第五章外源化學物毒性作用的影響因素

1外源化學物在體內的動態變化過程

2影響毒性作用的因素毒物因素；環境因素；機體因素；3第一節毒物因素

4一、化學結構

研究意義

開發高效低毒的新化學物；推測新化學物的毒作用機制；預測新化學物的毒性效應；

預測新化學物的安全接觸限量。5直鏈飽和烴類化合物,碳原子數愈多，則毒性愈大。但當碳原子數超過一定限度時(7—9個)，毒性反而迅速下降。同系物當碳原子數相同時，直鏈的毒性比支鏈的大。分子為偶數碳原子的毒性大，奇數碳原子的毒性小。1同系物的碳原子數6非烴類化合物分子中引入烴基,使脂溶性增高,毒性增強。2烴基3分子飽和度碳原子數相同時，不飽和鍵增加，其毒性亦增加。(丙烯醛﹥丙醛；丁烯醛﹥丁醛)

74鹵素取代

CH4<CH3Cl<CH2Cl2

<CHCl3<CCl4

鹵素元素有強烈的吸電子效應，結構中增加鹵素使分子的極性增加，更易于與酶系統結合，毒性增高。

氯化甲烷對肝臟的毒性：

5羥基

芳香族化合物引入羥基，分子的極性增加，毒性增高。苯酚﹥苯；8

胺具有堿性，易于核酸、蛋白質的酸性基團反應，更易于酶作用。胺類化合物按毒性大小依次為：伯胺(RNH2)、仲胺(RNHR’)、叔胺(RNR’R”)

6酸基和酯基

7氨基酸基指羧基(-COOH)和磺酸基(-SOH3)，脂溶性降低，毒性降低（苯﹥苯甲酸）。酸基經酯化后，電離度降低、脂溶性增加，使吸收率增加，毒性增大。98構型分子結構應包括分子的構造(constitution)、構型(configuration)和構象(conformation)。

構造是指組成分子的原子或基團的相互連接次序和方式；構型和構象則是指有機物分子的立體化學狀態，即指在分子構造相同時，組成分子的原子或基團的空間排列狀態。分子的構型是指組成分子的原子或基團的固有空間排列；分子的構象是指組成分子的原子或基團的相對空間排列。108構型同分異構體：一般來說，對位﹥鄰位﹥間位旋光異構：由于受體或酶一般只能與一種旋光異構體結合，產生生物效應，故化學物旋光異構體之間的毒性不同。如：L-嗎啡對機體有作用，而D-嗎啡對機體無作用。D-尼古丁的毒性比L-尼古丁大2.5倍。11

某些酶和受體有立體構型的特異性，從而生物轉運和生物轉化的各個階段都可能受到影響。

129有機磷化合物結構與毒性

R’（O）Y（O，S）PR（O）XR與R’可為烷基，烷基的碳原子數越多毒性越強；x一般為酸性基團。烷基的碳原子數越多，毒性越強。Y為氧較硫毒性大，X為酸根時，強酸較弱酸毒性大，X為苯基時，其毒性與取代基的性質有關，其毒性大小一次為：-NO2﹥-CN﹥-Cl﹥-H﹥-CH3﹥C4H9﹥CH3O﹥-NH2。13

化學物的理化特性對于它進入機體的機會和在體內的代謝轉化過程均有重要影響。二、理化性質14

脂/水分配系數大：簡單擴散，通過生物膜，易在脂肪組織蓄積，侵犯神經系統；

脂/水分配系數小：離子化基團，在生理pH通常是水溶性強，不容易通過膜吸收，易隨尿排出體外。1脂水分配系數

絕對溶解度：砒霜（As2O3）和雄黃（As2S3）

CL2、SO2、NO215

pKa值不同的化學物在pH不同的局部環境中電離度不同，影響其跨膜轉運；2電離度和荷電性16

揮發性大的液態化學物易形成較大的蒸氣壓，易于經呼吸道吸入。3揮發性

經皮吸收的液態化學物，揮發性大的較揮發性小、粘稠不易去除的危害性小。

揮發性的化學物加入飼料后可因揮發而減少接觸劑量。

17粒子越小分散度越大，其比表面積越大，表面活性越大4分散度

影響化學物活性

；

影響進入呼吸道的溶解度；影響進入呼吸道的深度；18

大于5μm顆粒在上呼吸道被阻；

5μm以下的顆粒可達呼吸道深部；

小于1μm的顆粒因彌散作用易沉積于肺泡壁。19三、不純物和化學物的穩定性

不純物包括原料、雜質、副產品、溶劑、賦形劑、穩定劑和著色劑等。

不純物可能影響受檢化學物的毒性，影響對受檢化學物毒性的正確評價。20四、毒物進入機體的途徑1接觸途徑靜脈注射>吸入>腹腔注射＝皮下注射≥肌肉注射>經口>經皮2溶劑與助溶劑常使用的溶劑有水(蒸餾水)和植物油(橄欖油、玉米油、葵花籽油)，常用的助溶劑為吐溫—80(Tween—80)。

3毒物的濃度與容積外源化學物用溶液稀釋，當稀釋度不同(濃度不同)也會影響化學物的毒性4交叉接觸外源化學物可通過不同途徑進入機體。21第二節環境因素22

環境溫度的改變可引起不同程度的生理、生化系統和內環境穩定系統的改變，如改變通氣、循環、體液、中間代謝等并影響化學物的吸收、代謝、毒性。一、氣溫、氣濕與氣壓（一）溫度

高溫引起動物皮膚毛細血管擴張、血循環和呼吸加快，胃液分泌減少，出汗增多，尿量減少。使經皮和經呼吸道吸收的化學物吸收增加；經胃腸道吸收減少，隨汗液排出增加，經尿液排出減少。23

有人比較58種化合物在不同環境溫度(8℃、26℃和36℃)下對于大鼠LD50的影響：

55種化合物在36℃高溫環境下毒性最大，26℃環境下毒性最小；

引起代謝增高的毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8℃毒性最低；

引起體溫下降的毒物如氯丙嗪在8℃時毒性最高。24

高氣濕可造成冬季易散熱，夏季不易散熱，增加機體體溫調節的負荷。高氣濕伴高溫可因汗液蒸發減少，使皮膚角質層的水合作用增加，進一步增加經皮吸收的化學物的吸收速度，并因化學物易粘附于皮膚表面而延長接觸時間。（二）氣濕(三)氣壓

一般變化不大。氣壓增加往往影響大氣污染物的濃度，氣壓降低可以因降低氧分壓而增加CO的毒性。25

生物體的許多功能活動常有周期性的波動。如24h的（晝夜節律）或更長周期（季節節律）的波動。二、季節或晝夜節律化學物的毒性因給藥時間或季節不同而異種屬試劑給藥時間毒作用表現小鼠苯巴比妥2:00Pm睡眠時間最長2:00Am睡眠時間最短人水楊酸8:00Am排出速度慢，體內停留時間長8:00Pm排出速度快，體內停留時間短大鼠苯巴比妥鈉春季睡眠時間最長秋季睡眠時間最短26

晝夜節律受體內某種調節因素所控制；受外環境因素如進食、睡眠、光照、溫度等調節；原因

與肝谷胱甘肽濃度的節律有關，而谷胱甘肽濃度的晝夜節律又與喂飼活動有關；季節差異與動物冬眠反應或不同地理區域的氣候有關。27

動物籠養的形式、每籠裝的動物數、墊料和其他因素也能影響某些化學物的毒性。三、動物籠養形式28

大鼠為群居性動物，單獨籠養會使大鼠煩躁易怒，兇猛具有攻擊性。異丙基腎上腺素對單獨籠養3周以上的大鼠的急性毒性明顯高于群養的大鼠。養于“密閉”籠（四壁和底為薄鐵板）內的群鼠對嗎啡等物質的急性毒性較養于“開放”籠（鐵絲籠）中的大鼠為低。29

兩種或兩種以上外源化學物同時或先后進入機體，產生的毒性效應被稱為聯合作用。

四、毒物的聯合作用1．相加作用(additionjointaction)

若每一化學物以同樣的方式，相同的機制，作用于相同的靶，僅僅毒效不同。它們對機體產生的毒性效應等于各個化學物單獨對機體產生效應的算術總和。302．協同作用(synergisticeffect)

化學物對機體所產生的總毒性效應大于各個化學物單獨對機體的毒性效應總和，毒性增強，稱為協同作用。3.拮抗作用(antagonisticjointaction)

化學物對機體所產生的聯合毒性效應低于各個化學物單獨毒性效應的總和，即為拮抗作用。其機制可以是功能拮抗、化學拮抗或滅活、處置拮抗、受體拮抗。314．獨立作用(independentaction)

各化學物不相互影響彼此的毒性效應，作用的模式和作用的部位可能不同，各化學物表現出各自的毒性效應。效應相加是由混合物中每個化合物的反應的總和決定的相加效應。32第三節機體因素33Ⅱ相酶

1．谷胱苷肽轉移酶(GST)2．其它Ⅱ相酶硫轉移酶(ST)、甲基轉移酶(MT)、乙酰基轉移酶(NAT)Ⅰ相酶