一、I期臨床試驗方案設計要點I一、I期臨床試驗方案設計要點I續給藥藥代動力學試驗方案。I期臨床試驗方案應包括以下內容：首頁試驗藥物簡介，包括中文名、國際非專利藥名〔INN〕、構造式、分子式、分子量、理化性質、藥作用機制、臨床前藥理與毒理爭論結果、初步臨床試驗結果；爭論目的；試驗樣品，包括樣品名稱、編號、制劑規格、制備單位及制備日期、批號、有效期、給藥途徑、儲樣品數量并附藥檢報告單；受試者選擇，包括志愿受納入標準、排解標準、入選人數及登記表；篩選前受試者簽署知情同意書；試驗設計與爭論方法〔要點見后〕；觀看指標〔見后〕；數據處理與統計分析；總結報告；末頁。1、單次給藥耐受性試驗設計與爭論方法要點一般承受無比照開放試驗，必要時設勸慰劑比照組進展隨機雙盲比照試驗；最小初試劑量按Blackwell改進法計算并參考同類藥物臨床用量進展估算〔見李家泰主編《臨床藥1998:298〕；最大劑量組確實定〔相當于或略高于常用臨床劑量的高限〕；53組，劑量與臨床接近的組人數8～15～6人。由最小劑量組開頭逐組進展試驗，在確前一個劑量組安全耐受前提下開頭下量，每人只承受一個劑量，不得在同一受試者中在單決給藥耐受性試驗時進展劑量遞增連續試驗方案設計時需對試驗藥物可能消滅的不良反響有充分的生疏和估量，方案應包括處理意外的條件與與試驗方案同時設計好病例報告表〔CaseReportformCRF〕、試驗流程圖〔Chart〕等。2、單次給藥藥代動力學試驗設計與爭論方法要點劑量選擇：選擇單次給藥耐受性試驗中全組受試者均能耐受的高、中、低3個劑量，其中，中劑量備進展臨床Ⅱ期試驗的劑量一樣或接近，3個劑量之間應呈等比或等差關系；8~10名安康男性青年志愿者，篩選前簽署知情同意書；試驗設計承受三穿插拉丁方設計，全部受試者隨機進入3個試驗組，每組受試者每次試驗時分別接劑量的試驗藥，3次試驗后，每名受試者均按拉丁方設計的挨次承受過高、中、低三個劑量，兩試驗設計承受三穿插拉丁方設計，全部受試者隨機進入3個試驗組，每組受試者每次試驗時分別接劑量的試驗藥，3次試驗后，每名受試者均按拉丁方設計的挨次承受過高、中、低三個劑量，兩57~10天。三穿插拉丁方方案藥代動力學測定應按SDA審評要求供給藥代動力學參數；藥代動力學爭論總結報告應供給：生物樣本選擇適宜的分別測試方法，最常用的方法為高效液相色譜法；應具體寫明具體的測試方法條件和所用儀器名稱、型號、生產廠等信息；藥代動力學測定方法的標準化與質控方法準確度〔Precision〕：日內差CV%應<10%，最好<5%。重復性〔Reproducibility〕：日間差CV%應<10%。靈敏度〔Sensitivity〕：①要求能測出3~51/10Cmax確定為靈敏度的最低血藥濃度應在血藥濃度量效關系的直線范圍內，并能到達準確度考核要求。回收率〔Recovery〕：在所測標準曲線濃度范圍內藥物自生物樣品中的回收率應不低于70%特異性〔Specificity〕：應證明所測藥物為原形藥。相關系數〔CorrelationCoefficient〕：應用兩種方法測定時，應求相關系數R值，并作圖表爭論設計與爭論方法；測試方法、條件及標準化考核結果；每名受試者給藥后各時間點血藥濃度、尿濃度與尿中累積排出量的均數±標準差，藥時曲線圖對所得藥代動力學參數進展分析，說明其臨床意義，對Ⅱ期臨床試驗方案提出建議；3、連續給藥藥代動力學與耐受性試驗設計與爭論方法要點隨機分組第一次試驗劑量其次次試驗劑量第三次試驗劑量第一組低中高其次組中高低第三組高低中8~10性試驗；248~10性試驗；242472小時〔第四天〕7天后〔第八天即停小時〕進展全部檢查，檢查工程與觀看時間點應符合審評要求；12412小時。試驗2小時進標準早餐。劑量選擇預備進展II1217天。二、II/III期臨床試驗方案設計要點1、II/III期臨床試驗方案設計需遵守以下根本原則與指導原則：《赫爾辛基宣言》我國現行《藥品注冊治理方法》；我國現行《藥品臨床試驗治理標準》；各類專業的藥臨床爭論指導原則；〔ICH成員國的一類藥I要求；2、II/III期臨床試驗方案設計中倫理方面的考慮要點：赫爾辛基宣言倫理原則、GCP指導原則；臨床試驗方案設計前應認真評估試驗的利益與風險；確保試驗設計中充分考慮到受試者的權利、利益、安全與隱私；臨床試驗方案〔Protocol〕、病例報告表〔CRF〕與受試者知情同意書〔InformedConsentForm試驗前經倫理委員會審議批準，并獲得批準件；試驗開頭前需獲得每例受試者完全自愿簽署的知情同意書，知情同意書一式兩份，分別由受試者及保存；參與試驗的爭論乾應時刻負有醫療職責，保證受試者的用藥安全；每個參與試驗的爭論人員應具有合格的資格并經過很好的訓練；臨床試驗應建立試驗質量掌握系統。3、II/III期臨床試驗方案設計中專業方面考慮的要點：試驗方案設計時應充分考慮GCP指導原則中有關專業方面的規定，并符合《藥臨床爭論指導原定的技術標準；同時嚴格執行SFDA《藥品注冊治理方法》中規定的注冊要求；II期臨床試驗必需設比照組進展盲法隨機比照試驗，常承受雙盲隨機平行比照試驗〔Double-BlindClinicalTrial〕。雙盲法試驗用藥在外觀、色香味等方面均應一明A藥或BAB〔Double-BlinDummyTechnique〕，DummyTechnique〕，即同時制備與A藥全都的勸慰劑〔A0〕，和與B藥全都的勸慰劑〔B0〕例隨機分組，一組服A+B0，另一組服B+A0，從而使兩組所服藥物在數量、外觀與色香味上均無期臨床試驗方案的設計要求原則上與IIIII期臨床的比照試驗可以設盲也可以不設機比照開放試驗〔RandomizedControlledOpenLabeledClinicalTrial〕。II/III期臨床病例數估量〔AssessmentofTrialSize〕。·各期臨床試驗病例數應符合SFDA規定的最低要求，即II100例260例；III300例1000例，開放試驗〕，未具體規定比照組的例數，可依據試驗藥適應癥多少、病人來源多寡100100例〔1:1〕，200例不設比照比照2200例〔1:1〕，試驗組不設比照，假設有條件，試驗組300例全部設比照固然最好。假設SFDA依據品種的具體狀況明確照組的例數要求，則按規定例數進展比照試驗；小樣本臨床試驗中試驗藥與比照藥的比例以1:1·試驗藥優于比照藥的具有統計學意義的結論，可按附件中的公式計算出試驗應選擇的病例數。·對于某些藥物類別，如心血管疾病藥物往往既有近期試驗目的如觀看肯定試驗期內對血壓血III期臨床單是擴大II期試驗的病例數，還應依據長期試驗的目的要和要求進展具體的設計，并做出周密的能獲得科學的結論。應制訂明確的診斷標準、納入排解標準，以及觀看療效與不良反響的技術指標和判定指標為正常或標準；依據不同類別的藥物的特點和試驗要求在試驗方案中規定明確的標準。劑量與給藥方法〔DosageandAdministration〕：參照說明書或I期臨床試驗的結果來制訂；療效評價〔AssessmentofEfficacy〕：療效評價標準要選擇公認的所謂金標準，無公認標準的按床爭論及專業治療的指導原則來制訂；不良反響評價〔EvaluationofAdverseDrugReactions〕：目前存在兩種評價標準不良大事與試驗藥物的關系評定標準55級評定確定有關可能有關可能無關確定無關7級評定確定有關可能有關可能無關確定無關無法評定病人依從性〔PatientCompliance〕：門診病例一般很難滿足依從性要求，假設目標適應癥人群多診病人，則在試驗設計時應考慮實行必要措施以提高其依從性。數據處理與統計分析〔DataManagementandStatisticalAnalysis〕：應在試驗設計中考慮好數據計分析方法，既要符合專業要求也要到達統計學要求。4、IV期臨床試驗方案設計要點IV期臨床試驗為上市后開放試驗，不要求設比照組，但也不排解依據需要對某些適應癥或某些試行小樣本隨機比照試驗；IV期臨床試驗病例數按SFDA規定，要求≥2023例；IV臨床試驗雖為開放試驗，但有關病例入選標準、排解標準、退出標準、療效評價標準、不良反準、判定療效與不良反響的各項觀看指標等都可參考II期臨床試驗的設計要求。附件：臨床試驗病例數計算公式：其中：N=估算的應試驗病例數P1=標準藥〔比照藥〕估算的有效率，假設P1=90%P2=試驗藥預期優于標準藥時的有效率，假設P2=95%α=一類誤差〔Typ