肝癌術后復發轉移相關危險因素的研究進展

肝癌的發病率和死亡率在腫瘤中排名第五。世界上每年有70多萬人因肝癌而死亡。盡管近年隨著早期診斷技術和外科治療技術的提高其發病率和死亡率都呈下降趨勢,但是由于肝癌術后復發轉移率高居不下,使得其遠期療效并不理想,5年存活率僅20%~30%。因此,研究影響肝癌術后復發轉移的相關危險因素對提高肝癌病人的遠期生存率具有重要的意義。目前肝癌術后復發轉移相關因素的研究主要圍繞肝癌手術因素、臨床病理因素及復發轉移相關分子標記物3個方面進行。本文將就這3個方面分別進行討論。1與肝腫瘤復發和轉移密切相關的手術因素目前與肝癌復發轉移密切相關的臨床手術因素主要集中于手術的切緣寬度和術中出血或輸血量兩個方面。1.1保證無瘤切緣的必要性有學者曾研究肉眼無癌、距腫瘤0.5cm的切緣組織其鏡下小靜脈癌栓的檢出率近50%。因此,認為腫瘤切緣是影響復發的重要因素。關于肝癌手術切緣大小目前尚無統一的標準。有些學者認為根治性切除的切緣應距離腫瘤2cm以上。如果切除不徹底,則殘癌術后必然會繼續生長。但另一方面,單純為防止術后的復發轉移而一味地擴大切緣,顯然不僅難以達到防止復發轉移的目的,反而可能因過多切除有功能的肝組織,造成病人術后肝功能衰竭甚至死亡。Lee等通過對407例不同切緣肝癌術后病人復發轉移率的研究發現,更寬的切緣不但不能降低肝癌術后復發轉移率而且需要輸入更多的血,更容易引起術后綜合征和術后在院死亡。鑒于肝癌術后的復發轉移是由其腫瘤生物學特性所決定的。因此,一味地擴大切除范圍,追求無瘤切緣并不能從根本上解決腫瘤的復發轉移問題,其結果則適得其反,招致更高、更嚴重的術后肝功能衰竭乃至增加病死率。基于此,適當保證無瘤切緣是必要的。我們主張應用限制性切肝技術(limitedhepatectomy),使切緣寬度以1.0cm為度,特別對于有包膜及假包膜形成的巨大孤立性肝癌更應采用限制性肝切除技術切肝,甚至可沿腫瘤包膜的邊緣切肝以策安全。這種限制性肝切除技術更適于肝癌肝硬化的肝切除。1.2出血是術中唯一的危險因素之一,是肝移植術中出血和之間血隨著超吸刀和超聲吸引裝置(cavitronultrasonicsurgicalaspirator,CUSA)等先進切肝設備和技術的引進,外科醫生現在已能在肝癌手術中做到精細肝切除,使得術中出血量很少,從而減少甚至無須輸血。但由于肝臟血運十分豐富,在做復雜性大肝癌切除術時仍會有較大量的出血,雖然現今已有各種止血技術廣泛用于控制術中切肝出血,但是有時術中輸血仍是難以避免的。已有研究表明異體輸血可引起一系列危險,關于術中出血與輸血量與肝癌復發轉移的關系已有報道。文獻證實術中出血量>1L是肝癌術后發生復發轉移的獨立危險因素。其原因可能是:(1)大量輸血可誘發機體免疫耐受,抑制NK細胞活性,導致機體NK等免疫細胞功能下降,從而促進殘留腫瘤細胞生長,由而影響肝癌的術后復發轉移;(2)術中的大量出血與輸血量反映手術的困難與復雜性以及因此對肝臟造成嚴重的損傷,從而影響病肝術后的肝炎狀態進而影響肝癌的復發轉移。2探索的熱點與重點有關肝癌復發轉移的臨床病理因素已成為目前肝癌臨床研究的熱點與重點。許多研究發現腫瘤數目、有無靜脈血管浸潤及合并癌栓、有無包膜、肝硬化程度及腫瘤大小和肝癌臨床分型等臨床病理因素與肝癌的復發轉移密切相關。2.1體外病毒通過肝內轉移促進肺癌術后復發肝癌的發生分為多中心發生和單中心發生。多中心發生的肝癌即使根治性切除,也容易發生復發。究其原因在于促發肝癌的土壤仍繼續存在,引發肝癌發生的異常基因仍持續表達,乙肝病毒(HBV)和丙肝病毒(HCV)的持續低水平復制可通過各種致癌途徑,促進肝癌的復發轉移;加之機體免疫功能低下抵抗力下降等一系列因素導致多中心發生的肝癌容易發生術后復發轉移。單中心發生的肝癌如術前已發現有多個腫瘤結節,則說明已發生了肝內轉移。肝內轉移癌細胞主要是通過門靜脈途徑進行播散。而多發性腫瘤較單個結節的孤立性肝癌(solitaryhepatocellularcarcinoma)更易發生術后復發轉移。顯然這是由其腫瘤生物學行為所決定的。2.2微血管浸漬與肺癌術后轉移許多研究顯示靜脈血管浸潤是影響肝癌復發轉移的獨立危險因素。究其原因是因為術前癌細胞已侵犯門靜脈(較常見)或肝靜脈,因而產生遠處轉移與肝內早期轉移。這是導致術后早期復發轉移、影響術后存活率的根本原因。肝癌的微血管浸潤也是導致肝癌術后發生復發轉移的一個重要因素。鑒于肝癌是否存在微血管浸潤在術中肉眼無法進行判斷,只有術后通過顯微鏡進行觀察才能確定且其浸潤范圍難以界定。因此,微血管浸潤無疑是直接導致肝癌術后發生早期轉移復發的重要原因。現已公認肝癌的靜脈血管受累,尤其是門靜脈受侵或癌栓形成是影響肝癌術后復發轉移的最為重要的危險因素。術中發現癌栓即可認為肝癌病人可能已發生了肝內播散轉移。故若在在手術中發現門靜脈癌栓者,即使已行半肝或擴大半肝切除,也難以保證手術切除的根治性。加之,臨床上大多數情況下對于發現門靜脈癌栓的病人往往采取的是腫瘤切除加門靜脈取栓術,如此肝癌復發轉移的根源并未徹底清除。因此,有癌栓病人術后發生復發轉移率大大高于無癌栓者。2.3包膜與包膜的形成腫瘤無包膜或包膜不完整往往提示腫瘤細胞具有向外擴展浸潤生長的趨勢。因此,肝癌結節有無包膜或假包膜形成包裹被視為是肝癌復發轉移的另一個重要的危險因素。最近多項通過對臨床病理因素與肝癌復發轉移相關性的研究業已證實無包膜或假包膜是影響肝癌復發轉移的一個重要的獨立危險因素。2.4破壞肝臟功能是百分表面風險的重要危險因素嚴重的肝硬化被視為肝癌復發轉移的一個重要危險因素。肝硬化的嚴重程度是影響肝癌發病率與死亡率的重要危險因素,同時也是肝癌發生發展中最為重要的危險因素之一。眾所周知,肝癌并肝硬化病人術后更容易發生復發轉移,其原因是因為肝硬化是肝癌發生形成的土壤,是肝癌發生的重要危險因素。嚴重的肝硬化也是肝癌多中心復發的“土壤”。因此,肝硬化的程度是影響肝癌術后復發和轉移的一個重要危險因素。加之由于合并不同程度的肝硬化肝臟體積縮小大大限制了手術切除范圍,并且考慮到肝硬化病人余肝功能本身往往已大為受損,為了防止病人術后發生肝功能衰竭甚至死亡通常會在手術中需適當縮窄手術切緣以期保證留有足夠的肝功能。這樣有可能會影響到手術切除的根治性。2.5立法分類及存活率很多研究報道腫瘤大小是肝癌復發轉移的一個重要危險因素。傳統上認為,大肝癌更容易發生侵襲轉移且即使手術后也更容易復發。然而我們根據多年的臨床研究,發現了一類僅有單個腫瘤結節的特殊類型的肝癌,其孤立性結節直徑>5.0cm,呈膨脹性生長,具有包膜或假包膜,我們稱之為孤立性大肝癌(solitarylargehepatocellularcarcinoma)。我們研究發現孤立性大肝癌的5年存活率與無瘤存活率與小肝癌類似而明顯好于結節性肝癌。孤立性大肝癌術后發生肝內和肝外轉移率也明顯優于結節性肝癌。因此,我們認為不是腫瘤的大小而應該是肝癌的臨床分型以及有無血管侵犯才是肝癌術后發生復發轉移的獨立危險因素。3抑制肺癌復發轉移的藥物現在越來越多的研究致力于與肝癌復發轉移相關的分子標記物的研究,期望能夠從分子生物學角度弄清楚肝癌復發轉移的分子機制并由此找到可以準確預測肝癌復發轉移的分子標記物,從而研制出能夠有效抑制肝癌復發轉移的藥物。目前關于肝癌復發轉移相關分子標記物的研究主要包括血清分子標記物和組織分子標記物。3.1血清分子標記物目前對于肝癌復發及轉移的檢查和監測多依賴于影像學的檢查,如B超、CT及MRI等。但由于CT及MRI檢查費用高使得其不便用于肝癌病人術后的跟蹤及隨訪。往往是在B超檢查出有異常之后才考慮使用CT及MRI來進一步檢查證實。而有報道證實B超在檢查直徑<1.0cm的小結節時其靈敏度僅有34%。而血清分子標記物因其具有容易檢測、費用低且靈敏度相對B超更高等特點,被越來越多的研究者所關注。盡管美國肝病學會(AASLD)認為腫瘤標記物對于肝癌的診斷有一定幫助但并不是必需的,但我們認為有效的血清分子標記物將有助于提高肝癌術后復發轉移診斷的準確率及早期發現術后復發轉移并予以有效的治療。目前,關于肝癌術后復發轉移的血清分子標記物的研究主要集中在以下幾個重要的分子標記物。甲胎蛋白(AFP)被認為是迄今為止應用最為廣泛、診斷肝癌特異度最高的血清分子標記物。但是其對肝癌復發轉移的預測價值尚存在較大的爭議。Kanda等認為肝癌病人血清AFP水平>100μg/L則更易發生術后復發轉移。但是也有學者認為血清AFP水平對預測肝癌的復發轉移價值有限。AFP-L3是AFP的一個異構體,被用作AFP診斷小肝癌的有效補充。也有研究者認為其可作為預測肝癌術后復發的血清分子標記物。但是,其作為肝癌術后復發轉移標記物的作用還有待進一步的研究確認。脫-γ-羧基凝血酶原(des-γcarboxyprothrombin,DCP)是繼AFP之后又一個肝癌診斷的血清學分子標記物。有研究證實血清中高表達DCP的肝癌病人術后更容易發生早期復發轉移,說明其也可作為肝癌術后早期復發轉移的預測指標。不過目前尚無研究確定其判斷肝癌復發轉移的臨界值,使得其一直未能得到臨床應用。近年來有關肝癌術后復發及轉移相關的其他血清學分子標記物如磷脂酰肌醇蛋白多糖-3(glypican-3,GPC3)和Ⅱ型高爾基體膜蛋白(Golgiprotein73,GP73)也有陸續報道,但是其對于肝癌術后復發及轉移的預測價值有待大樣本及多中心實驗的進一步確認。總之,血清分子標記物由于易于檢測且費用低廉等優點已越來越成為臨床預測肝癌術后復發及轉移的重要手段。3.2肺癌術后復發轉移的分子標記物關于肝癌復發轉移相關的組織分子標記物的研究一直是肝癌基礎研究的熱點與重點。眾所周知,肝癌的發生和發展是一個多因素、多階段、多基因相互作用的結果。近年來,國內外許多研究者均報道找到了與肝癌復發轉移密切相關的關鍵分子標記物。如Ke等發現肝癌組織中CD151高表達預示著肝癌不良預后(高復發率與轉移率),說明肝癌組織中CD151的表達情況可作為預測肝癌復發轉移的重要分子標記物。Yang等研究發現骨橋蛋白(osteopontin,OPN)聯合CD44能夠準確預測肝癌術后的復發與轉移。但是這些研究均只是單中心的研究結果,且很少有后續的相關研究繼續支持。我們的肝癌研究團隊近年也開展了有關肝癌術后復發轉移相關分子標記物的研究工作,并證實了Rhoc、WAVE2、Mus81、ING4、PIRH2、Egfl7等一系列肝癌復發轉移相關關鍵標記物[7,12,24,25,26,27]。目前,我們正致力于開展多中心實驗來進一步證實這些分子標記物在肝癌術后復發轉移中的確切機制及其對肝癌術后復發轉移的準確預測價值。總之,組織分子標記物對于肝癌術后復發轉