化學治療藥物進展

化學治療藥物Ideal:對細菌等病原微生物、寄生蟲和癌細胞有選擇性殺滅作用對Host無毒或輕度毒性Note

Host,PathogenandDrugs

Reasonable,SafetyandEffective

化療指數Chemotherapeuticindex化療指數=LD50/ED50化療指數越大則說明藥物毒性越低治療指數大于5，可做臨床研究治療效果越高？安全系數=LD5/ED95Or=LD1/LD99基本無害劑量/基本有效劑量20世紀90年代抗生素與抗菌藥物研究獲得了一定進展,各國依然重視新抗生素篩選,在國際性抗生素學術期刊J.Antibiotics報道的新天然抗生素中,抗細菌、抗真菌、抗病毒、抗原蟲與寄生蟲等抗感染的抗生素共有699種,占同期發現新抗生素總數1728種的40.5%。自1990年來,各國首次上市的25種抗細菌抗生素中,有頭孢菌素14種,大環內酯3種,碳青霉烯和氨基糖苷各2種,青霉烯、β-內酰胺酶抑制劑復合劑、安莎類抗生素和新鏈陽菌素類抗生素各1種。MRSA(MethicillinResistantStaphylococcusAureus)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌MSSA：MethicillinSensitiveStaphylococcusAureus對甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌MRSE：MethicillinresistantStaphylococcusEpidermidis耐甲氧西林表皮葡萄球菌*耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA、MRSE）的含義：1.對所有β-內酰胺類(青霉素類，頭孢菌素類，碳青霉烯類)抗生素耐藥2.對絕大多數的大環內酯類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、四環素類也耐藥3.萬古霉素和替考拉寧極少耐藥CoNS：CoagulationNegativeStaphylococcus凝固酶陰性葡萄球菌致病微生物的變遷●新的病原體不斷發現●機會致病菌增多●耐藥菌株增多●G(-)桿菌及真菌感染增多β-內酰胺類抗生素β-lactamantibiotics(一)、作用機理及耐藥機理(二)、臨床上常用的藥物1.Penicillins2.Cephalosporins3.其它β-內酰胺類抗生素【作用機制】■抑制細菌細胞壁黏肽合成酶的活性，從而阻礙細菌細胞壁的合成■還具有觸發細菌自溶酶活性的作用，則可殺滅細菌■由于哺乳動物細菌無細胞壁，不受β-內酰胺類抗生素的影響，故對人體的毒性小。作用機制PBPs——細菌細胞壁黏肽合成酶，就是位于細菌細胞膜上的特殊蛋白，稱青霉素結合蛋白（penicillinbindingproteins,PBPs）此乃β-內酰胺類抗生素的作用靶點，這些蛋白都能被青霉素對活性-位點絲氨酸進行共價修飾。作用機制—抑制細胞壁合成●細菌細胞壁保持細菌外形維持滲透壓，防止細胞溶解●基礎組成：肽聚糖peptidoglycan多糖(saccharide)+多肽(polypeptide)肽的末端：D-丙氨酰基-D丙氨酸(D-Alanyl-D-Alanine)MechanismofAction--抑制細胞壁合成青霉素、頭孢菌素▼與菌體內受體PBPs共價結合抑制轉肽反應,肽聚糖合成終止Celldeath▼

β-內酰胺環與粘肽五肽的最后二肽（D-丙-D-丙）立體構型似▼細菌自溶多數細菌，尤其是G+菌類產生降解酶(autolysins)：細胞壁正常修復青霉素：胞壁合成終止，自溶素仍起效細菌生長合成細胞壁殺菌殺菌劑常用β-內酰胺類藥物A.β-內酰胺類的化學結構▼青霉素類由母核6-氨基青霉烷酸（6-APA）和側鏈（R-CO-）組成；頭孢霉素類由母核7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）和側鏈（R-CO-）組成。▼母核中β-內酰胺環是抗菌作用所必需，側鏈則決定此類抗生素的抗菌及藥理作用的特點。6-氨基青霉烷酸7-氨基頭孢烷酸Ｂ、青霉素類▼天然青霉素類▼耐酸青霉素：青霉素Ⅴ、苯氧青霉素▼耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、雙氯西林▼廣譜半合成青霉素：※無抗銅綠甲氧單胞菌活性：氨芐西林、阿莫西林※有抗銅綠甲氧單胞菌活性：羧芐、哌拉西林、替卡西林、美洛培南▼主要用于革蘭氏陰性菌的青霉素：美西林、替莫西林在頭孢菌素的母核7-ACA的3和7位上接上不同側鏈而制成的人工半合成抗生素。具有抗菌譜廣、殺菌力強、對胃酸及β-內酰胺酶穩定、毒副反應小等優點。按合成先后及抗菌作用特點以代分類。Ｃ、頭孢菌素類Cephalosporins碳青霉烯類(2種)：帕尼培南[15]、美洛培南[16]青霉烯類(1種)：法羅培南[17]β-內酰胺酶抑制劑制劑(1種)：他唑西林[18]氨基糖苷類抗生素(2種)：阿貝卡星[19]、依替米星[20]大環內酯類抗生素(3種)：克拉霉素[21]、地紅霉素[22]、泰利霉素[23]安莎類抗生素(1種)：利福布汀[24]鏈陽霉素類抗生素(1種)：新鏈陽菌素[25]主要代表藥物第1代頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢唑啉、頭孢拉啶、頭孢羥氨芐第2代頭孢克洛、頭孢孟多、頭孢呋新、頭孢雷特、頭孢尼西第3代頭孢噻肟、頭孢他定、頭孢曲松、頭孢哌酮第4代頭孢匹羅、頭孢匹肟、頭孢唑蘭、頭孢瑟利（１）抗菌作用與臨床應用【第一代】▼抗菌譜與青霉素相似，對金葡菌產生的β-內酰胺酶（青霉素酶）較穩定，但不如二、三代。▼主要用于耐青金葡菌感染及一些敏感Gˉ菌感染，常用頭孢噻啶(cephaloridin)、頭孢噻吩(cephalothin)、頭孢唑啉(cephazolin)。【第二代】▼

對G+菌作用與第一代相仿或略差，對Gˉ菌作用明顯增強、抗菌譜較第一代廣，但對綠膿桿菌無效，對多數β-內酰胺酶穩定。▼治療大腸桿菌、克雷伯氏菌、吲哚陽性變形桿菌等敏感菌所致肺炎、膽道感染、菌血癥、尿路感染等。常用頭孢呋辛（cefuroxime)、頭孢孟多（頭孢羥唑,cefamandole)。【第三代】▼對G+菌作用不如第一、二代，對Gˉ菌如腸桿菌屬、綠膿桿菌及厭氧菌均有較強作用，對β-內酰胺酶有較高的穩定性。▼用于Gˉ桿菌、綠膿桿菌所致的嚴重感染，如敗血癥、腦膜炎、肺炎等。對厭氧菌也有效。常用頭孢他定（ceftazidime)、頭孢哌酮（cefoperazone)、頭孢曲松(ceftriakone)等。頭孢噻呋鈉(ceftiofursodium)美國、加拿大、日本及歐洲一些國家正式批準用于1日齡雞感染的防治。（1）藥理作用抗菌譜廣，對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性及一些厭氧菌都有很強的抗菌活性。對大腸桿菌、多殺性和溶血性巴氏桿菌、傷寒沙門氏桿菌、鏈球菌屬均有很強的抗菌活性；對綠膿桿菌、腸桿菌屬、厭氧菌也有很好的作用。

（2）藥動學特點：肌注及皮下注射吸收迅速，血中及組織中藥物濃度高，有效血藥濃度維持時間長，消除緩慢，半衰期長。頭孢噻呋主要的代謝物去呋喃羰基頭孢噻呋（DFC）對獸醫臨床分離的革蘭氏陽性菌的抗菌活性與頭孢噻呋相同或接近。

（3）應用：主要用于治療敏感菌感染的豬、牛、馬、犬及一日齡雛雞。1日齡雛雞：防治與雛雞早期死亡有關的大腸桿菌、沙門氏桿菌、傷寒桿菌、痢疾桿菌、巴氏桿菌等引起的消化道、呼吸道感染，每只肌肉注射0.1mg。豬：胸膜肺炎放線桿菌、多殺性巴氏桿菌、豬霍亂沙門氏菌、豬鏈球菌引起的呼吸道疾病。牛：巴氏桿菌、嗜睡嗜血桿菌、化膿棒狀桿菌等引起的呼吸道感染以及運輸熱、肺炎等；壞死梭桿菌、產黑色擬桿菌引起的腐蹄病。馬：主要用于鏈球菌、巴氏桿菌、變形桿菌、摩拉菌等引起的呼吸道感染。犬：用于大腸桿菌與變形桿菌等引起的泌尿道感染。(4)用量：肌肉注射，一次量，每公斤體重：豬3-5mg,牛1.1mg,馬2.2-4.4mg,一日一次,連用3日.一日齡雛雞0.1mg/只第四代頭孢菌素▼1992年開始陸續出現頭孢匹羅(cefopirome)、頭孢匹肟(cefepime)、頭孢唑蘭(cefozopran)與頭孢瑟利(cefoselis)等4種第四代頭孢菌素。▼與第三代比,抗菌譜更廣,對G+球菌作用增強.與內酰胺酶的親和力更低，對其更穩定，對細菌細胞膜的穿透性更強。▼結構特征:①在主核的7位連有2氨基噻唑α甲氧亞胺基乙酰基側鏈。②3位存在的季胺基團與分子中的羧基形成內鹽。性能特征:▼①對ＰＢＰｓ有高度親和力。▼②可通過Ｇ-性菌外膜孔道迅速擴散到細菌間質并維持高濃度。▼③具有較低的β內酰胺酶親和性與誘導性,對染色體介導的和部分質粒介導的β內酰胺酶穩定。因而對Ｇ+菌、Ｇ-菌、厭氧菌顯示廣譜抗菌活性,與第三代頭孢菌素相比,增強了抗Ｇ+菌活性,特別對鏈球菌、肺炎球菌等有很強活性,頭孢匹羅和頭孢唑蘭對一般頭孢菌素不敏感的糞鏈球菌亦有較強作用,頭孢瑟利還有較強的抗耐甲氧西林金葡菌(MRSA)活性。近年研究的主要動向具備的條件：▼對細菌的滲透性好；▼對β－內酰胺酶高度穩定；▼青霉素結合蛋白的親和性強。▼提高抗革蘭氏陽性菌、銅綠假單胞菌與厭氧菌活性，尋找新一代頭孢菌素▼大力發展口服頭孢菌素：E-1101、LB-10827、S-1090和前藥型的HR-916、KY-020、SC-004、SPD-135、Ro41-3399等不僅口服吸收好，半衰期也有延長。▼研究開發對耐藥菌有效的品種▼研究開發長效頭孢菌D、其他β-內酰胺類抗生素近二十余年來相繼發現一些主核結構不同于傳統的青霉烷與頭孢烯的抗生素，如氧青霉烷、青霉烯、碳青霉烯、氧頭孢烯、碳頭孢烯、單環β-內酰胺等類化合物，為非典型β-內酰胺類抗生素，其中碳青霉烯與青霉烯類的抗菌性能更具特色，優異品種不斷涌現，已成為化療藥物中不可忽視的一支新生力量。20世紀90年代以前，頭孢菌素已由第一代發展到第三代，抗菌譜陸續擴展，對β-內酰胺酶的穩定性明顯增強，各國使用的主要品種已有40余種。90年代上市的新頭孢菌素共14種，按其性能，屬于第三、四代的品種有11種，包括注射劑5種與口服劑6種。屬于第二代的1種，第一代的2種，均為口服藥。▼碳青霉烯類：亞胺培南（Imipenem）、帕尼培南（Panipenem）、美羅培南（meropenem）▼頭霉素類：頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢拉宗。▼

β-內酰胺酶抑制藥：克拉維酸，通過對β-內酰胺酶的抑制作用可使氨芐西林、阿莫西林、替卡西林、頭孢噻肟、頭孢哌酮等不耐酶抗生素的抗菌譜增廣；舒巴坦：青霉烷砜，半合成β-內酰胺酶抑制劑。氨芐西林+舒巴坦—舒拉西林，頭孢哌酮+舒巴坦—舒普深。▼單環β-內酰胺類：氨曲南▼氧頭孢烯類：拉氧頭孢

碳青霉烯類Carbepenems碳青霉烯類抗生素是抗菌譜最廣的一類β-內酰胺，抗菌活性強，對革蘭氏陰性菌的作用點為PBP2與3，對革蘭氏陽性菌為PBP1與2，對銅綠假單胞菌外膜的透過性大，最低抑菌濃度(MIC)與最低殺菌濃度(MBC)非常接近，對革蘭氏陰性菌有一定抗生素后效應(PAE)，與第三代頭孢菌素無交叉耐藥性，對多數β-內酰胺酶穩定。1976年發現鏈霉素菌(streptomycescattleya)產生的硫霉素(thienamycin)，是第一個碳青霉烯，迅速發現多種鏈霉菌產生此類化合物。不穩定，極易分解失活。其中活性強的硫霉素經化學修飾，改進了穩定性，其脒基衍生物亞胺培南于1987年用于臨床，是當前評價最高的抗菌藥物之一。90年代陸續開始臨床應用的還有培尼培南與美洛培南，百阿培南已完成臨床評價。還有10余種正在研究開發中。碳青霉烯類抗生素的主要特征

抗菌譜廣:對革蘭陽性菌、陰性菌、需氧菌、厭氧菌均有效

●Gˉ的作用點是PBP-2與PBP-3，G+為PBP-1與PBP-2，對綠膿桿菌外膜通透力強

●最低抑菌濃度(MIC)與最低殺菌濃度(MBC)近似

●對革蘭陰性菌有一定的抗生素后效應(PAE)

●對大多數β-內酰胺酶穩定，對超廣譜β-內酰胺酶(ESBL)亦穩定

●有的品種可被腎脫氫肽酶Ⅰ(DHP-Ⅰ)分解

●有的品種可與γ-氨基丁酸(GABA)受體結合，有一定中樞神經毒性亞胺培南亞胺培南（imipenem）：又名依米配能,1979年，美國發現，在抗生素市場占重要地位，1991年占3,3%,居第5位,1992年銷售額達8.5億美元,在世界頭40種銷售額藥物中的28位.理化性質：固體在37℃保持穩定6個月,溶液在室溫每h降解10%,對腎脫氫肽酶(DHP)不穩定,故與西司他丁鈉(cilastatin)等量配伍,稱為泰能(Tienam).

作用：具有極廣的抗菌譜和強大抗菌活性，對多重耐藥或產生β-內酰胺酶的細菌亦有效.鏈球菌、肺炎球菌非常敏感；對腸桿菌科細菌稍遜于頭胞噻肟；對綠膿桿菌、各類厭氧菌有良好抗菌作用。作用機制：與PBPs具有高度親和力，與PBP2、PBP1a結合，可使細菌迅速腫脹、溶解。對G+、Gˉ菌均有PAE效應。

耐藥機制：細菌對膜蛋白的通道缺失造成的通透障礙。

西司他丁無抗菌作用，對β-內酰胺酶也無抑制作用，只是抑制腎DHP活性，減少亞胺培南的降解，及其代謝產物的毒性。是很強的β-內酰胺酶誘導劑，但本身不被其誘導產生的酶水解，因而不應與其他β-內酰胺類抗生素合用，可產生拮抗作用，與氨基糖苷類、利副平有協同作用。

應用：腸桿菌、綠膿桿菌等多重耐藥菌感染，嚴重肺炎球菌感染，不應做為一線抗菌藥物使用，亦不宜用作預防用藥。帕尼培南(penipepenem)

特點：對腎DHP高度穩定，對腎有輕度毒性（配伍用有機離子轉運抑制劑N-苯甲酰基-β-丙氨酸(betamiprone，倍它米隆），此酰氨基酸能抑制腎毒性發生部位—腎小管上皮細胞吸收β-內酰胺，可明顯減輕腎毒性。

機制：與G+菌的PBP1、PBP3結合，與G-菌的PBP2s結合。

作用：與亞胺培南相似，對G+菌作用稍遜。

臨床應用：與倍它米隆組成復合制劑（克倍寧，Carbenin）美洛培南(meropenem）SM-7387,住友制藥，是第一個帶有1β-甲基的碳青霉烯。●對DHP穩定，并減低了腎毒性與中樞神經毒性，不需合用DHP-Ⅰ與腎解毒劑，可單獨使用；●為注射劑；●抗菌譜、抗菌活性均與亞胺培南相同，對革蘭陰性菌尤其是綠膿桿菌有較長的PAE效用(2.2～3.5h，頭孢他定為0.2～0.7h)。●對各種細菌(嗜麥芽黃單胞菌除外)產生的β-內酰胺酶高度穩定，并有強力的抑制作用。（4）百阿培南(biapenem）L-627,日本Lederle公司，2002年日本上市。●不需合用DHP-Ⅰ與腎解毒劑，注射用甲基碳青霉烯。●抗菌譜廣，抗革蘭陽性菌活性與亞胺培南相似，對金葡萄與糞鏈球菌稍低于亞胺培南。抗G+的活性與亞胺培南相同或更強，抗厭氧菌的活性亦與亞胺培南相同。