和降尿酸藥物兩大類，降尿酸藥物又分為減少尿酸生成和促進尿酸排泄藥物。雖然現有藥物可以有效減輕痛風發作和疾病負擔，但仍存在一定的局限性。此外，各種并發癥的出現導致傳統的藥物治療并不能完全令人滿意。因此，有必要尋找新的有效、安全的痛風治療藥物。表1.已經上市代表性治療痛風藥物來源：凱萊英整理近年來，針對痛風的抗炎鎮痛藥物的研發已不再局限于非特異性炎癥消除，開始轉向針對導致痛風發生發展的重要炎癥因子的特異性抑制劑的研發，并取得了不錯的進展。降尿酸藥物主要分為抑制尿酸生成藥物和促進尿酸排泄藥物，抑制尿酸生成藥物主要針對的靶點是在尿酸代謝過程中重要的兩個酶：黃嘌呤氧化酶（XO嘌呤核苷磷酸化酶（PNP其中由于XO發揮作用的步驟更多，因此很多藥物都是以該酶作為靶點進行設計：表2.臨床研究中代表性的XO抑制劑新藥來源：風濕免疫界，凱萊英整理其中THDB-150是一款痛風雙靶點抑制劑，既能抑制黃嘌呤氧化酶，從源頭上減少尿酸產生，也可抑制腎小管尿酸鹽陰離子轉運體1（URAT1）對尿酸重吸收，加快尿酸排出。此外，該藥通過平衡XO/URAT-1在降尿酸中的作用，能在提高藥效的同時降低副作用，大幅提高患者依從性，有望成為同領域中Best-in-Class藥物。另一個重要的藥物靶點在尿酸排泄環節。URAT1目前是痛風新藥關注方向之URAT1對于底物的選擇特異性，使其成為臨床藥物重要靶點，如苯溴馬隆、丙磺舒等均是個中代表。此外URAT1的作用機制也解釋了降壓藥物氯沙坦和降脂藥物非諾貝特降低尿酸的原因，因為它們同樣可以抑制URAT1。其中，國產URAT1抑制劑共有4款，進展最快的是恒瑞在研的SHR4640片，目前處于III期臨床階段。該藥物是恒瑞醫藥自主創新的1類抗痛風藥物，據稱能夠高選擇性、高活性地抑制URAT1，促進尿酸的排泄，擬用于高尿酸血癥和痛風的治療，SHR4640有望成為第一個上市的國產URAT1抑制劑。表3.臨床研究中代表性URAT1抑制劑來源：東吳證券，凱萊英整理目前有很多用于治療痛風炎癥和鎮痛的新型藥物仍在臨床試驗階段，從這些藥物的靶點來看，靶向NLRP3炎癥小體和IL-1β的藥物非常熱門，TNF拮抗劑也是可選項之一。NLRP3抑制劑在大多數臨床試驗中看到了不錯的療效，近年來已報道了幾種靶向NLRP3炎癥小體激活的抑制劑，目前主要包括抑制NLRP3炎癥小體活化的上下游通路關鍵因子的抑制劑以及直接靶向NLRP3蛋白的抑制劑。NLRP3抑制劑未來的使用前景良好，但長期安全性有待于更多研究的確定。IL-1β是痛風炎癥的核心，刺激促炎細胞因子和趨化因子的釋放以及內皮細胞黏附分子的上調，加劇痛風相關炎癥，但IL-1β抑制劑因為安全性問題，臨床使用受到了限制。而TNF拮抗劑對于常規治療無效或有禁忌癥的患者是個可替代選擇，但由于價格較其他藥物高，且并無說明書適應癥，因此使用同樣受限。表4.部分痛風抗炎鎮痛藥物的臨床研究痛風作為慢病的重要分支，相關用藥的發展前景廣闊。已有的痛風治療用藥雖然已經解決了部分臨床需求，但仍然面臨長期用藥的安全性問題，相當一部分痛風患者無法以合理的風險獲益比控制血尿酸。此外對于特殊人群，如合并多項疾病的患者和高齡患者等，使用限制仍然較多。因此，距離針對痛風具體發病機制的關鍵環節開發出更具備痛風治療特異性且安全性更好的藥物，仍然有著很長的路要走。參考文獻：1.《醫藥行業創新藥疾病透視系列行業