目錄TOC\o"1-2"\h\u18908摘要 131356引言 2136841.川芎主要化學成分研究 2168651.1酚類和有機酸 2181851.2苯酞類化合物 2207281.3生物堿 3237881.4多糖類 466492藥理作用研究 4259872.1抗炎、鎮痛 4190762.2抗血栓形成 555222.3促進血管舒張 549652.4對呼吸系統的作用 6218662.5抗腫瘤 750103結論 826727參考文獻 1川芎的化學成分及藥理作用研究摘要我國的傳統中藥中，川芎因為其獨特的抗炎癥、止痛、擴張血管防止血栓堵塞、防止哮喘、抗纖維化等作用，讓其活躍在我國的中藥市場中。在川芎的活性物質中，用途最廣的是苯酞類化合物、川芎嗪和阿魏酸，其次洋川芎內酯和藁本內酯也發揮了十分重要的作用。目前，川芎有效化學成分在臨床應用中的作用機制尚未深入研究，其藥理作用有待進一步研究。本文對川芎化學成分及藥理作用研究的新進展進行綜述，以期為進一步探索川芎藥用的醫學前景提供更多的科學依據，和理論數據對其臨床試驗進行詳細參考。關鍵詞：川芎；化學成分；藥理作用；研究進展引言川芎也叫做芎窮，是一種傘形科植物，直接約為2.5-8.5厘米，表面粗糙皺縮，有沙土般觸摸感，外觀呈灰黃色。傳統中藥川芎質地堅實，用手不易折斷，外觀像波浪形的雨傘，具有油性，用鼻子可聞到一股香氣。川芎的根莖與其他植物相比更為干燥，主產于我國四川、貴州、云南等氣候濕潤且陽光充足的西南地區。川芎因其藥性溫和、補氣壯陽、味道偏苦、微辛，且在陰陽五行學說中，川芎還能歸肝、膽、心包經，除此之外川芎還能活血化瘀、止痛、行氣、祛風除濕、祛風。寒冷的。這味中藥是我國使用最廣泛的中藥。因其性溫、氣壯、味苦、辛，流入肝、膽、心包經，能活血化瘀、止痛、行氣、祛風除濕。且川芎在《神農本草經》的中藥材中，屬于上品的存在。苯酞、有機酸和生物堿都是川芎的活性成分。其中對川芎嗪和阿魏酸進行了深入研究迄今為止，已經鑒定或分離出260種化合物。與其他中草藥多糖相比，川芎的多糖具有抗腫瘤、衰老、調節免疫系統、清除游離基等許多積極作用。在抗炎、鎮痛、抗血栓形成、促血管舒張、抗哮喘、抗呼吸抑制、抗纖維化、抗阻塞性疾病及抗腫瘤等方面也因其化學成分及藥理作用發揮出一定功效。1.川芎主要化學成分研究1.1酚類和有機酸川芎含有至少18種酚類和有機酸，其中酚類和有機酸是川芎飲料中特有的生物活性成分[1]。在川芎的研究領域中，相關研究人員對川芎的有機酸研究較多，他們的研究基本都集中在有機酸的阿魏酸、綠原酸和咖啡酸的研究中。且川芎中藥的芳香成分中具有抗血小板聚集和抗血栓的作用。可以讓咖啡酸和綠原酸通過一系列代謝的方式或者途徑從而衍生成為阿魏酸，而阿魏酸又是桂酸，同時也是肉桂酸的衍生酸之一，它的化學名稱為4-羥基3-甲氧基肉桂酸[2]。它在小腸中的吸收需要特定轉運蛋白的參與。實驗研究表明，阿魏酸想要抑制體內的環芳烴的吸收，就要先通過抑制人體的有機陰離子轉運蛋白（hOAT）的活性。因此，阿魏酸與一些涉及轉運蛋白的藥物之間可能存在較大的相互作用。在大鼠中，與單獨給藥相比，氯吡格雷使阿魏酸的AUC和峰值濃度(C_max)分別增加了63.5%和74.3%。氯吡格雷可增強大鼠阿魏酸的吸收和生物利用度。1.2苯酞類化合物川芎的苯酞類母核的結構多達45種，其中的藁本內酯、洋川芎內酯A、洋川芎內酯H、洋川芎內酯I、歐當歸內酯A和丁烯基苯酞的含量越高，其瓊穿的母核活性越好[4]。體外實驗證實可以通過川芎內酯A、藁本內酯和川芎內酯I來讓某些藥物對血腦屏障的通透性增加，由此得出結論，川芎中的這些芳香成分可能是其物質基礎，用于誘導藥物。苯酞類化合物會與谷胱甘肽、半胱氨酸、葡萄糖醛酸和硫酸等物質發生結合反應，同時苯酞類化合物會在體內進行代謝，從而轉變為別的物質，例如肝臟通過氧化烷基苯酞類化合物，從代謝生成羥基苯酞類化合物。可以通過氧化、異構化或者聚合的方式來讓川芎中的烷基苯酞類物經過光熱后轉變為羥基苯酞和苯酞二聚體。川芎有機溶劑提取物中含量最高的藁本內酯，是川芎的主要活性成分，占川芎揮發油的30%。川芎體內的洋川芎內酯I、洋川芎內酯H和正丁基苯酞都是它的代謝物。雖然川芎內酯在大鼠口服后的生物利用度僅為2.6%，但是可以在極短的時間內（約40分鐘）在大鼠體內可迅速達到峰值濃度，其中經過研究發現，大鼠的小腦內部組織分部最為密集、濃度最高，其次是更容易穿透血腦的屏障。川芎內酯主要通過CYP3A4、CYP2C9和CYP1A2代謝，最后在大鼠的腎臟中主要以羥基化形式消除，這點已經在體外大鼠肝微粒體實驗證實。川芎內酯能劑量依賴性地減輕模型大鼠動脈血栓形成的重量，減少二磷酸腺苷誘導的血小板聚集，從而發揮抗動脈粥樣硬化的作用。有學者證實，通過抑制細胞外信號相關激酶（ERK）、c-Jun正端蛋白激酶（JNK）、p38等的表達活性，拮抗活性氧（ROS）的產生，川芎內酯能抑制堿性成纖維細胞生長因子（bF-GF）和血清誘導的平滑肌細胞增殖。1.3生物堿川芎嗪三甲基吡嗪（TMP）屬于四甲基吡嗪酰胺類生物堿。口服磷酸川芎嗪膠囊后可迅速被人體吸收，大約需要30分鐘的時間才能讓人體內的峰值達到最高。血漿蛋白結合率為64.64%表，觀分布容積大于60L[8]，且根據相關數據表明，動物在口服吸收該物質后的三小時半衰期內，胃內殘留濃度高于腸壁內的殘留濃度。有學者通過同位素示蹤技術研究了主要活性代謝產物為2-羥甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(HTMP)，川芎嗪在體內代謝產生其甲基氧化產物。這時大鼠的體外肝微粒轉化率低于30%，川芎嗪大約在12分鐘左右在大鼠體內達到峰值最高丨，此時的生物利用率達到50.4%。川芎嗪在體外主要通過人肝微粒體中的CYP3A4、CYP2C9和CYP1A2代謝，活性代謝物HTMP進一步通過UDP-葡萄糖醛酸轉移酶(UGT)與葡萄糖醛酸結合，從而達到更好的利用率。1.4多糖類川芎多糖的抗菌性和多糖的多與少沒有太多關聯，有部分學者認為川芎的多糖能抗菌活性是因為川芎多糖的分子量、溶解度以及粘度有關[13]。其因是學者發現川芎多糖溶解度越大，多糖的粘度就越低，從而活性越強，且低濃度下的川芎多糖還可以促進小鼠的胚胎成長，也就證明中等分子量的多糖是利于中藥治理活性的[14]。同時川芎的多糖還具備抗氧化、調節免疫系統等作用。2藥理作用研究2.1抗炎、鎮痛苯酞類物質在川芎有機溶劑提取物中，藁本內酯含量最高，其次是洋川芎內酯A，大鼠灌胃后大約在12分鐘達到峰值，此時大鼠的生物利用度約為7.9%，其中約67%在吸收過程中從胃腸道消除，約25%通過呼吸鏈還原型輔酶II依賴性氧化和谷胱甘肽結合反應在肝臟中消除。川芎內酯A、川芎內酯I和川芎可以通過降低血腦屏障上P-糖蛋白（P-gp）的表達，并從血腦中釋放腦吸收的緊密連接蛋白，顯著增強藥效。川芎內酯I和川芎內酯H在偏頭痛模型大鼠體內的生物利用度是正常大鼠的三倍之多。體外實驗證實senkyunolideA通過抑制TNF-α和TNF-α誘導的核轉錄因子κB（NF-κB）的激活發揮抗炎作用，有效拮抗各種血管收縮劑引起的主動脈收縮。皮質酮誘導的神經元凋亡受到蛋白磷酸化酶2A/α-突觸核蛋白（proteinphos-phalase2A/α-突觸核蛋白）途徑的保護。因為川芎水提液中川芎內酯I含量最高，可以讓大鼠吸收迅速，其中十二指腸吸收的最多。給大鼠灌胃給藥后，相關學者發現此時的大鼠對川芎絕對生物利用度約為37.25%，高于洋川芎內酯A和藁本內酯，更易穿透血腦屏障。肝臟中的葡萄糖醛酸和谷胱甘肽能與它結合并迅速排泄，讓大鼠的膽汁在灌藥后的排泄量達到87%。川芎內酯I在神經膠質細胞中，可以減輕缺氧葡萄糖剝奪后再氧合引起的炎癥反應。川芎內酯I通過激活p-ERK1/2和Nrf21（血紅素加氧酶1（HO-1）通路并抑制caspase3的表達）對局灶性腦缺血再灌注損傷大鼠的大腦具有保護作用。可能與調節單胺類神經遞質，降低腦和血液中一氧化氮濃度對偏頭痛模型大鼠產生更好的作用。也有學者提出洋川芎內酯I可能具有抗血小板聚集和抗凝血的作用。阿魏酸不僅可以對急慢性炎癥有著明顯的治療與抑制效果，同時也可以通過清除自由基的酶去抑制自由基的產生，而且阿魏酸的抗氧化作用也很強，可以清除超氧自由基、羥自由基和過氧化硝基。而且具有抗血小板聚集、抑制血小板5-羥色胺(5-HT)釋放、抑制血小板A2(thromboxaneA2(TXA2))、增強前列腺素活性、緩解疼痛、緩解血管痙攣等作用。通過抑制成纖維細胞生長因子受體1(FGFR1)產生血管生成和抗腫瘤（黑色素瘤）作用。夏青松等[17]指出川芎具有行氣活血的功效。與當歸合用可有效治療各種證候的痛經。實驗表明，當川芎和當歸的比例為3：2時，合用的養血補血效果最好。當歸與川芎以1:1的比例配伍時，有效抵抗二甲苯引起的小鼠耳廓腫脹，活血化瘀的效果最好，，增加熱板引起的痛閾。具有良好的抗炎、鎮痛作用，此組合對婦科疾病有顯著的治療作用。2.2抗血栓形成川芎中的川芎嗪和阿魏酸具有良好的抗血栓作用。劉福和等[18]采用虛擬計算機篩選方法，以“血栓”為例子，利用PyRx和DiscoveryStudioVisualizer軟件篩選出川芎中對凝血酶、抗凝血酶III、凝血因子XVA和血栓調節蛋白具有良好活性的有效成分。此次研究川芎嗪和阿魏酸外，還發現新綠原酸、1-H-苯并咪唑-2-胺、3,8-二羥酰基內酯和川芎三萜等四種活性成分與目標蛋白的核心氨基酸相互作用，并有效抑制血栓形成。姚藝新[19]亦指出川芎抗血小板聚集作用是多種藥效成分共同作用的結果。實驗表明阿魏酸與抗血小板聚集活性的相關性最大，川芎水提物中川芎內酯與抗血小板聚集活性的相關性最大，其次為洋川芎內酯I、H、A。2.3促進血管舒張川芎嗪可通過調節Ca2+/鈣調蛋白/鈣調蛋白激酶Ⅱβ抑制Ca2+流入并促進細胞內Ca2+釋放，讓川芎具備讓血管舒張的功效[9]。體外實驗表明，川芎嗪可顯著增加蛋白激酶B（PKB）和內皮一氧化氮合酶（eNOS）的磷酸化，增加NO濃度，使血管舒張。川芎嗪可能通過MAPK信號轉導通路降低p-ERK1/2水平，抑制氣道平滑肌細胞增殖。川芎嗪可以保護血管內皮，抵抗氧化損傷，同時抑制高脂飲食動物鐵調素。川芎嗪可抑制血管內皮細胞釋放內皮素-1（ET-1）和血管性血友病因子（vWF），對急性冠脈綜合征患者冠狀動脈介入治療，從而顯著降低CD36濃度，達到抑制血小板活化，保護血管內皮。陳志民等[20]則通過高效液相色譜法對川芎促血管舒張有效部位進行測定，實驗結果表明川芎在對促進血管舒張時有2.97%的阿魏酸含量，說明阿魏酸可以幫助血管進行舒張。羅仁書等[21]指出川芎嗪能抑制氯離子外流，有效降低細胞的興奮性，對血管收縮有顯著抑制作用，同時減緩動脈粥樣硬化的進展表明川芎的有效成分川芎嗪具有良好的促進血管舒張作用，從而進一步松弛血管平滑肌，減少對血管內皮的損傷。何嘉琪等[22]還指出川芎對于舒張血管平滑肌、增強心肌收縮有很好的作用。同時還能改善局部微循環，增加腦皮層血流量，在缺血性腦血管病中起重要作用。2.4對呼吸系統的作用川芎嗪可抑制缺氧誘導的肺血管滲漏，通過ROS-HIF1α（缺氧誘導因子1α）-VEGF（血管內皮生長因子）通路[10]。人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)造成的氧化損傷可以通過川芎獨特的抗氧化和抗凋亡特性可減少過氧化氫造成的傷害。川芎嗪可以恢復異常的線粒體功能，顯著降低了小鼠C2C12成肌細胞線粒體中棕櫚酸誘導的ROS濃度，逆轉了棕櫚酸誘導的線粒體生物發生相關因子（PGC1、NRF1和Tfam）的下調。抑制心肌肥厚大鼠的JAK-STAT信號轉導通路（Janus激酶信號轉導和轉錄激活因子），通過降低pJAK2、pJAK1、pSTAT3水平，調節ANP（心房鈉肽）mRNA的表達。川芎嗪通過上調Bcl-2的表達和下調Caspase3的表達發揮抗心肌細胞凋亡作用。對于膿毒癥引起的急性肝損傷，川芎嗪可能通過增加肝細胞線粒體的表達來保護肝臟。水通道蛋白8(AQP8)和抑制肝纖維化。大鼠實驗證實川芎嗪可通過激活Nrf2/HO-1通路和下調神經元一氧化氮合酶（nNOS）發揮神經保護作用，Nrf2/HO-1是腦缺血再灌注損傷的保護因子，減輕缺血引起的腦部炎癥。[11]。增加大腦中動脈閉塞（MCAO）大鼠基底節樹突棘密度，改善模型大鼠缺損的神經功能。增加多巴胺含量，從而顯著改善模型大鼠的神經功能。川芎嗪能顯著降低魚藤酮誘導的帕金森模型大鼠中腦和紋狀體Caspase-3的表達。川芎嗪能顯著降低模型動物脂質過氧化水平，同時降低模型動物胰島素、血管緊張素Ⅱ和P-選擇素的濃度，有效降低鏈脲佐菌素誘導的糖尿病小鼠血糖和尿素氮濃度，對部分緩解模型動物的糖尿病癥狀[12]。四甲基吡嗪通過抑制p38mapk（絲裂原活化蛋白激酶，MAPK）和FoxO1（叉頭盒蛋白O1）通路保護腎小管內皮細胞，抑制阿霉素凋亡毒性誘導的腎小管上皮NRK52E細胞。動物研究表明，川芎嗪可抑制多種腫瘤細胞的增殖，治療哮喘和結腸炎的報道層出不窮。可見川芎嗪具有廣泛的藥理作用，值得進一步研究。趙健嫦[24]指出川芎嗪可有效阻斷大鼠氣道壁Ⅲ型膠原的合成，川芎嗪對呼吸系統疾病和癥狀有很好的改善和預防作用，可抑制網狀基底膜層增厚，從而抑制氣道重構的早期纖維化。同時川芎嗪可以增加一氧化氮合酶的表達，保護腦干神經元，從而改善缺氧和呼吸抑制。鄧利珍等[25]證明川芎具有調節血流粘度、增加血液中氧分壓和降低機體二氧化碳分壓的作用。對慢性阻塞性肺疾病有很好的治療作用，說明川芎對呼吸系統尤其是阻塞性疾病的治療效果顯著。2.5抗腫瘤川芎的多種成分如苯酞類化合物、川芎嗪等可有效抑制癌細胞及其因子表達，起到抗腫瘤的作用。咖啡酸與奎尼酸生成的縮酚酸，就是綠原酸，綠原酸屬于苯丙烷類化合物中的弱酸性多酚化合物[3]。植物中最豐富常見的綠原酸形式是5-咖啡酰奎尼酸、4-咖啡酰奎尼酸和3-咖啡酰奎尼酸。綠原酸通過調節機體代謝途徑降低膽固醇，并具有清除自由基、抗氧化、抗菌活性和神經保護作用。同時在體內的代謝主要是被腸道菌群通過加氫、脫羥基和水解來分解代謝，一小部分綠原酸在腸道黏膜中被酯酶水解，主要產物有咖啡酸、阿魏酸和異阿魏酸。有學者對咖啡酸和阿魏酸肌肉注射咖啡酸后在兔體內進行藥代動力學研究，咖啡酸通過兒茶酚氧甲基轉移酶(COMT)代謝產生阿魏酸。阿魏酸的血漿-ma濃度-時間曲線下面積(AUC)約為咖啡酸AUC的13%。并且隨著咖啡酸劑量的增加，代謝產物阿魏酸的Cmax川芎內酯其抑制作用與血管內皮細胞，與抵抗腎上腺素誘導的離體大鼠腹主動脈收縮無關。在C2C12細胞分化過程中，川芎內酯仍能抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）誘導的自噬。動物實驗證實，藁本內酯鼻飼給藥可通過核轉錄因子E2相關因子2(nuclearfactor-erythroid2relatedfactor2，Nrf2)和(Heatshockprotein，HSP70)途徑對缺血再灌注損傷的大腦神經有保護作用。當歸內酯A可由兩分子川芎內酯縮合而成。有學者報道當歸內酯A可通過調節外排轉運蛋白P-gp降低乳腺癌細胞對長春瑞濱的耐藥性[7]。體外可通過ROS介導的內質網應激途徑誘導結直腸腫瘤細胞凋亡實驗證實。宋向崗[26]通過實驗表明川芎中的有效成分川芎嗪對肺癌、卵巢癌以及胰腺癌具有一定的抑制作用，并可對上述癌癥患者氣道一定的延緩病情進展的作用，說明川芎嗪具有較理想的抗腫瘤作用。郭秀偉[28]還指出川芎可以抑制HIF-1α和EMT相關分子的表達，從而增強肺癌干細胞樣細胞荷瘤小鼠腫瘤原發模型和復發模型的效果。此外，川芎的單純順鉑效果沒有手術后的順鉑聯合效果對腫瘤的抑制力強，說明川芎能有效抑制荷瘤小鼠肺癌干細胞樣細胞的腫瘤復發，具有更好的抗腫瘤作用。3結論川芎作為祖國傳統醫藥的治療常用藥，在當代已然得到較廣泛的應用，這也更進一步解釋化學成分的價值和藥理作用。關于川芎的化學成分與相關的臨床治療相關作用和作用機制進行研究，它含有多種化學成分，且川芎具有鎮痛、抗血栓、抗痛、抗哮喘、纖維化、抗過敏和抗腫瘤作用，并具有多種抗藥性。也產生了積極的效果。川芎的藥理還需要進一步的研究，且不系統。今后，研究者可進一步探索川芎的有效化學成分，繼續研究其潛在的藥用價值，使其發揮更大化學、醫學、藥理學作用，不斷推動中醫藥事業的發展。參考文獻馬寧寧,范姍姍,李欣,等.川芎的抗炎物質篩選及其作用機制分