艾瑞妮馬來酸吡咯替尼片80mg14片闡明書商品名】艾瑞妮【通用名】馬來酸吡咯替尼片【漢語拼音】MalaisuanBiluotiniPian【英文名】PyrotinibMaleateTablets【成分】本品活性成分為馬來酸吡咯替尼，其化學名稱為：(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯酰胺馬來酸鹽(1∶2)。【性狀】本品為薄膜衣片，除去包衣后顯黃色。【功效主治】本品聯合卡培他濱，合用于治療表皮生長因子受體2(HER2)陽性、既往未接受或接受過曲妥珠單抗的復發或轉移性乳腺癌患者。使用本品前患者應接受過蒽環類或紫杉類化療。該適應癥是基于一項涉及128例既往接受過或未接受過曲妥珠單抗治療的復發或轉移性乳腺癌患者的II期臨床實驗的成果予以的有條件同意。該適應癥的完全同意將取決于正在進行確實證性實驗證明本品在該人群的臨床獲益。(見【臨床實驗】)【使用方法用量】本品應在有抗腫瘤藥品治療經驗的醫生指導下開始使用。HER2檢測：在使用本品治療前，應使用經充足驗證的檢測辦法進行HER2狀態的檢測。吡咯替尼僅可用于HER2陽性的乳腺癌患者。推薦劑量和給藥辦法：吡咯替尼推薦劑量為400mg，每日1次，餐后30分鐘內口服，每天同一時間服藥。持續服用，每21天為一種周期。如果患者漏服了某一天的吡咯替尼，不需要補服，下一次按計劃服藥即可。卡培他濱的推薦劑量為1000mg/m2，每日2次口服(早晚各1次，每日總劑量mg/m2)，在餐后30分鐘內服用(早上一次與吡咯替尼同服)，持續服用14天休息7天，每21天為一種周期。有關卡培他濱用藥的具體信息，請參見卡培他濱的藥品闡明書。治療用藥應持續直到疾病進展或出現不能耐受的毒性反映。劑量調節藥品不良反映所致的劑量調節：治療過程中如患者出現不良反映，可通過暫停給藥、減少劑量或者停止給藥進行管理。對于腹瀉、皮膚不良反映可首先進行對癥治療并親密觀察。對癥治療后仍未緩和的不良反映，可參考表1原則對吡咯替尼/卡培他濱進行暫停用藥或/和下調劑量。吡咯替尼的劑量調節辦法參見表2。針對吡咯替尼常見不良反映的管理可參考。【注意事項】某些持續存在的2級不良反映也可能需要多次暫停用藥和/或下調劑量。每次暫停均應在不良事件恢復至0~1級且并發癥消失后再恢復給藥。吡咯替尼的每次持續暫停時間和每個周期累計暫停時間不應超出14天。如暫停給藥后受試者仍有臨床不可控制(即臨床治療或觀察≤14天后仍存在，出現≥2次)的不良事件，則在暫停后恢復用藥時應減少一種水平的劑量，吡咯替尼允許下調最低劑量為240mg。卡培他濱應當根據其現行闡明書進行劑量延遲和/或減量。藥品互相作用所致的劑量調節：尚未開展評價吡咯替尼與其它藥品之間互相作用的體內研究。如合并使用CYP3A4強克制劑和強誘導劑，應親密監測，結合臨床觀察考慮與否進行劑量調節(參見【藥品互相作用】)。特殊人群的使用小朋友患者：尚缺少吡咯替尼在18歲下列小朋友和青少年患者中的安全性和有效性數據。不推薦18歲下列患者使用。老年患者：吡咯替尼在老年患者中的使用經驗有限，建議對于65歲以上的患者應根據臨床狀況和實驗室檢查指標在醫師指導下慎用和調節用藥劑量(見【老年用藥】)。肝功效不全患者：現在尚未針對肝功效不全患者進行研究，尚無中、重度肝功效不全患者的用藥數據。由于本品重要經肝臟代謝，中、重度肝功效不全的患者不推薦使用。腎功效不全患者：現在尚無針對腎功效不全患者進行的藥代動力學研究，尚無腎功效不全患者的臨床用藥數據。健康受試者口服[14C]標記吡咯替尼后，局限性2%的放射性物質經尿排泄，提示腎臟功效不全對吡咯替尼暴露影響非常有限。腎功效不全患者仍應在醫師指導下謹慎使用吡咯替尼。【藥理毒理】藥理作用吡咯替尼是不可逆的小分子受體酪氨酸激酶克制劑，明顯克制表皮生長因子受體(ErbB1/EGFR)和人表皮生長因子受體2(ErbB2/HER2)，半數克制濃度(IC50)分別為5.6nM、8.1nM。吡咯替尼可明顯克制HER2高體現的腫瘤細胞(乳腺癌、卵巢癌、胃癌腫瘤細胞)生長，IC50為1~43nM。在多個移植瘤裸小鼠模型(乳腺癌、卵巢癌、肺癌)中，吡咯替尼可明顯克制HER2因子驅動的腫瘤生長，克制HER2介導的下游信號通路，將腫瘤細胞阻滯在細胞周期G1期。毒理研究遺傳毒性：吡咯替尼在鼠傷寒沙門氏菌回復突變實驗(AMES)、中國倉鼠肺成纖維細胞染色體畸變實驗和小鼠骨髓細胞微核實驗中成果均為陰性。生殖毒性：SD大鼠每天一次灌胃吡咯替尼120mg/kg時雄鼠的體重增加減慢，精子活動度減少;雌鼠的體重增加減慢，生殖功效減少，在劑量為60、120mg/kg時含有早期胚胎毒性。吡咯替尼對雌鼠生育力和早期胚胎發育毒性的未見明顯毒性反映劑量(NOAEL)為30mg/kg，對雄鼠生育力和早期胚胎發育毒性的NOAEL為60mg/kg。妊娠SD大鼠于妊娠第6~15天灌胃予以吡咯替尼35mg/kg/天及以上的劑量對母體有一定毒性，重要體現為體重增加緩慢、食量減少和胎盤重量減輕。每天灌胃予以吡咯替尼35mg/kg對胚胎和胎仔發育無毒性作用，70mg/kg/天劑量時可見體現為胎仔腦室擴大的發生率增加，胎仔骨骼檢查未見明顯畸形或異常。140mg/kg/天劑量時可見腦室擴大的發生率增加，胎仔骨骼畸形或變異的窩數增加，重要體現為胸椎啞鈴型。因此，妊娠SD大鼠灌胃予以吡咯替尼對妊娠SD大鼠對母體的NOAEL不大于35mg/kg/天，對胚胎和胎仔發育的NOAEL為35mg/kg/天。交配成功的雌性新西蘭兔于妊娠6~18天每天一次灌胃予以40mg/kg吡咯替尼，可見一定的親代毒性、生殖毒性及胚胎毒性。親代毒性重要體現為孕兔體重增重及攝食量減少;生殖毒性重要體現為子宮重量及系數減少;胚胎毒性重要體現為吸取胎升高，活胎數、妊娠率減少;10mg/kg組僅可見一定的胚胎及胎仔發育毒性，重要體現為胎兔第5~6胸骨節骨化不全發生率升高。因此，吡咯替尼對親代母兔及生殖毒性的NOAEL均為10mg/kg，對胚胎及胎仔發育的NOAEL為2.5mg/kg。致癌性：吡咯替尼的大鼠、小鼠致癌性研究正在進行中。【藥代動力學】乳腺癌患者持續每日1次口服吡咯替尼，第8天吡咯替尼血藥濃度達穩態，血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)蓄積比為1.22~1.57，持續給藥未見明顯蓄積。吡咯替尼與卡培他濱聯用時，每日口服持續14天后，吡咯替尼AUC蓄積比近似為1，未見明顯的蓄積。在每日160~400mg劑量范疇內，穩態時吡咯替尼的AUC0-24h和血藥峰濃度(Cmax)基本隨著給藥劑量的增加而增大。乳腺癌患者口服吡咯替尼(每日160~400mg)聯合卡培他濱，穩態時吡咯替尼中位血藥濃度達峰時間為4.0~5.0小時。每日400mg吡咯替尼平均Cmax約為170ng/mL。食物影響健康受試者分別于高脂餐后及空腹狀態下口服1次320mg吡咯替尼，較空腹狀態，高脂餐后口服吡咯替尼使AUC0-∞升高約43%，Cmax升高約79%。分布乳腺癌患者聯合卡培他濱給藥治療時，每日400mg吡咯替尼穩態下平均表觀分布容積(Vss/F)為4200L。吡咯替尼可進入血細胞，有關物質全血/血漿濃度比在1.18-1.57之間。體外Caco-2細胞實驗提示吡咯替尼含有低滲入性的特性，且在Caco-2細胞上含有明顯外排作用。體外人血漿蛋白結合率為86.9%~99.7%，無濃度依賴性。代謝吡咯替尼重要被肝臟中CYP3A4酶催化代謝，重要代謝途徑為O-去甲基吡啶(M1-2，SHR150980)、O-去甲基吡啶并羰基化(M2，SHR151468)、羰基化(M7-3，SHR151136)、雙氧化并脫氫(M9-1、M9-2、M9-3和M9-9)和雙氧化(M10-1)。排泄乳腺癌患者聯合卡培他濱給藥治療時，每日400mg吡咯替尼穩態下平均消除半衰期為18.2小時，平均去除率(CLss/F)為141L/h。健康受試者口服[14C]吡咯替尼后，0~240小時糞便與尿液中放射性物質累積回收率分別占總放射性的90.9±3.5%與1.72±0.33%。吡咯替尼重要以原形藥品和代謝產物形式通過糞便排泄。【不良反映】本闡明書描述了在臨床實驗中觀察到的判斷為可能由吡咯替尼引發的不良反映及其近似的發生率。由于每項臨床實驗的條件各不相似，在一種臨床實驗中觀察到的不良反映的發生率不能與另一種臨床實驗觀察到的不良反映發生率直接比較，也可能不能完全反映臨床實踐中的實際發生率。安全性特性概述大概有564例受試者在臨床實驗中接受了吡咯替尼單藥或聯合給藥，其中有約186例接受了盲態下的吡咯替尼治療。已在131例HER2陽性的復發或轉移性乳腺癌受試者中評價了吡咯替尼不同劑量下單藥或聯合卡培他濱的安全性。吡咯替尼與卡培他濱聯用的安全性數據重要來自一項涉及128例既往接受過和未接受過曲妥珠單抗治療的復發或轉移性乳腺癌患者的II期臨床實驗，該研究中有65例患者接受了吡咯替尼(400mg每日1次)聯合卡培他濱(1000mg/m2，每日2次)治療，中位藥品持續治療時間為14.3月(范疇：2月-21月)。10.8%的患者吡咯替尼減量使用。吡咯替尼聯合卡培他濱用于復發或轉移性乳腺癌治療中最常見(≥20%)的不良反映涉及胃腸道反映(腹瀉、嘔吐、惡心、口腔黏膜炎)、皮膚反映(手足綜合征)、代謝及營養類疾病(食欲下降、低鉀血癥)、肝膽系統疾病(血膽紅素升高、丙氨酸氨基轉移酶[ALT]升高、天門冬氨酸氨基轉移酶[AST]升高)、全身反映(乏力)、血液系統疾病(血紅蛋白減少、白細胞計數減少、嗜中性粒細胞計數減少)。發生率>2%的3級及以上不良反映涉及手足綜合征、腹瀉、白細胞減少、中性粒細胞減少、血紅蛋白減少、嘔吐、皮疹、高甘油三酯血癥和AST升高。造成中斷或停止吡咯替尼治療的不良反映涉及腹瀉、嘔吐、ALT升高和皮疹。不良反映列表一項隨機、開放、對照的II期臨床研究比較了吡咯替尼聯合卡培他濱和拉帕替尼聯合卡培他濱治療既往接受過蒽環類和紫杉類化療的HER2陽性復發或轉移性乳腺癌的安全性和有效性(見【臨床實驗】)。表3和表4分別列出了來自該研究的治療期間實驗組發生率310%的不良反映及310%的與藥品有關的實驗室檢查值異常。包含發生率低于10%的血小板計數減少【注意事項】腹瀉：腹瀉是吡咯替尼臨床實驗中觀察到的最常見的不良反映。II期研究中吡咯替尼聯合卡培他濱用于復發或轉移性乳腺癌治療的腹瀉發生率為96.9%，重要以1~2級為主，15.4%的患者發生了3級腹瀉，未報告4級及以上腹瀉。初次腹瀉發生時間較早，75%的患者初次腹瀉可發生于用藥的第1~4天，第1周期是3級腹瀉的高發期，大概50%的初次3級腹瀉可發生于用藥的第2~15天。腹瀉普通持續2-3天，通過暫停用藥或下調藥品劑量以及對癥治療，絕大多數的腹瀉可得到控制。治療期間重復發生腹瀉的中位累積持續時間為47天。隨著治療周期的增加，總體腹瀉的發生率有下降趨勢，3級腹瀉的發生無增加趨勢。治療期間患者應關注排便性狀和頻率的變化，發現大便不成形后，盡早開始抗腹瀉治療，可選用洛哌丁胺或蒙脫石散。如出現持續的3級腹瀉、或1~2級腹瀉伴并發癥(32級的惡心、嘔吐、發熱、便血或脫水等)時，患者應立刻聯系醫生并接受治療上的指導，盡早開始對癥治療。發生腹瀉后可根據劑量調節指導原則進行解決，參見【使用方法用量】。對于治療期間頻繁發生腹瀉的患者，應警惕發生嚴重腹瀉的可能。肝臟功效異常：II期研究中，吡咯替尼聯合卡培他濱用于復發或轉移性乳腺癌治療的肝功效異常發生率為53.8%(35/65)，體現為轉氨酶升高(涉及AST和ALT升高)、膽紅素升高(涉及總膽紅素升高、結合膽紅素升高和非結合膽紅素升高)、堿性磷酸酶升高和γ-谷氨酰轉移酶升高，以1~2級為主，未報告4級及以上的肝功效異常。肝功效異常可能發生在用藥后數天或數個月之后，臨床實驗中初次發生日期平均為用藥后第41天(范疇：8天-335天)，僅7.7%發生2~3級肝功效異常的患者需要暫停或調節吡咯替尼劑量，經暫停或調節劑量后均可恢復。在臨床實驗中現在尚未觀察到吡咯替尼所致的肝損傷(ALT或AST>正常值上限3倍和總膽紅素>正常值上限2倍)，但大量人群長久暴露于吡咯替尼的數據尚有限。開始吡咯替尼治療前應檢查肝功效，治療期間最少每2個周期(6周)應監測一次肝功效，涉及ALT、AST、堿性磷酸酶和膽紅素，如有異常，應增加監測頻率。如果發現嚴重的肝功效異常應中斷治療。中、重度肝功效不全可能面臨肝臟毒性風險，不推薦使用。皮膚反映：手足綜合征(手掌和足底紅腫疼痛、水皰或皮疹)是吡咯替尼和卡培他濱的常見不良反映，嚴重時可能影響日常生活或工作。II期研究中，吡咯替尼聯合卡培他濱用于復發或轉移性乳腺癌治療的手足綜合征發生率為78.5%(51/65)，大多數為1~2級，3級發生率為24.6%(16/65)。如果發生手足綜合征，患者應加強日常皮膚護理，使用潤膚霜或潤滑劑，保持皮膚清潔，避免繼發感染，避免壓力或摩擦，在醫師指導下可使用皮膚外用藥對癥治療。皮疹發生率為13.8%(9/65)，大多數皮疹為1級，3級皮疹發生率為3.1%(2/65)。需要注意，含有相似作用機制的同類藥品已有嚴重皮膚不良反映的個例報道，涉及多形紅斑、Steven-Johnson綜合征(SJS)、中毒性表皮壞死松解癥(TEN)。如發生2級或以上皮膚不良反映，應根據劑量調節指導原則進行解決，參見【使用方法用量】。血液學：II期研究中，吡咯替尼聯合卡培他濱用于復發或轉移性乳腺癌治療的中性粒細胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少的發生率分別為40.0%(26/65)、32.3%(21/65)和9.2%(6/65)，3級中性粒細胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少發生率分別為7.7%(5/65)、4.6%(3/65)和1.5%(1/65)。使用吡咯替尼聯合卡培他濱治療前應檢查血常規，治療期間應定時監測血常規。QT間期延長：I、II期研究中，吡咯替尼(400mgQD)聯合卡培他濱治療后14.5%(11/76)乳腺癌患者出現了QTcF超出480ms或較基線增加360ms。基于現在成果，尚不能對吡咯替尼與否造成QT間期延長得出明確結論。同類藥品中有報道造成QT間期延長的狀況。鑒于QT間期延長本身的風險且不能排除吡咯替尼引發該效應的可能性，在開始使用吡咯替尼前，應糾正患者的低鉀血癥、低鎂血癥或低鈣血癥。在患者含有下列狀況時，應對吡咯替尼的用藥過程保持警惕：1)心臟基礎疾病或特殊狀況：如充血性心力衰竭等，前期累積高劑量蒽環類治療;2)先天性長QT間期綜合征;3)低鉀血癥、低鈣血癥、低鎂血癥;4)同時使用2種或以上的造成QT間期延長的藥品。左室射血分數(LVEF)下降：臨床實驗中未報告吡咯替尼聯合卡培他濱治療后，LVEF下降至低于50%的狀況。II期研究中，12.3%的乳腺癌患者出現2級LVEF下降(較基線下降>10%，<20%)。現在大量人群長久暴露于吡咯替尼的數據有限。在開始本品治療前，應進行LVEF評定，確認本品治療前LVEF在正常值范疇內。在本品治療過程中，應定時監測LVEF，以確保LVEF不低于正常值下限。吡咯替尼治療期間，如發生LVEF明顯下降，應根據劑量調節指導原則進行解決，參見【使用方法用量】。【禁忌】已知對吡咯替尼或本品任何成分過敏者禁用。【孕婦及哺乳期用藥】孕婦現在尚無吡咯替尼用于妊娠期女性的有關資料。動物實驗中觀察到對胚胎的毒性。建議育齡女性在接受吡咯替尼治療期間和治療結束后最少8周內應采用必要的避孕方法。如在妊娠期間使用吡咯替尼，應告知患者可能對胎兒產生的危害，涉及發育障礙和嚴重畸形。妊娠期間，本品僅在對母親的潛在益處不不大于風險時才能夠使用。哺乳期婦女本品與否經乳汁排泄的動物實驗正在進行中，尚不清晰本品與否經人乳汁排泄。由于許多藥品都經人乳汁排泄，因此建議哺乳期婦女在接受吡咯替尼治療期間停止母乳喂養。【小朋友用藥】現在尚無吡咯替尼用于18歲下列患者的安全性和有效性的數據。【老年用藥】吡咯替尼用于65歲及以上患者的經驗有限。在I、II期臨床實驗中接受吡咯替尼單藥或聯合卡培他濱治療的131例復發或轉移性乳腺癌患者中，僅有3例患者年紀不不大于65歲，無超出70歲的患者。【藥品