第三章藥物效應(yīng)動力學(xué)(pharmacodynamics，藥效學(xué))

藥效學(xué)

(pharmacodynamics)Itisadescriptionofthepropertiesofdrug-receptorinteractions.

第一節(jié)藥物的基本作用

一、藥物作用與效應(yīng)

1．藥物作用(drugaction)

是指藥物對機(jī)體的初始作用。

2．藥理效應(yīng)(pharmacologicaleffect)

是藥物作用的結(jié)果，是機(jī)體反應(yīng)的表現(xiàn)；其實質(zhì)是機(jī)體生理、生化功能或形態(tài)發(fā)生的變化。

（1）基本類型

興奮

(excitation，stimulation)，即原有功能的提高。抑制

(inhibition，

suppression)，即原有功能的降低。（2）藥物作用的特異性(specificity)藥物作用的特異性即是藥物化學(xué)反應(yīng)的專一性。

特異性是針對藥物作用而言。

（3）選擇性(selectivity)是指藥理效應(yīng)的專一性；它決定藥物引起機(jī)體產(chǎn)生效應(yīng)的范圍；具有相對性。

選擇性是針對藥理效應(yīng)而言。

（4）多數(shù)情況下，藥理效應(yīng)的選擇性與藥物作用的特異性之間有密切關(guān)系，但二者不一定平行。

3．注意

drugaction

pharmacologicaleffect.

二、治療效果

(therapeuticefficacy)治療效果，也稱療效(effect)或治療作用(therapeuticaleffect)。它分為三類：

（1）對因治療(etiologicaltreatment)

（2）對癥治療(symptomatictreatment)

（3）補充療法(supplementtherapy)又稱替補療法(replacementtherapy).這一療法不能去除原發(fā)病灶，它與對因治療有一定的區(qū)別；但可部分起到對因治療的作用。

三、不良反應(yīng)

(adversereaction)

1．定義：凡與用藥目的無關(guān)，并為病人帶來不適、病痛或危害的反應(yīng)，統(tǒng)稱為藥物的不良反應(yīng)。

2．類型

（1）副作用

(sidereaction)

是指藥物在治療劑量時引起的，與治療目的無關(guān)的作用，給病人帶來輕微不適或痛苦，多為可恢復(fù)的功能性的變化。它是藥物本身所固有的作用。

（2）毒性反應(yīng)

(toxicreaction)

是指用藥劑量或用藥時間過長，藥物在體內(nèi)蓄積過多時發(fā)生的嚴(yán)重危害性反應(yīng)。

inc.：急性(acutetoxicity)、慢性(chronictoxicity)、特殊毒性(specifictoxicities，如致癌、致畸、致突)。

（3）后遺效應(yīng)(aftereffect，residualeffect)

（4）變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)

（5）停藥反應(yīng)(withdrawalreaction)是指突然停藥后原有疾病加劇，又稱回躍反應(yīng)(reboundreaction)。

（6）特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)

3．總結(jié)

（1）與藥物作用相關(guān)的不良反應(yīng)

A副作用；

B毒性反應(yīng)；

C三致效應(yīng)(致癌、致畸、致突變)；

D后遺效應(yīng)；E繼發(fā)效應(yīng)。

（2）與藥物作用無關(guān)的不良反應(yīng)

A變態(tài)反應(yīng)；B特異質(zhì)反應(yīng)。

（3）與連續(xù)用藥相關(guān)的不良反應(yīng)

A耐受性；B依賴性。

第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系

一、量效關(guān)系

(dose-effectrelationship)

二、量效曲線

(dose-effectcurve)用圖形來表示量效關(guān)系，即為量效曲線。方法：縱軸表效應(yīng)(E)；橫軸表劑量(濃度)(D或C)或其對數(shù)。

三、藥理效應(yīng)的類型

1．量反應(yīng)(gradedresponse)

效應(yīng)隨劑量增減而變化，效應(yīng)的強弱呈連續(xù)性量的變化，以具體用藥劑量或最大反應(yīng)的百分率來表示。

2．質(zhì)反應(yīng)(quantalresponse)

藥理效應(yīng)不是隨劑量或濃度的增減呈連續(xù)性量的變化，而表現(xiàn)為反應(yīng)性質(zhì)的變化。它以陽性或陰性、全或無方式表現(xiàn)。作圖方式：（1）按藥物濃度或劑量的區(qū)段出現(xiàn)陽性反應(yīng)頻率作圖→常態(tài)分布曲線。（2）按劑量增加的累計陽性反應(yīng)百分率→S型量效曲線。

四、有關(guān)參數(shù)及意義

1．效能(efficacy)和效價強度(potency)

efficacy→是藥理效應(yīng)的極限，就是最大效應(yīng)

(maximaleffect，Emax)。

efficacy=Emax。

Potency→是指能引起等效反應(yīng)的相對濃度或劑量，其值越小則強度越大；它用于性質(zhì)相同的藥物之間等效劑量的比較。

efficacy和potency反映藥物的不同性質(zhì)，在臨床用藥時可作選擇藥物和確定劑量的依據(jù)(即它們是比較藥物作用強弱的參數(shù))。

2．最小有效量(minimaleffectivedose)或最低有效濃度(minimaleffectiveconcentration)：亦稱閾劑量或閾濃度

(thresholddoseorthresholdconcentration)；

它是藥物作用的敏感點。

3．最大效應(yīng)(maximaleffect，Emax)

藥理效應(yīng)的極限。

efficacy=Emax。

4．半最大效應(yīng)濃度(concentrationfor50%ofmaximaleffect，EC50)是指能引起50%最大效應(yīng)的濃度。5．半數(shù)有效量(medianeffectivedose,ED50)

6．半數(shù)致死量(medianlethaldose,LD50)

7．治療指數(shù)(therapeuticindex，TI)

TI=LD50/ED50

8．可靠安全范圍LD1/ED99或LD5—ED95

之間的距離來衡量藥物的安全性。

9．個體差異(individualvariability,individualdifference)

圖：藥物的安全性指標(biāo)：治療指數(shù)及安全范圍

A藥的治療指數(shù)比B藥大A藥與C藥的治療指數(shù)相等，但A藥的安全范圍較大C藥的治療指數(shù)比B藥大，而安全范圍無區(qū)別

○有效量的量效關(guān)系△中毒量的量效關(guān)系

●有效百分?jǐn)?shù)減中毒百分?jǐn)?shù)第三節(jié)藥物與受體

一、受體(receptor)研究的歷史

1878年，J.N.Langley發(fā)現(xiàn)了接受物質(zhì)的存在，為受體學(xué)術(shù)的建立奠定了基礎(chǔ)。1908年Ehrlich首先提出受體的概念。

二、受體的概念和特性

1．definition：thecomponentofacell(surfaceorintracellularly)thatinteractswithadrugandinitiatesthechainofbiochemicaleventsleadingtothedrug'sobservedeffects.

是指位于細(xì)胞表面或細(xì)胞內(nèi)，對微量生物活性物質(zhì)(內(nèi)源性和外源性)有識別能力，并可與之特異性結(jié)合，觸發(fā)后續(xù)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)的生物大分子。

2．特性(property)

（1）靈敏性

(sensitivity)或高效性(higheffectiveness)；

（2）特異性

(specificity)或立體特異性(stereo-specificity)；

（3）飽和性

(saturability)；

（4）可逆性

(reversibility)；

（5）多樣性

(multiple-variation)；

（6）可調(diào)性

(modification)。

三、藥物與受體的相互作用

1．經(jīng)典的受體學(xué)說-占領(lǐng)學(xué)說

(occupationtheory)：核心內(nèi)容即

藥物效應(yīng)與被占受體數(shù)目成正比。

2．受體藥物反應(yīng)動力學(xué)受體藥物反應(yīng)動力學(xué)基本公式：

E/Emax=[DR]/[RT]=[D]/KD+[D]

當(dāng)[D]>>KD時，[DR]/[RT]=100%，達(dá)最大效應(yīng)，即[DR]max=[RT]當(dāng)E=?Emax或[DR]/[RT]=?時，KD=[D]。

KD為平衡解離常數(shù)，當(dāng)藥物-受體結(jié)合等于50%時，KD=[D]，單位為摩爾；其意義是引起最大效應(yīng)的一半時(即50%受體被占領(lǐng))所需的藥物劑量。KD表示藥物與受體親和力；KD越大，藥物與受體親和力越小，即二者成反比。

pD2為親和力指數(shù)，是藥物-受體復(fù)合物解離常數(shù)KD的負(fù)對數(shù)(-lgKD)，即

pD2=-lgKD；其值與親和力成正比。

四、作用于受體的藥物分類1．激動藥(agonist)和部分激動藥(partialagonist)agonist=affinity+intrinsicactivity(α≦1)。inc.fullagonist(α=1)；partialagonist(α<1)。2．拮抗藥(antagonist)或阻斷藥(blockingdrug)：antagonistonlyhavingaffinity，withoutintrinsicactivity(α=0)。inc.competitiveantagonist,noncompetitiveantagonist。藥物與受體的親和力及其內(nèi)在活性對量效曲線的影響

A圖a,b,c三藥與受體的親和力（pD2）相等，但內(nèi)在活性（Emax）不等

B圖a,b,c三藥與受體的親和力（pD2）不等，但內(nèi)在活性（Emax）相等（1）competitiveantagonist能與agonist競爭相同受體，其結(jié)合是可逆的。通過增加agonist的劑量與antagonist競爭結(jié)合部位，最終能使量效曲線的最大效應(yīng)達(dá)到原來的高度。當(dāng)competitive

antagonist的濃度逐漸增加時，agonist

量效曲線逐漸平行右移，但最大效應(yīng)不變。

competitiveantagonist與受體的親和力通常用拮抗參數(shù)(pA2)表示，pA2

值的大小反應(yīng)競爭性拮抗藥對相應(yīng)激動藥的拮抗程度。其含義為：當(dāng)激動藥與拮抗藥