分子靶向治療在胃癌中的應用

癌癥是循環系統中最常見的腫瘤之一。在世界范圍內，癌癥死亡率是腫瘤的第二個死亡點。化療是轉移性胃癌的主要治療手段,但是進展期胃癌患者的中位生存時間仍較短(8～11個月)。有效的化療藥物包括紫杉類、蒽環類、鉑類、氟尿嘧啶、VP-16等;但細胞毒性藥物的聯合方案,并沒有從根本上提高化療有效率。目前國際上還沒有胃癌一致公認的標準化療方案,因此尋找更為有效的聯合化療方案以及改變現有的用藥策略,是重要的研究方向。近年來分子靶向治療在大腸癌、肺癌、乳腺癌等腫瘤中取得了許多可喜的研究結果并已相繼獲批投入臨床使用。胃癌靶向治療雖相對滯后,目前也取得了不少進展,尤其是2009年ASCO會議上報道的ToGA試驗,為晚期胃癌的靶向治療掀開了新的篇章。本文主要綜述進展期胃癌近年來分子靶向治療的研究結果及相關進展。這些靶向治療策略主要包括:表皮生長因子受體靶向治療,血管生成抑制劑,基質金屬蛋白酶抑制劑,多靶點抑制劑,mTOR抑制劑、c-Met抑制劑,IGF-1R抑制劑,HSP90抑制劑等。目前的研究熱點主要集中在各種靶向藥物在胃癌中開展大樣本隨機對照臨床試驗,以及新的靶向藥物靶點的開發及研究。然而除曲妥珠單抗外,胃癌靶向治療目前尚無其他大規模詢證醫學證據得出最終Ⅲ期研究結論,故與其他腫瘤相比,胃癌靶向藥物的應用相對滯后。因此該領域成為目前的研究熱點。1曲妥珠單抗與化療的聯合Her-2基因為表皮生長因子受體(EGFR)家族成員之一,其過表達常見于乳腺癌、卵巢癌及胃癌等,與腫瘤的侵襲、轉移、化療耐藥及預后不良有明顯的相關性。研究顯示胃癌Her-2陽性率約為15%～45%。曲妥珠單抗作為美國FDA批準上市的第一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體,用于治療Her-2過度表達的惡性腫瘤。2009年ASCO會議上E.VanCutsem等報道了TOGA多中心隨機對照臨床研究,是迄今為止第一個證明靶向治療能延長晚期胃癌生存時間的全球大型Ⅲ期臨床試驗,其結果十分令人鼓舞。3807例患者納入該項試驗,采用XP方案(5-FU/卡培他濱+順鉑)聯合或不聯合曲妥珠單抗治療Her-2過表達的進展期胃癌患者。對所有患者進行Her-2檢測,其中810例(22.1%)為Her-2陽性(IHC++/FISH+或IHC+++)。Her-2陽性率在亞洲和歐洲人群中類似(23.5%vs23.6%);并隨腫瘤部位不同而存在差異,胃食管交界處腫瘤Her-2陽性率高于胃癌(33.2%vs20.9%;P=0.001),腸型胃癌Her-2陽性率高于彌漫型/混合型胃癌(32.2%vs6.1%/20.4%;P=0.001)。其中符合入組標準的594例患者按1∶1的比例被隨機分為2組,XP(5-FU/卡培他濱+順鉑)+曲妥珠單抗方案組294例;XP方案組(5-FU/卡培他濱+順鉑)290例。經過17.1個月的中位隨訪時間,得出結論:曲妥珠單抗與化療聯合的療效優于單純化療,兩組患者的中位總生存期(mOS)分別為13.5個月和11.1個月(P=0.0048,HR0.74;95%CI0.06,0.91),客觀緩解率(ORR)分別為47.3%和34.5%(P=0.0017)。兩組在不良反應方面無統計學差異。因此,對于Her-2陽性的晚期胃癌患者,曲妥珠單抗有效率高且耐受性良好。ToGA研究對胃癌靶向治療具有里程碑式的重要意義,它第一次證實靶向藥物曲妥珠單抗聯合化療可改善Her-2陽性晚期胃癌患者的生存,并使患者的OS超過1年(達到13.5個月);同時使RR從34.5%提高至47.3%。因此,晚期胃癌患者在確診時都應接受Her-2檢測,曲妥珠單抗將成為Her-2陽性晚期胃癌患者的最佳治療選擇。值得思考的是,在全球胃癌患者中,Her-2陽性率不足1/4,我國患者這一比例可能更低;即使檢測出Her-2陽性,仍有近半數對曲妥珠單抗療效不佳,原因尚不明確。因此Her-2是否能成為曲妥珠單抗真正的療效預測標志物有待進一步研究,同時Her-2陰性患者能否從其他分子靶向治療中另辟蹊徑也值得我們去努力探索。2egfr基因檢測EGFR(HER-1)是廣泛分布于人體各組織細胞膜上的一種多功能糖蛋白,它的天然配體包括表皮生長因子(EGF)和轉化生長因子(TGF)-α等。EGFR被激活后,通過Ras-Raf-MEK和PI3K/Akt這兩條通路將信號傳遞到細胞核內,促進腫瘤細胞增殖、浸潤、轉移以及腫瘤新生血管形成。與其他多種實體瘤一樣,胃癌組織中也常出現EGFR過度表達,且與不良預后有關。有研究顯示,86%的胃食管交界處腫瘤標本以及59.5%胃腫瘤組織標本可以通過免疫組化方法檢測到EGFR過表達;約60%胃腺癌可利用實時PCR方法檢測出EGFR基因擴增。因此,針對EGFR的靶向治療可以阻斷下游信號傳導通路的活化,抑制腫瘤細胞增殖、浸潤、轉移,達到治療胃癌目的。2.1西妥雜基因公司kras突變西妥昔單抗(cetuximab,C225)是抗EGFR的人鼠嵌合型單克隆抗體,可與EGFR細胞外區域特異性結合,從而競爭性抑制其與天然配體結合,阻斷配體誘導的EGFR酪氨酸激酶磷酸化,通過抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用(Antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity,ADCC)殺傷腫瘤細胞。C225與傳統化療方案結合,可增強化療療效,改變腫瘤的敏感性,并且有逆轉耐藥的作用。FDA已批準C225用于轉移性結直腸癌和頭頸部鱗癌的治療。C225用于胃癌的第一個Ⅱ期臨床試驗由Pinto等采用西妥昔單抗聯合FOLFIRI方案一線治療38例進展期胃癌及胃食管連接部癌(其中胃腺癌34例,胃食管交界部腺癌4例),客觀有效率(RR)為44%,中位進展時間(mTTP)為8個月,中位生存期(mOS)12個月。中性粒細胞減少(42%)、痤瘡樣皮疹(21%)和腹瀉(8%)是主要的III/IV級不良反應。該實驗顯示了西妥昔單抗聯合FOLFIRI方案治療進展期胃癌及胃食管交界部腺癌具有一定的有效性和安全性,免疫組化法檢測腫瘤EGFR表達情況與療效無關;皮疹與療效正相關,但未達統計學差異。由北京腫瘤醫院消化腫瘤內科沈琳教授牽頭的西妥昔單抗聯合卡培他濱和順鉑一線治療晚期胃癌Ⅱ期臨床試驗在2009年ASCO年會上作了相關報道,該試驗入組54例晚期胃癌患者,對西妥昔單抗聯合卡培他濱和順鉑一線治療晚期胃癌的有效性和安全性以及療效相關生物標志進行研究。47例可評價療效患者中,有效率為53.2%,疾病控制率85.1%,中位疾病進展時間(mTTP)5.23個月。皮疹與有效率呈正相關(P=0.016)。TGF-α高表達者TTP較低表達長(6.1個月vs2.7個月,P=0.044),EGF高表達者TTP較低表達長(5.9個月vs2.9個月,P=0.05)。EGFR高表達與重度皮疹相關(P=0.001)。檢測49例患者均未發現K-ras突變。可見EGFR基因拷貝數、血清EGF及TGF-α可能是預測本方案治療獲益的生物標志。在結腸癌中,KRAS或BRAF基因突變與患者對西妥昔單抗的耐藥相關,K-ras野生型患者使用西妥昔單抗可獲得較好的療效。那么在胃癌中是否也如此呢2009年ASCO會議公布的研究結果顯示,KRAS或BRAF在晚期胃癌患者中的突變率較低,分別為11.4%(5/44例)和2.3%(1/44例);同時,未發現KRAS或BRAF突變與客觀緩解及總生存的相關性。故KRAS或BRAF的突變可能與西妥昔單抗對胃癌的療效無相關性。胃癌患者K-ras基因突變率較低,因此從理論上而言,西妥昔單抗治療胃癌可能更具優勢。但臨床研究并未發現胃癌患者KRAS突變情況與療效的相關性,故西妥昔單抗治療胃癌的療效預測靶標值得進一步探索。同時,以上各個西妥昔單抗用于胃癌的研究均為非隨機臨床試驗。目前正在進行的隨機對照多中心Ⅲ期臨床研究(EXPAND試驗)將評價西妥昔單抗聯合卡培他濱、順鉑一線治療進展期胃癌或胃食管交界部腺癌,主要研究終點為PFS。期待該研究有令人鼓舞的結果,同時期待在西妥昔單抗治療胃癌的療效預測指標方面能有新的突破。2.2panitumulab人源化的IgG2單抗為ABX-EGF——帕尼單抗它與EGFR具有高度親和性,可同時阻斷EGF和TGF-α與之結合,且半衰期更長。帕尼單抗(Panitumumab)是一種全人源化的抗EGFR單克隆抗體。美國FDA于2006年9月批準panitumumab上市治療既往化療(包括5-Fu、草酸鉑和伊立替康)失敗的晚期大腸癌患者。德國的AIO正在進行帕尼單抗聯合表柔比星(表阿霉素)、順鉑或卡培他濱治療圍手術期胃癌的Ⅲ期隨機臨床研究(REAL-3研究)。2.3吉非替尼耐藥的臨床試驗吉非替尼是第一個被FDA批準的EGFR酪氨酸激酶抑制劑,曾于2005年在我國上市,批準用于非小細胞肺癌的治療,目前在胃癌的使用處于II臨床試驗階段。第一項吉非替尼用于胃癌的臨床研究由Doi等進行,該試驗入組75例晚期胃癌和胃食管連接部癌患者,采用吉非替尼每天250mg或500mg口服治療,13例病情得到控制,其中有1例達到了PR。最常見的藥物不良反應為腹瀉、皮疹和厭食。中位進展時間(mTTP)為1.2個月,中位總生存時間(mOS)3.5個月。Rojo等對該試驗中32例患者進行入組時及治療28d后病理活檢,發現使用吉非替尼后患者EGFR的磷酸化狀態顯著下降,并通過檢測增殖性核抗原Ki-67的表達發現細胞增殖受到明顯抑制。研究者認為對增殖的抑制更多依賴于下游的Akt磷酸化水平,由此表明吉非替尼的耐藥性可能是通過信號傳導通路下游的PI3K-Akt通路所介導。吉非替尼在胃癌中的使用還有待更多臨床試驗來驗證。3vegf及受體的過度表達血管內皮生長因子(vasctllarendothelialgrowthfactor,VEGF)對血管生長具有較強誘導作用,是目前所知惟一特異性作用于血管內皮細胞的生長因子,并直接參與誘導腫瘤的血管形成。VEGF及其受體的過度表達與腫瘤的生長、侵襲及轉移密切相關。胃癌患者約40%～60%有VEGF表達;研究證實,胃癌和胃食管交界處腺癌患者的VEGF表達情況與腫瘤復發和不良預后相關,VEGF高表達者預后相對較差。3.1貝伐珠單抗的臨床試驗貝伐珠單抗(bevacizumab,Avastin)是一種重組人源化、人鼠嵌合抗血管內皮生長因子(VEGF)的單克隆抗體,該藥的作用機制是與VEGF結合,以此阻斷VEGF與血管內皮細胞受體(Flt-1和KDR)結合,抑制其酪氨酸激酶信號通路激活,從而阻礙內皮細胞增殖和新生血管形成,延緩腫瘤的生長和轉移。在與化療藥聯用時,還可使血管通透性增加,促進藥物向腫瘤內滲透,達到增敏的效果。目前美國FDA已經批準貝伐珠單抗用于轉移性結直腸癌的一、二線治療以及轉移性乳腺癌、晚期非小細胞肺癌(NSCLC)、進展或轉移性腎細胞癌的一線治療,但在胃癌方面的研究尚處于Ⅱ期臨床試驗階段。Shah等對貝伐珠單抗聯合伊立替康和順鉑治療不能手術切除的胃食管交界處腺癌以及胃腺癌進行了多中心Ⅱ期臨床研究。共入組47例患者,經12.2個月隨訪,中位疾病進展時間(mTTP)8.3個月。對于有可測病灶的患者,治療的總有效率(RR)達65%,中位生存期(mOS)12.3個月。值得注意的是,研究中出現了胃穿孔(6%)、III/IV級靜脈血栓事件(25%)、胃出血(4%)、高血壓(28%)等不良反應,其中66%血栓事件并無臨床癥狀而是偶然發現的。基于貝伐珠單抗在胃癌Ⅱ期臨床試驗中的安全性及有效性,目前正在進行的Ⅲ期臨床研究有AVAGAST隨機雙盲對照試驗,采用XP或FP方案聯合或不聯合貝伐珠單抗一線治療無法手術的、局部進展或轉移性胃或胃食管結合部腺癌,主要研究終點為OS,擬入組760例。另有一項MAGIC-B的Ⅲ期隨機對照研究將評價胃癌圍手術期患者使用ECX聯合或不聯合bevacizumab治療的有效性和安全性,擬入組1100例患者,期待有突破性研究結果以指導臨床實踐。貝伐珠單抗在取得較好療效的同時,也提醒我們密切注意其帶來的嚴重不良反應。同時,貝伐珠單抗的療效預測方面目前尚無明確的相關生物學指標,有待進一步探索。3.2肺癌細胞系和動物模型VEGFR抑制劑通過與其相對應的VEGF受體結合,抑制VEGF/VEGFR信號轉導,從而發揮抗腫瘤血管生成的作用。目前研究的VEGFR酪氨酸激酶抑制劑包括SU5416、SU6668、ZD6474、PTK787、CP-547和ZD4190等。這類藥物在不同的腫瘤細胞系和動物模型中有相關研究,目前在胃癌中的臨床研究相對有限。SU5416(semaxinib)是一種新合成的VEGF受體Flk-1/KDR酪氨酸激酶抑制物,可明顯抑制酪氨酸激酶活化,阻止腫瘤新生血管形成。SU6668對VEGFR-2、PDGF和bFGFR均有抑制作用,是一種口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑。Tokuyama等應用SU6668成功抑制胃癌細胞荷瘤裸鼠腫瘤新生血管生成和腹膜播散。ZD6474(Vandetanib、范得他尼)是一種合成的苯胺喹唑啉化合物,為口服的小分子VEGFR-2(KDR)、EGFR和RET酪氨酸激酶多靶點抑制劑。McCarty等應用ZD6474治療人胃癌TMK-1細胞荷瘤裸鼠模型,結果顯示該藥能顯著降低腫瘤組織微血管密度,促進腫瘤細胞凋亡。這類藥物在胃癌治療方面尚處于臨床前期研究階段,期待有相關臨床研究結果問世以指導臨床。4多酚氧化酶抑制劑4.1her-2在乳腺癌治療中的應用拉帕替尼是一種直接作用于EGFR(HER1)和Her-2受體胞內區的小分子酪氨酸激酶抑制劑,能透過血腦屏障。該藥在對曲妥珠單抗耐藥的Her-2過表達的乳腺癌治療中顯示了良好的抗腫瘤活性。目前正在開展的臨床研究有拉帕替尼單藥或聯合卡培他濱一線治療Her-2過表達胃癌患者的Ⅱ期隨機對照試驗,并進行相關療效預測指標研究。卡培他濱加奧沙利鉑聯合或不聯合lapatinib,用于治療ErbB2陽性晚期或轉移性胃癌或食道癌或胃食道結合部腺癌的III期研究也正在進行中,其研究結果值得期待。4.2治療上的探索和試驗研究舒尼替尼是一種口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑,對血小板源生長因子受體(PDGFRα和PDGFRβ)、血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR1,VEGFR2和VEGFR3)和干細胞因子受體(KIT)等活性均有抑制作用,并具有良好的溶解性、生物利用度和蛋白結合特性。目前已被FDA批準用于腎細胞癌的一線治療和Imatinib耐藥的胃腸道間質瘤的二線治療。舒尼替尼在胃癌治療方面目前尚處于探索階段。2009年ASCO會議報道了AIO進行的Sunitinib多中心臨床研究初步結果,該研究予舒尼替尼單藥治療多次化療失敗的轉移性胃/食管癌,初步分析的52例患者中24例完成治療,結果顯示其耐受性良好,7例患者存活超過2個月;在14例可評價療效患者中,5例患者腫瘤控制至少6周,最終的研究結果有待進一步更新。4.3腫瘤細胞減少試驗索拉非尼具有雙重的抗腫瘤作用:既可通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導的細胞信號傳導通路而直接抑制腫瘤細胞的增殖,還可通過作用于VEGFR,抑制新生血管的形成和切斷腫瘤細胞的營養供應而達到遏制腫瘤生長的目的。2005年12月經美國食品藥品局(FDA)批準作為治療晚期腎癌、肝細胞癌的一線藥物上市。2008年ASCO會議報道了Sorafenib聯合多西他賽、順鉑用于轉移性(80%)或局部進展期(20%)胃癌的Ⅱ期臨床研究,得到了令人鼓舞的結果。該試驗入組44例患者,中位總生存期(OS)為14.9個月,中位無進展生存期(PFS)為5.8個月,RR達38.6%,其中26例患者出現中性粒細胞減少為常見III/IV級嚴重不良反應。目前仍需進行Ⅲ期臨床研究來進一步驗證試驗結果。5favaporidol在肺癌治療中的作用細胞周期和腫瘤的關系是近年來的熱門研究課題之一。研究發現,細胞周期調控異常與細胞癌變密切相關。細胞周期進程的分子機制,其核心機制為細胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs)的活性表達與調控。favopiridol是一種源于植物的半合成黃酮類CDKs抑制劑。研究表明,favopiridol主要通過抑制CDK1、CDK2、CDK4激酶活性來抑制細胞增殖。一項Ⅱ期臨床研究中,采用favopiridol治療16例轉移性胃癌患者,僅1例患者的肝臟轉移灶有輕微療效,其余均未顯示有效,而不良反應發生率卻較高,其中乏力93%、痢疾73%、靜脈血栓33%。一項動物試驗的結果顯示favopiridol聯合多西紫杉醇對胃癌MKN-74細胞株荷瘤模型有較好的抗腫瘤活性。目前認為favopiridol單藥抗腫瘤活性差,需進一步研究其合適的用藥劑量以及與其他化療方法的聯合應用。6rad0103是肺癌中互聯互通的藥物抑制劑,主要考哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶,從酵母到哺乳動物其廣泛存在,且進化高度保守。mTOR屬于磷脂酰肌醇3-激酶相關激酶(PI3K)蛋白家族,它主要通過PI3K/Akt/mTOR途徑來實現對細胞生長、增殖、細胞周期等多種生理功能的調控作用。胃癌mTOR表達率為40%～80%。研究表明,胃癌組織中p-mTOR(磷酸化的mTOR)蛋白的表達與預后呈負相關。雷帕霉素(Rapamycin)是最早被發現的mTOR抑制劑,具有抗菌、免疫抑制和抗腫瘤作用。然而雷帕霉素存在明顯缺點,即穩定性差及溶解性差,即使在生理pH條件下也會發生水解而使其活性下降。RAD001(依維莫斯,everolimus)是雷帕霉素的半合成衍生物,水溶性好,在體內免疫活性與雷帕霉素相當,具有免疫抑制及抗腫瘤作用。它在胃癌細胞的體外和體內試驗中具有抗腫瘤活性。一項Ⅱ期臨床研究報道了54例既往接受過1～2個化療方案失敗的轉移性胃癌患者,給予每日10mg的RAD001單藥治療。在可評價的53例患者中,中位治療持續時間57天,疾病控制率達55%(39/53),中位PFS83天。不良反應輕微,可能與RAD001相關者僅有3/4級粘膜炎(6%)和低鈉血癥(6%)。初步顯示了RAD001在胃癌治療中的療效和安全性。目前正在進行Ⅲ期臨床試驗,期待有可喜的相關臨床研究結果及有效的療效預測指標。7ct-met在肺癌患者術后中的表達和基因擴增C-Met廣泛表達于多種人體正常組織,但在腫瘤組織中呈現出異常的高表達、突變或活性改變。c-Met是導致腫瘤形成及轉移的許多通路的交叉點。因此c-Met成為抗腫瘤轉移治療的一個極有希望的新靶點。研究表明,包括胃癌在內的許多腫瘤在發生和轉移過程中均有c-Met過度表達和基因擴增。有研究報道,對114例胃癌患者的術后標本檢測c-Met,其陽性率為73.7%,且表達陽性者的生存率顯著降低。無論單因素還是多因素分析均提示c-Met為獨立預后不良因素。Foretinib(XL880,GSK1363089)是一種新型的c-MET和VEGFR2/KDR口服小分子抑制劑。Foretinib用于低分化進展期胃癌多中心Ⅱ期臨床研究的中期結果顯示:41例可評估患者中,6例(15%)達SD,6例在8周內PD,肝功異常(9%),乏力(5%),靜脈血栓形成(3%)為主要III/IV級不良反應。該研究采用FISH方法檢測出胃癌中cMET基因擴增率為7%(3/43例),并且與Foretinib療效無關。數據有待進一步更新,目前Foretinib的療效預測指標尚不明確。8基質金屬蛋白酶抑制劑基質金屬蛋白酶(MMPs)是由腫瘤細胞和宿主細胞分泌,具有鋅指結構的蛋白水解酶。這些酶在細胞正常的生長分化和修復過程中發揮重要作用。異常MMP的表達會促進多種腫瘤局部浸潤和擴散。胃癌組織中MMP-2,MMP-7,MMP-9和MMP-14過度表達,其中MMP-2和MMP-9被認為是啟動血管生成的關鍵因子。臨床前研究證實基質金屬蛋白酶(MMPs)抑制劑能防止腫瘤的進展與轉移。馬立馬司他(marimastat)是一種口服基質金屬蛋白酶抑制劑,是最早進入Ⅱ期臨床研究的MMPs。一項隨機雙盲臨床研究中,共入組369例無法手術的晚期胃腺癌患者,所有患者隨機分成治療組(marimastat10mg,po,bid)和安慰劑組。結果顯示治療組的PFS較安慰劑組有顯著延長(P=0.009);治療組和安慰劑組中位生存期分別為160和138d(P=0.07),2年生存率分別為3%和9%(P=0.03)。研究顯示marimastat能夠延長胃癌患者的生存時間,對接受過化療的患者效果更加顯著。安全試驗表明marimastat可被人體較好耐受,骨骼肌肉的疼痛和強直是主要不良反應,與用藥劑量有關,停藥即可逆轉。除marimastat的其他大多數MMPs試驗結果并不理想,原因可能與實驗設計、腫瘤分期或特異性缺乏有關。9igf-ir在肺癌患者中的表達IGF-1R是一種酪氨酸激酶跨膜蛋白受體,對細胞的分裂分化和增殖具有重要的調控作用。研究表明IGF-lR在惡性神經系統腫瘤、肝細胞癌、肺癌、乳腺癌、結腸癌、胃癌中均有高表達。過表達的IGF-lR可傳遞信號以增加細胞周期蛋白D(cyclinD)的表達水平,促進細胞從G1向S期過渡,從而引起腫瘤細胞的增殖。Matsubara等檢測了87例進展期胃癌患者的手術標本。其中77%患者表達IGF-IR,與不良預后相關(P=0.03)。此外,這項研究顯示了IGF-IR,EGFR和Her-2表達之間的關聯性:55%胃癌患者同時表達IGF-IR和EGFR,并且Her-2陽性者(18%)均表達IGF-IR。值得關注的是,IGF-IR和EGFR均為低表達的患者,生存期更長。盡管該研究樣本量小,仍能提示IGF-IR和EGFR可能存在一定的交聯機制。Figitumumab(CP-751871)是IGF-1R的全人源化IgG2單克隆抗體,能夠抑制自身磷酸化作用,誘導受體內化。該藥在非小細胞肺癌、尤文氏肉瘤、胃癌等腫瘤進行了臨床試驗。該藥在胃癌治療中處于Ⅰ期臨床研究階段,常見不良反應為高血糖及脫水,其藥物有效性及安全性尚需進一步試驗數據以證實。10抑制腫瘤細胞系熱休克蛋白(heatshockprotein,HSP)是機體在應激(病毒感染、缺氧、紫外線照射等)狀態下合成的一組高度保守的蛋白質分子,故又稱為應激蛋白。近年