抗高血壓藥--鈣拮抗劑一、概述鈣拮抗劑也叫鈣通道阻滯劑簡稱CCB，重要通過阻斷心肌和血管平滑肌細(xì)胞膜上的鈣離子通道，克制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平減少而引發(fā)心血管等組織器官功效變化的藥品。對心臟的作用，重要是克制心肌去極化過程中第二時相鈣離子內(nèi)流，減少細(xì)胞內(nèi)鈣，削弱心肌收縮力，減少心肌氧耗量，同時克制竇房結(jié)和房室結(jié)的鈣內(nèi)流，使竇房結(jié)自律性下降，房室傳導(dǎo)減慢，心室率減少。在血管重要擴張動脈平滑肌，減少外周阻力，而對靜脈平滑肌作用甚小。二、鈣拮抗藥的分類及特點鈣拮抗劑的分類類別(組織選擇性)第一代第二代第三代新劑型(Ⅱa)新化合物(Ⅱb)二氫吡啶類硝苯地平硝苯地平緩釋劑貝尼地平、伊拉地平氨氯地平尼卡地平尼卡地平緩釋劑馬尼地平、尼伐地平拉西地平非洛地平緩釋劑尼莫地平、尼索地平、尼群地平苯二氮卓類地爾硫地爾硫卓緩釋劑苯基烷氨類維拉帕米維拉帕米緩釋劑戈洛帕米苯基烷氨類/苯并咪唑類米倍地爾根據(jù)藥品的分子構(gòu)造及其作用于L型鈣通道的不同亞單位，可將鈣拮抗劑分為二氫吡啶類和非二氫吡啶類，前者以硝苯地平為代表，后者代表藥品有維拉帕米和地爾硫。根據(jù)藥品作用的持續(xù)時間，鈣拮抗劑又可分為短效和長效兩類。長效鈣拮抗劑涉及半衰期較長的藥品，例如氨氯地平；脂溶性膜控型藥品，例如拉西地平和樂卡地平；緩釋或控釋型制劑，例如非洛地平緩釋片、硝苯地平控釋片等。根據(jù)藥品受體結(jié)合特性、組織選擇性和藥代動力學(xué)特點等決定的臨床作用，分為第一代、第二代、第三代和第四代。第一代鈣拮抗劑均為短效。特點是：①量效關(guān)系難以預(yù)測。這是由于生物運用度低、波動大，造成個體內(nèi)和個體間的藥品血漿濃度波動大。②由于快速的血管擴張和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活引發(fā)反射性心動過速、心悸和頭痛，特別以硝苯地平最為明顯，這是由于此藥的達(dá)峰時間較短（1h）。③作用持續(xù)時間短。半衰期短、去除率高，使高血壓患者的血壓和心絞痛患者的心肌缺血的控制很難實現(xiàn)24h的有效覆蓋，在清晨的血壓和缺血高峰期患者不能得到保護(hù)。④血管選擇性差，如維拉帕米和地爾硫卓含有明顯心臟作用，涉及負(fù)性變時、負(fù)性傳導(dǎo)和負(fù)性變力作用。第一代鈣拮抗劑對充血性心力衰竭都有不利影響，使預(yù)后惡化。使用歷史最長、最普遍的是硝苯地平（心痛定），它是第一代的鈣離子拮抗劑。服用心痛定后血壓很快減少，但由于血管快速擴張，病人經(jīng)常感到頭痛、心跳快、面紅、不容易堅持治療。另外，心痛定作用持續(xù)時間短，普通每天需服用3次，并且兩次服藥間血壓可能會上升，很難做到24小時有效控制血壓。基于我國經(jīng)濟發(fā)呈現(xiàn)狀，尚有相稱部分患者需要價格低廉的藥品，但此時需注意不要長久、大劑量服用短效的鈣離子拮抗劑，能夠加用β-受體阻滯劑以加強療效，減少副作用。第二代鈣拮抗劑的藥代動力學(xué)特性有所改善或血管選擇性有所提高。Ⅱa類（非洛地平緩釋劑、尼卡地平緩釋劑）與第一代鈣拮抗劑相比，血管擴張所致的副作用減少減輕，由于它們的血濃度達(dá)峰時間延長，起效較慢。它們的半衰期延長，作用持續(xù)的時間延長。Ⅱb類（貝尼地平、依拉地平、馬尼地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平等）的血管選擇性提高，對心臟的負(fù)性變力性、負(fù)性變時性和負(fù)性傳導(dǎo)作用削弱，藥代動力學(xué)也有所改善，但生物運用度仍很低，峰谷血漿濃度波動較大。為了克服第一代鈣離子拮抗劑的缺點，開發(fā)的第二代藥品，涉及短效鈣離子拮抗劑的緩釋和控釋劑型，通過給以往不夠抱負(fù)的短效藥品包上特殊的外衣，達(dá)成作用持續(xù)時間延長，副作用減少的目的。但患者的胃腸道功效可能影響藥品的療效，因此這類藥不能掰成兩半服用。作為第三代鈣拮抗劑的主導(dǎo)藥品是氨氯地平，其藥品的口服后生物運用度高（64%），穩(wěn)態(tài)后谷峰血漿濃度波動小，血漿半衰期長達(dá)35～50h，無需緩釋劑型。它在鈣通道復(fù)合構(gòu)造上，在結(jié)合部位有高度特異性的親和力。這種受體結(jié)合的特性使氨氯地平的作用起始緩慢，消失也慢。并且它的療效不受患者胃腸道功效和食物的影響，也能夠和絕大多數(shù)藥品一起服用，還能夠掰成兩半服用。另外，由于它的作用持續(xù)時間很長，病人偶然漏服一次不會造成血壓升高。笫四代鈣通道阻滯劑以手性拆分藥品左旋氨氯地平為代表，與氨氯地平相比，其半衰期更長，降壓更長效、平穩(wěn)，特別安全性更高，不良反映與氨氯地平相比減少60％，同時還含有長效降壓機制，可精確調(diào)節(jié)劑量，即使偶然漏服仍能良好控制血壓。與其它抗高血壓藥品比較，二氫吡啶類鈣拮抗劑在降壓作用方面有以下獨特的優(yōu)點：1、降壓療效和降壓幅度相對較強，而療效的個體差別較小，以及只有相對禁忌證，沒有絕對禁忌證，這就有助于提高高血壓的治療率和控制率。2、對老年患者有較好降壓療效，收縮壓下降較明顯。二氫吡啶類使卒中發(fā)生下降37%、心梗發(fā)生下降25%。3、幾乎能夠與每類抗高血壓藥聯(lián)合使用而增強降壓療效。三、鈣拮抗藥的藥理作用1．對心肌的作用（1）負(fù)性肌力作用：鈣拮抗藥使心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+量減少，因而呈現(xiàn)負(fù)性肌力作用。它可在不影響興奮除極的狀況下，明顯減少心肌收縮性，這就是興奮-收縮脫偶聯(lián)。鈣拮抗藥還能舒張血管減少血壓，繼而使整體動物中交感神經(jīng)活性反射性增高，抵消部分負(fù)性肌力作用。硝苯地平的這一作用明顯，可能超出其負(fù)性肌力作用而體現(xiàn)為輕微的正性肌力作用。收縮性削弱可使心氧耗量對應(yīng)減少，又由于血管舒張，使心后負(fù)荷減少，耗氧量也將進(jìn)一步減少。（2）負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用：竇房結(jié)和房室結(jié)等慢反映細(xì)胞的0相除極和4相緩慢除極都是Ca2+內(nèi)流所引發(fā)的，因此它們的傳導(dǎo)速度和自律性就由Ca2+內(nèi)流所決定，因此鈣拮抗藥能減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)速度，延長其有效不應(yīng)期，可使折返激動消失，用于治療陣發(fā)性室上性心動過速。鈣拮抗藥對竇房結(jié)則能減少自律性，從而減慢心率。這種負(fù)性頻率作用在整體動物中也可被交感神經(jīng)活性的反射性增高所部分抵消，因此鈣拮抗藥治療竇性心動過速的療效欠佳，硝苯地平更差。（3）心肌缺血時的保護(hù)作用：缺血時，心細(xì)胞的能量代謝出現(xiàn)障礙，漸趨耗竭，使心細(xì)胞各項功效衰退。由于鈉泵、鈣泵克制及鈣的被動轉(zhuǎn)運加強，乃使細(xì)胞內(nèi)鈣積儲，形成“鈣超負(fù)荷”，最后引發(fā)細(xì)胞壞死。鈣拮抗藥可減少細(xì)胞內(nèi)鈣量，避免細(xì)胞壞死，起到保護(hù)作用。2．對血管的作用血管平滑肌細(xì)胞的收縮也受細(xì)胞內(nèi)Ca2+量的調(diào)控，其細(xì)胞內(nèi)Ca2+量重要來自經(jīng)鈣通道而內(nèi)流者。細(xì)胞內(nèi)Ca2+量多，將通過鈣調(diào)蛋白激活肌凝蛋白輕鏈激酶（MLCK），后者催化肌凝蛋白輕鏈的磷酸化，繼而觸發(fā)肌纖、肌凝蛋白的互相作用而引發(fā)收縮。鈣拮抗藥阻滯Ca2+的內(nèi)流，能明顯舒張血管，重要舒張動脈，對靜脈影響較小。動脈中又以冠狀血管較為敏感，能舒張大的輸送血管和小的阻力血管，增加冠脈流量及側(cè)枝循環(huán)量，治療心絞痛有效。腦血管也較敏感，尼莫地平和氟桂嗪舒張腦血管作用較強，能增加腦血流量。鈣拮抗藥也舒張外周血管，解其痙攣，可用于治療外周血管痙攣性疾病如雷諾病。3．對其它平滑肌的作用在其它平滑肌中，鈣拮抗藥對支氣管平滑肌的松弛作用較為明顯，較大劑量也能松弛胃腸道、輸尿管及子宮平滑肌。鈣拮抗藥治療或避免哮喘有效，此時，除松弛支氣管平滑肌外，還能減少組胺的釋放和白三烯D4的合成，又有減少粘液分泌的作用。4．改善組織血流的作用鈣拮抗藥通過對血小板和紅細(xì)胞的影響而改善組織血流。（1）克制血小板聚集：Ca2+促使血小板第一時相的可逆性聚集和第二時相的不可逆性聚集。因此鈣拮抗藥能克制血小板聚集。（2）增加紅細(xì)胞變形能力，減少血液滯度：正常時紅細(xì)胞有良好的變形能力，能縮短其直徑而順利通過毛細(xì)血管，保持正常血液粘滯度。當(dāng)紅細(xì)胞內(nèi)Ca2+增多，其變形能力減少，血粘滯度增高，易引發(fā)組織血流障礙。鈣拮抗藥減少紅細(xì)胞內(nèi)Ca2+量，即能減少血粘滯度。5．其它作用（1）抗動脈粥樣硬化作用：鈣拮抗藥能避免實驗性動脈粥樣硬化的發(fā)生，這一作用與多個效應(yīng)有關(guān)，如減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+的超負(fù)荷；克制血小板聚集；減少血管痙攣收縮或舒張血管；克制血管壁肥厚增殖，特別對血管平滑肌細(xì)胞的增殖。（2）克制內(nèi)分泌腺的作用：較大劑量的鈣拮抗藥能克制多個內(nèi)分泌功效，如腦垂體后葉分泌催產(chǎn)素、加壓素；垂體前葉分泌促腎上腺皮質(zhì)激素、促性腺激素、促甲狀腺激素；胰素及醛固酮的分泌。另外，還能克制交感神經(jīng)末梢對去甲腎上腺素的釋放，體現(xiàn)出微弱的非特異性抗交感作用。四、鈣拮抗劑的臨床應(yīng)用隨著臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展，鈣拮抗劑的應(yīng)用領(lǐng)域不停擴大，不僅在心腦血管疾病治療方面應(yīng)用，并且在消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)及延緩衰老、治療老年退行性疾病等方面都有應(yīng)用。1、鈣拮抗劑在心腦血管疾病中的應(yīng)用：（1）在高血壓中的應(yīng)用輕中度高血壓是鈣拮抗劑（CCB）最慣用的適應(yīng)癥。瑞典歌德堡大學(xué)和HAS-SLE心血管研究中心的系統(tǒng)研究證明：（1）血管阻力血管肌原性張力是由鈣離子內(nèi)流決定的；（2）高血壓病重要標(biāo)志為血管平滑肌鈣離子內(nèi)流增加，（3）血管選擇性高的鈣拮抗劑克制血管肌原性張力，減少外周阻力和血壓。現(xiàn)在對應(yīng)用于高血壓的鈣拮抗劑在臨床藥理方面的研究趨勢是研究長效鈣拮抗劑及將劑型改善為緩釋劑型。（2）動脈粥樣硬化中的應(yīng)用鈣拮抗劑除了應(yīng)用于原發(fā)性高血壓的治療外，還可用于動脈粥樣硬化（AS）的防治，促成AS形成的危險因素，如年老、糖尿病、高血壓，吸煙等均可增強血管壁對鈣的攝取，而多個鈣拮抗劑如維拉帕米、硫氮卓酮、硝苯地平及其它二氫吡啶衍生物都有保護(hù)血管抗AS形成和組織損傷作用。張宇輝等的研究表明，鈣離子拮抗劑可克制動脈粥樣硬化斑塊形成，而對已形成的斑塊影響較小，可用于防止早期動脈粥樣硬化的形成，另有研究表明l，非洛地平在降血壓同時有穩(wěn)定及消退斑塊作用，并可減緩動脈硬化。另外，有研究還表明硝苯地平，尼卡地平等尚能減少血漿膽固醇，低密度脂蛋白（LDL），極低密度脂蛋白（VLDL），而又能升高高密度脂蛋白（HDL），這都有助于避免AS的形成。（3）在心律失常中的應(yīng)用由于鈣離子對竇房結(jié)，房室結(jié)細(xì)胞的傳導(dǎo)性和自律性都有重大影響，而后極化及“觸發(fā)”活動所引發(fā)的某些快速心律失常都有胞內(nèi)鈣離子超負(fù)荷現(xiàn)象，故鈣拮抗劑治療陣發(fā)性心動過速效果最佳，用于房顫和心房撲動也有較好效果。慣用藥品中以維拉帕米效果最佳，地爾硫卓次之，硝苯地平更次。（4）在心絞痛中的應(yīng)用由于鈣拮抗劑可使冠狀動脈擴張并解除痙攣，增加冠脈血流，故對變異型心絞痛鈣拮抗藥是首選；對于勞累型心絞痛，鈣拮抗藥療效與β-受體阻滯藥效果相等，兩藥合用效果更佳，有研究顯示，氨氯地平用于治療穩(wěn)定型心絞痛可獲得良好效果。不穩(wěn)定型心絞痛，鈣拮抗藥也可減少其發(fā)作頻度。慣用藥品尚有硝苯地平，維拉帕米，地爾硫卓，芐普地爾等。（5）在心力衰竭方面的應(yīng)用已證明鈣拮抗劑可減少細(xì)胞漿內(nèi)Ca2+的濃度，改善心肌的舒張和舒張期充盈，并能減小負(fù)荷，減輕心肌肥厚，這些作用針對心臟舒張功效異常的病理生理機制，盡管有一定的負(fù)性肌力作用，維拉帕米和地爾硫卓通過減慢心率而改善心肌的舒張功效。臨床可用鈣離子拮抗劑治療舒張性心衰。（6）在腦血管疾病中的應(yīng)用尼莫地平、尼卡地平和氟桂利嗪等有選擇性擴張腦血管改善腦循環(huán)和腦動能，減少和防止腦缺血性細(xì)胞損害。曾有人隨機盲法交叉對照實驗表明：尼莫地平對急救高血壓急癥有良好效果。2、鈣拮抗劑在呼吸系統(tǒng)病中應(yīng)用鈣離子拮抗劑含有防止氣道平滑肌收縮、制止肥大細(xì)胞的炎性介質(zhì)釋放，減少支氣管內(nèi)膜的粘液分泌，避免炎性細(xì)胞移動及炎性介質(zhì)釋放，減緩膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)，減輕支氣管粘膜水腫引發(fā)的肺血管擴張等藥理作用。臨床上用于由變應(yīng)原誘發(fā)的支氣管痙攣和運動性哮喘，還可防止由組胺、乙酸甲基膽堿誘發(fā)的支氣管痙攣。治療支氣管哮喘的鈣離子拮抗劑重要有硝苯吡啶（心痛定）、異博定、硫氮卓酮。其它鈣離子拮抗劑加尼莫地平、尼群地平、尼卡地平等尚未應(yīng)用于治療。（1）鈣拮抗劑治療支氣管哮喘口服氨茶堿加服硫氮卓酮，可提高治療支氣管哮喘療效。（2）鈣拮抗劑克制Ca2+內(nèi)流使缺氧血管收縮削弱減少肺動脈阻力，從而減輕右心室負(fù)荷。（3）對其它肺部疾患的作用許多鈣拮抗劑在恢復(fù)腫瘤細(xì)胞對細(xì)胞毒劑敏感性有效。異博定對實驗性和自發(fā)性腫瘤轉(zhuǎn)移克制作用表明，該藥能變化細(xì)胞鈣環(huán)境，可減慢某些抗癌藥品的細(xì)胞外排，減少抗藥性，含有抗癌協(xié)同作用。有人用硝苯吡啶交替治療肺水腫，臨床癥狀改善，氧合作用好。肺泡水腫明顯改善。3、鈣拮抗劑在傳染病中對細(xì)菌感染及病毒性疾病中的應(yīng)用細(xì)胞內(nèi)Ca2+集聚是缺血和中毒性細(xì)胞壞死的共同途徑，對一系列生化過程、細(xì)胞代謝產(chǎn)生不利影響。加重缺血缺氧，刺激白細(xì)胞合成和釋放白三烯，肥大細(xì)胞釋放組織胺。鈣拮抗劑制止Ca2+的內(nèi)流，保護(hù)生物膜，避免肝細(xì)胞壞死，對病毒肝炎有一定的治療作用。4、鈣拮抗劑在消化系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用（1）對胃腸疾病有學(xué)者用消心痛治療胃腸痙攣及急性胃腸炎腹痛效果好。（2）對膽道疾病有人用心痛定舌下含化治療膽源性腹痛。5、鈣拮抗劑在泌尿系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用（1）用鈣拮抗劑治療急性腎衰（ARF）重要涉及異博定和心痛定，收到較好的效果。用硝苯吡啶治療流行性出血熱伴急性腎衰71例效果觀察，成果用藥后少尿期明顯縮短，血壓下降滿意。并發(fā)癥心律失常和高容量綜合征明顯減少。（2）鈣拮抗劑治療腎臟疾患有人用口服氟桂利嗪治療腎小球腎炎及腎盂腎炎引發(fā)末期慢性腎功效衰竭。6、抗衰老作用（1）延緩衰老：腦老化是隨著著神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的失調(diào)和細(xì)胞外鈣調(diào)節(jié)能力減少而發(fā)生。鈣拮抗劑可阻斷細(xì)胞外鈣內(nèi)流，增進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣庫攝鈣，維持細(xì)胞內(nèi)鈣平衡，并可改善腦細(xì)胞構(gòu)造，增加腦血流量，確保細(xì)胞的營養(yǎng)供應(yīng)。動物實驗表明尼莫地平可改善老齡兔記憶能力。（2）老年性退行性疾病：老年性癡呆的因素之一是由于人體內(nèi)鈣平衡受到干擾。鈣拮抗劑能夠阻滯細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，克制線粒Na+-Ca2+交換系統(tǒng)，增進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)節(jié)蛋白的體現(xiàn)，從而確保細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)定；改善腦部微構(gòu)造，微血管系統(tǒng)的分布，改善腦血流量；改善由衰老及神經(jīng)退行性變引發(fā)的細(xì)胞骨架變化，確保神經(jīng)元的正常構(gòu)造和功效。五、鈣拮抗劑的不良反映鈣拮抗劑（CCB）常見不良反映有外周水腫、便秘、頭暈、面部潮紅、頭痛、皮疹及心悸等。不良反映的概述：1、體位性低血壓并非很常見，重要在與其它降血壓藥品合用時發(fā)生，多發(fā)生于老年患者。囑患者用藥后變換體位時速度應(yīng)慢能夠減少這種不良反映的發(fā)生，必要時減少藥品劑量。2、心動過速常見于二氫吡啶類鈣拮抗劑，系血管擴張所致的反射性心搏加速的臨床體現(xiàn)。臨床應(yīng)用較大劑量時易于發(fā)生。與β-受體阻滯劑合用能控制該類不良反映。但是，大量應(yīng)用鈣拮抗劑，特別經(jīng)靜脈途徑給藥時，其固有的負(fù)性頻率作用，負(fù)性傳導(dǎo)作用及負(fù)性肌力作用可引發(fā)心率減慢、房室傳導(dǎo)延緩此時應(yīng)避免與β-受體阻滯劑合用。血管外周阻力的過分減少還可造成低血壓反映。3、頭痛、顏面潮紅、多尿為藥品的擴血管作用所致，隨用藥時間的延長癥狀能夠減輕或消失，如癥狀明顯或患者不能耐受，能夠換用另一類的降血壓藥品。4、便秘常見于苯烷胺類鈣拮抗劑如維拉帕米、甲氧維拉帕米，亦可見于硫氮卓酮。其發(fā)生程度與所用劑量成正有關(guān)，劑量越大，發(fā)生程度亦重。在持續(xù)長久使用過程中可逐步減輕。為藥品影響腸道平滑肌鈣離子的轉(zhuǎn)運所致，為鈣拮抗劑比較常見的副作用，能夠同時使用中藥緩瀉藥品以減輕癥狀