第三節先導物的優化LeadOptimization一、引言由于先導化合物只提供一種具有特定藥理作用的新結構類型，作為線索物質，往往存在藥學、藥效學、藥代動力學的缺點或不足，存在不良反應而不能臨床使用，需要對先導物進行結構改造或修飾，以優化上述性質。

例如:可能因為活性不夠強，選擇性作用不高，生物利用度不好，毒副作用大，化學穩定性差等需要進行優化。迄今所用的優化方法大都是經驗性的操作，通過這樣的化學操作和生物評價，可能發現決定藥理作用的藥效團。優化過程就是揚棄那些不利性質，提高和改善所希望的性質。變換先導化合物的化學結構是千差萬別的，相當不明確的，在一定意義上講，往往要靠藥物化學家的知識、經驗和直覺，而且是個反復試驗的過程。此外，先導物的優化也有出于專利保護的考慮。

一般而言，優化的策略是根據先導化合物結構的復雜程度和要達到的目標而定的。結構較復雜的先導物用簡化的方法，即將復雜結構的化舍物解體成小片分子，即設計剖裂物；分子大小適中的化合物則效仿原化合物的結構，設計類似物；將兩個相同或不同活性的分子綴合在一起，形成孿生藥物或拼合物。

二、先導物優化的一般方法

(一)剖裂物先導化合物較復雜，常用剖裂操作，作分子剪切進行結構優化。例如:對鎮痛藥嗎啡(4-69)進行優化中，累計合成了1000多個化合物，并揭示了苯基哌啶是呈現中樞鎮痛作用的藥效團。簡化的過程是由五環系的嗎啡，簡化成四環系嗎啡喃(4-70)，再簡化成三環系的苯并嗎啡烷(4-71)．最后得到二環系派替啶(4-72)。應當指出，割裂和簡化的結構雖仍保持強效鎮痛活性，但并未消除麻醉的副作用。五環系嗎啡(4-69)四環系嗎啡喃(4-70)三環系苯并嗎啡烷(4-71)二環系派替啶(4-72)天然產物曲林菌素(Asperlicin，4-73)是縮膽囊素(Cholecystokinin，CCK)受體的強效拮抗劑，通過簡化結構和活性測定，證明苯并二氮卓酮與四氫吲哚片段是重要藥效團，并合成了MK-329(4-74)其活性強于曲林菌素100000倍，選擇性高，作用時間長，且可口服。曲林菌素(Asperlicin，4-73)MK-329(4-74)(二)類似物

先導物優化的結構改造，更常用的方法是類似物變換，即對先導物結構作局部變換或修飾。包括：改變分子的大小，增加或減少飽和碳原子數的同系化合物，引人雙鍵的插烯操作，引入或除去手性中心，引入、去除或變換功能基或有空間障礙的大體積基團，鏈狀化合物變成環狀物，環狀分子開環成鏈狀物，柔性-剛性分子的變換，基團的位置或方向的變換，分子的電荷分布或狀態的變換等，這些都是局部變換和修飾的內容。同系物的變換

同系物原理最早始于有機化學，在藥物化學中該原理的含義相同，即分子間的差異只是亞甲基的數目不同。在先導物優化中最常見的同系物操作是單烷基衍生化，不同碳原子數的脂環同系物，直鏈雙功能基化合物和多亞甲基化合物。單烷基衍生化是在先導物結構中逐個增加或減少亞甲基的操作。烷基鏈的增長或縮短，得到活性高或低同系物，這是最常用的設計方法。3-哌嗪基-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶(4-75)為M1蕈毒堿樣受體激動劑；由O-甲基增加到O-丁基，對M1受體親和力由0.85mmol／L增加到0.017mmol/L.組成脂環的碳原子數不同所構成同系物，對活性的影響可用縮膽囊素的擬肽加以說明。α-甲基色氨酸的氨基被環烷氧羰基?；?，羧基將苯乙胺?；?，所得到的擬三肽(4-76)，對受體的結合作用與環的大小相關，但并不完全與分配系數相平行。擬三肽對受體的結合作用與環的大小相關，但并不完全與lgP相平行。苯并咪唑類血栓素A2受體拮抗劑(4-77)對亞甲基的變換則非常敏感，例如:當n=0,IC50=1700nmol/L;n=1,IC50=7.8nmol/L;n=2,IC50=20mmol/L.同系化合物生物活性的變化隨化合物序列和活性特征的不同而改變，無普遍規律可循。全身麻醉藥、揮發性殺蟲藥和表面活性物質等結構非特異性藥物，隨碳原子數的增加活性有規律地增高，達到最高活性后，再增加碳原子數則活性降低，直至完全無活性。具有蕈毒堿樣作用的RNMe3+同系物和神經節阻滯劑R3N+(CH2)nNR3+，活性隨碳原子數的增加而升高，當前者的R為4個碳原子、后者n為4、5或6時活性達最大值，在一定范圍內進一步增加碳原于數，活性變化不顯著。烷基鏈碳原子數的奇數和偶數之間對活性有較大的影響，例如：抗瘧藥6-甲氧基-8-氨基喹啉的烷基鏈，奇數碳鏈比相鄰的具有偶數碳鏈的化合物活性高。烷基碳原子數的變化還會引起藥理作用的翻轉，例如：激動和拮抗、興奮和抑制的變化。去甲腎上腺素氨基NH2的1個氫原子隨著被甲基、乙基或正丙基代替，升高血壓作用依次減弱，但若被異丙基或叔丁基代替時，則為降壓作用.這可以認為烷基的變換導致與不同受體的作用：伯胺化合物與α-腎上腺受體作用，異丙基和叔丁基化合物與β-腎上腺受體結合，甲、乙、丙基化合物則同時與α-和β-受體結合。(三)引入烯鍵

生物活性分子中引入雙鍵包括兩個方面：一是在飽和碳鏈上引入雙鍵，另一是形成插烯物(vinylogues)。由于雙鍵的引入改變了分子的構型和構象，分子形狀與飽和化合物有較大的差別，因此，生物活性會有較大的變化。例如：順式苯丙烯酸具有調節植物生長作用，而相應的飽和化合物苯丙酸無此活性。雙鍵作為功能基比相應的飽和烷基有較強的生物活性，例如：含不飽和鍵的巴比妥類藥物的催眠作用強于相應的飽和化合物。烯鍵的引入使分子的剛性增加，會改變物理化學性質。與雙鍵相連不同的基團會因產生幾何異構體而呈現不同的生物活性。在分子中加入乙烯基或多乙烯基，根據插烯規則(vinylogyprinciple)在分子A-B之間插入一個或多個乙烯基制成插烯物A-(CH＝CH)n-B，n為1，2或3，或A與B處于苯環的鄰位或對位，此時，在電性分布上，A同B猶如直接相連，往往可獲得相似或活性更強的藥物。

A與B被乙烯基或共軛多烯分開，空間距離加長，也會對活性產生很大的影響。普魯卡因的插烯物(4-78)仍有局部麻醉作用。乙氧脲(Ethoxyurea，4-79)和甘素(Dulcin，4-80)均為生甜物質，后者是前者的插烯(對位取代苯)物。

(四)合環和開環

飽和鏈狀化合物合環成環狀化合物，或環狀化合物開環成鏈狀物，是分子設計中常見的方法。由于合環或開環，分子的形狀、構象和表面積發生了變化，會影響與受體的結合，也會改變藥代動力學性質。對于藥效團的三維結構以及重要功能基的立體配置，可用半剛性或合環的方法，將柔性的先導物“固定”于某個特定的構象，這對于提高藥理作用和確定藥效構象意義是很大的。

N,N-二甲基多巴胺(4-81)是多巴胺受體激動劑，在與受體結合時，苯環與胺乙基側鏈究竟呈怎樣的構象配置，可用N，N-二甲基-5，6-二羥基四氫萘(4-82)和N，N-二甲基-6，7-二羥基四氫萘(4-83)作為構象的限制物，這兩個化合物代表了柔性的多巴胺分子兩種不同的構象。藥理試驗表明，N，N-二甲基-6，7-二羥基四氫萘活性強于5，6-異構體，提示多巴胺在與受體結合時，苯環處于特定的空間取向。抗菌藥培氟沙星(Pefloxacin，4-84)經環合到8位，得到OPC-7241(4-85)，再經氧原子替換亞甲基，制出氧氟沙星(Ofloxacin，4-86)，后者的抗菌作用強于培氟沙星。止咳藥奧昔拉定(Oxeladin，4-87)和噴托維林(Pentoxyverine，4-88)分別是開環和閉環化合物，前者的二乙基被四亞甲基代替，成為環戊化合物。同樣，抗膽堿藥曲地碘銨(Tridihex-ethy1Iodide，4-89)的三乙銨基被N-甲基吡咯烷代替，成為三環氯銨(Tricyclamolchloride，4-90)。抗瘧藥氯胍和環氯胍也分別是開環和閉環化合物。開鏈-閉環的變換也會引起活性發生質的變化，例如：平喘藥麻黃素(Ephedrine，4-91)的相應環狀化合物芬美曲秦(Phen-metrazine，4-92)無平喘作用，為食欲抑制劑。

(五)大基團的引入、去除或置換

藥物分子中引入體積較大的基團，會阻礙與酶或受體的相互作用，導致生物活性改變。例如：青霉素和頭孢菌素類抗生素分子中引入大體積基團，會阻斷β-內酰胺酶對β-內酰胺環的水解破壞，提高耐受β-內酰胺酶的能力。在藥物設計中。向內源性活性物質分子中引入大體積基團，可造成分子與受體作用的強烈變化，甚至翻轉活性，例如由激動作用轉成拮抗作用。組胺的咪唑環被二苯甲氧基代替，變成苯海拉明，使H1受體激動作用轉向為拮抗作用，為抗過敏藥；4-甲基咪唑的側鏈修飾成，如西咪替丁的長鏈結構，則由H2受體激動劑變成具有抗消化道潰瘍作用的H2受體拮抗劑。α-腎上腺能激動劑去甲腎上腺素(4-93)分子中引入大體積基團，可轉變成拮抗劑，例如：莫西賽利(Moxisylyte，4-94)為腎上腺能拮抗劑，是血管擴張藥；β-腎上腺能激動劑異丙腎上腺素(Isoprenaline，4-95)的苯環換成萘環，側鏈再作適當的修飾，則為β-受體阻滯劑普萘洛爾(Propranolol，4-96)。乙酰膽堿(4-97)的甲基被三環代替，成為抗膽堿藥溴丙銨太林(Propantheiineromide，4-98)；5-羥色胺的受體拮抗劑美西麥角(Methyyse響df，4-99)是治療偏頭痛藥物，它含有引哚乙胺的結構。(六)改變基團的電性

基團的變換引起分子電荷分布的改變，主要通過兩種效應：誘導效應和共軛效應。這兩種效應會導致藥物的物理和化學性質發生深刻的變化，因而，對活性產生重大的影響。由于元素電負性的不同，分子內電荷沿著鍵移動所產生的靜電引力就是誘導效應。吸電子比氫原子強的原子或基團產生負誘導效應(-I)，比氫原子弱的基團產生正誘導效應(+I)。負誘導效應的原子和基團按照吸電子性的強弱次序為：-NH2+，-NR3+，-NO2，-CN，-COOH，-COOR，-CHO，-COR，-F，-Cl，-Br，-OH，-OR，-SH，-SR，-CH＝CH2，-CR＝CR2,，-C≡CH；正誘導效應的原子和基團按照推電子性強弱依次為：-CH3，-CH2R，-CHR2，-CR3，-COO-。分子中存在的，л-л共軛或p-л共軛由于電子的離域化而導致電荷的流動稱為共軛效應。能夠增加共軛系統電荷密度的原子或基團呈現正性共軛效應+R；降低系統電荷密度的原于或基團呈現負性共軛效應-R。具有負性共軛效應(-R)和負性誘導效應(-I)的基團有：-NO2，-CN，-CHO，-COR，-COOH，-COOR，-CONH2，-CF3；具有正性共軛效應(+R)和正性誘導效應(+I)的基團有：-O-，-S，-CH3，-CR3；同時具有正性共軛效應(+R)和負性誘導效應(-I)的原子或基團有：-F，-C1，-Br，-I，-OH，-OR，-OCOR，-SH，-SR，-NH2，-NR2，-NHCOR。分子設計中常把鹵素（尤其是F、Cl）原子引入芳香環上，從而改變了藥代和藥效學性質。芳香環上引入鹵原子可產生3種效應：立體效應、電性效應和阻斷效應，氟或氯作用占據了苯環的對位，可以阻滯因生物氧化而形成的環氧化合物或羥基，從而，可降低毒性及延長作用時間。(七)生物電子等排

前已述及，電子等排概念是指化學上完全不同的物質，在物理性質上有很大的相似性，例如：一氧化碳和氮氣，乙烯酮和重氮甲烷。這種相似性可歸結與它們分別有相同的電子數和排布：一氧化碳和氮氣有14個軌道電子，乙烯酮和重氮甲烷有X個軌道電子。藥物化學家擴展了這一概念，處理化合物的生物活性。

生物電子等排體是指一組可產生相似或相反生物活性并具有相關物理、化學性質的分子或基團。生物電子等排的相似性是基于原子或基團的價電子的數目和排布，而并不要求總電子數是相同的。一般而言，生物電子等排體是與同一受體部位相結合，或以相同的作用機理起作用的。常用的電子等排基團和化合物如表4-3所示：

Γ-氨基丁酸(GABA，4-100)是中樞神經系統的重要遞質，二氫蠅蕈堿(Dihydromuscimol，4-101)和硫代蠅蕈堿(Thiomuscimol，4-102)是GABA的環狀類似物，環中的C＝N鍵是GABA的C＝O鍵電子等排基，環上的羥基具有一定的酸性，二者的氨基也與GABA的氨基位置相當，是GABA-A受體的強效激動劑。L-多巴(4-103)與L-含羞草堿(Mimosine，4-104)具有生物電子等排相似性，對酪氨酸酶卻呈現完全相反的藥理活性，L-多巴是該酶的底物，而L-含羞草堿是酶的抑制劑。檳榔堿(Arecoline，4-105)是蕈毒堿樣膽堿能M1受體激動劑，下面3個化合物(4-106，4-107，4-108)是它的生物電子等排體，也是該受體的激動劑。異羥肟酸作為羧酸的電子等排基團用于非甾體抗炎藥，例如：異丁普生（Ibuproxam,4-109）是布洛芬(Ibuprofen,4-110)的類似物，奧沙美辛（Oxamethacin,4-111）與吲哚美辛(Indomethacin，4-112)互為電子等排體，均為抗炎藥。異丁普生在體內代謝成布洛芬，