胰島素類似物：設計和臨床應用Time0600100014001800220002000600800600400200Insulinsecretion(pmol/min)NormalsubjectsType2diabetes胰島素分泌模式PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:7770正常人靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌第一時相：快速分泌相

細胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現快速分泌峰,持續5-10分鐘后減弱.反映

細胞儲存顆粒中胰島素的分泌第二時相：延遲分泌相快速分泌相后出現的緩慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分鐘左右.反映新合成的胰島素及胰島素原等的分泌3002001000020406080時間(分鐘)血漿胰島素第一時相第二時相葡萄糖=7.9mmolpmmol/L2型糖尿病的病理生理:

餐時胰島素分泌缺陷FPG<8mmol/LFPG<12mmol/LFPG12–15mmol/LFPG>18mmol/L正常人平均胰島素(nmol/L)0.20240時間(分鐘)CoatesPAetal.

DiabetesResClinPract1994;26:1772型糖尿病患者0.401.000.800.600–300306090120150180210fmol/L–60060120180240300服糖后時間603045血漿胰高糖素–60060120180240300血漿胰島素01202402型糖尿病患者正常人早期胰島素分泌缺陷導致餐后高血糖Pmol/L–600601201802403008內源性葡萄糖生成412–60060120180240300服糖后時間5101520血漿血糖正常人2型糖尿病患者早期胰島素分泌缺陷導致餐后高血糖2型糖尿病胰島素生理性治療方案恢復胰島素早期分泌模擬正常人生理性胰島素分泌模式目前臨床使用的2型糖尿病胰島素治療方案每天注射一次中效胰島素每天注射二次預混胰島素三餐前注射短效胰島素＋睡前NPH胰島素泵方案變化趨勢西歐國家胰島素注射1310895850473814161722142021242456321994199720002002OneTowThreeFourFiveSix+Source:RoperStarch2002胰島素泵治療的發展202328344255709712217021519911992199319941995199619971998199920002001050100150200250ThousandsPumpUsersinthousandsCAGR27%Source:NovoNordiskinternalforecast–EUandUS胰島素治療的里程碑動物胰島素單組分動物胰島素人胰島素胰島素類似物常規人胰島素應用的局限性吸收較慢起效慢及作用時間長

餐后高血糖注射時間不方便低血糖危險增加DECODE:在未診斷糖尿病的人群中空腹及餐后

血糖與總體死亡危險度的關系DECODEStudyGroup.Lancet1999;354:617經年齡，中心，性別，膽固醇，BMI，收縮壓，吸煙等因素校正空腹血糖(mmol/L)1.01.52.02.5<6.16.1-7.07.1-7.7

7.8相對危險度<7.87.8-11.0

11.1餐后2h血糖(mmol/L)低血糖—影響胰島素治療的主要問題DCCT證實在不增加低血糖風險的情況下，對血糖進行良好控制是非常困難的有30%以上的1型糖尿病患者曾經歷過需第三者幫助的嚴重夜間低血糖DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271–286.Wardetal.NZMedJ1990;103:339-341.超過3/4的患者無法在餐前30分鐘注射胰島素13%23%64%30min15-30min<15minOvermannH,HeinemannL.Injection-mealinterval:recommendationsofdiabetologistsandhowpatientshandleit.DiabetesResClinPrac1999;43:137-142.

諾和銳TM商品名：諾和銳TM通用名:門冬胰島素注射液活性成份:生物合成的人胰島素類似物（insulinaspart）由門冬氨酸替代人胰島素B28的脯氨酸而成

ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp諾和銳TM諾和銳TM人胰島素諾和銳六聚體單體諾和銳與中性可溶性人胰島素對比:諾和銳中性可溶性人胰島素起效時間10-20分鐘30分鐘達峰時間40分鐘1-3小時作用持續時間3-5小時8小時RegularinsulinFast-actinginsulinanalogPlasmaglucose(mmol/l)Plasmainsulin(pmol/l)PlasmaC-peptide(mmol/l)4161006000.5minuti01603202.5-4080240*********************p<0.05*p<0.05*p<0.05諾和銳補充早期胰島素分泌，

更好地控制餐后高血糖內源性葡萄糖生成minuti-1.0-0.50.51.02.5-303002.0mg/kg/min0.01.5801201800240諾和銳補充早期胰島素分泌，

更好地控制餐后高血糖RegularinsulinFast-actinginsulinanalog胰島素生理性治療方案？諾和銳胰島素泵中使用諾和銳基礎－餐前強化治療理想的泵用胰島素有什么特點？PumpTubingCanullaInsulindepot結構穩定，不易結晶起效迅速，減少胰島素注射時間與起效時間之間的間隔減少低血糖發生危險在胰島素泵中使用諾和銳治療的1型糖尿病患者可明顯減少低血糖事件的發生AdaptedfromBodeBetal.2002.1胰島素泵中使用不同類型胰島素發生低血糖的情況比較3.74.44.810.510.5?6.7024681012諾和銳Lispro常規人胰島素平均低血糖事件/患者/30天所有低血糖事件嚴重低血糖事件(<50mg/dl)*p=0.03n=146*?p=0.04諾和銳更適合在胰島素泵中使用

－結晶更少*p

0.05在胰島素治療中使用諾和銳或人胰島素結晶情況的對比0.00.20.40.60.81.01.21.41.6泵池導管Mean(+SD)結晶情況諾和銳n=19人胰島素n=10**諾和銳唯一獲得FDA批準在胰島素泵中使用的胰島素類似物諾和銳在胰島素泵中使用對于1型

糖尿病的長期控制AdaptedfromBodeBetal.2002.1BaselineWeek8Week12Week16NovoRapid?inpumptherapyprovidesgoodoverallglycaemiccontrol77.27.47.67.8HbA1c1C(%)NovoRapidHumaninsulinInsulinIispron=146?Between-groupdifference:ns8-pointbloodglucoseprofileAdaptedfromBodeBetal.2002.180100120140160180200220PrePostPrePostPrePostBedtimeNightBloodglucose(mmol/l)NovoRapidBufferedregularinsulinInsulinIispron=146***p<0.05BreakfastLunchDinner02:00?諾和銳在胰島素泵中使用對于

1型糖尿病24小時血糖控制諾和銳在胰島素泵中使用

對于2型糖尿病的控制Dataonfile,NovoNordisk.6Between-groupdifference:ns(p=0.849)n=121]??Glycaemiccontrol(HbA1C)intype2patientsBaselineWeek8Week20Week2477.588.5HbA1c(%)NovoRapid/NPHMDINovoRapidCSII胰島素生理性治療方案？諾和銳胰島素泵中使用諾和銳基礎－餐前強化治療010203040506070胰島素(mU/l)正常胰島素水平(平均值)皮下注射NovoRapid+NPH模擬生理性胰島素分泌進餐AdaptedfromPolonskyetal.1988060009001200150018002100240003000600一天的時刻晚餐NPH早餐午餐糖尿病胰島素生理性治療方案

諾和銳基礎－餐前強化治療諾和銳?治療典型的基礎量－餐時量治療模式

加餐前注射諾和銳TM血漿胰島素水平晚餐NPH早餐午餐AdaptedfromHomeetal.1998諾和銳：有效降低餐后高血糖并保持24小時良好血糖控制（1）諾和銳可溶性人胰島素(mU/l)(pmol/l)一天的時刻600300010020040050002040608010006001200180024000600一天的時刻血漿血糖(mmol/l)晚餐NPH早餐午餐

AdaptedfromHomeetal.199818諾和銳：有效降低餐后高血糖并保持24小時良好血糖控制（2）081012141606001200180024000600諾和銳可溶性人胰島素諾和銳：顯著改善HbA1c水平并可維持3年以上而不增加嚴重低血糖事件P.D.Home,A.Lindholm&A.Riis,DiabetesMedicine17,762