最新中國慢性乙型肝炎防治指南解讀

（2010年版）慢性乙肝的中西醫治療

江西省中醫院消化科

高生主任中醫師國內外慢性乙肝指南陸續更新更新后的指南特點與2005年指南比較，2010年更新版表達更簡潔，條理更清晰，對抗病毒治療和核苷(酸)類似物耐藥更重視，對特殊情況的處理更具臨床操作性指南大致內容病原學流行病學HBV感染的自然史HBV感染的預防HBV感染的診斷HBV感染的治療乙型肝炎病毒(HBV)屬嗜肝DNA病毒科，基因組長約3.2kb，為部分雙鏈環狀DNA。HBV的抵抗力較強，但65℃10h、煮沸10min或高壓蒸氣均可滅活。環氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏對HBV也有較好的滅活效果。HBV侵入肝細胞后，部分雙鏈環狀HBVDNA在細胞核內以負鏈DNA為模板延長、修補正鏈，形成共價閉合環狀DNA(cccDNA)；然后以cccDNA為模板，轉錄成幾種不同長度的mRNA，分別作為前基因組RNA和編碼HBV的各種抗原。cccDNA半壽(衰)期較長，很難從體內徹底清除。

一、病原學二、流行病學

HBV感染呈世界性流行，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC。

2006年流行病學調查，我國1-59歲人群HBsAg攜帶率為7.18%，5歲以下兒童的HBsAg僅為0.96%。據此推算，我國現有的慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬例。人群HBsAg攜帶率下降

5歲以下人群HBsAg陽性率降至1%以下LiangXF,etal.Vaccine2009;27:6550–7這些數字的變化反映了中國慢性乙型肝炎控制的最新的結果，也是一個偉大的成就，中國已經從乙型肝炎病毒高流行區進入中度流行區慢性HBV感染者的肝硬化發生率與感染狀態有關。免疫耐受期患者只有很輕或沒有肝纖維化進展，而免疫清除期是肝硬化的高發時期。肝硬化患者中HCC的年發生率為3%-6%。HBeAg陽性和/或HBVDNA>2000IU/mL（相當于104拷貝/mL）是肝硬化和HCC發生的顯著危險因素。乙肝或HBsAg陽性史超過6個月，現HBsAg和/或HBVDNA仍陽性者，可診斷為慢性HBV感染五、臨床診斷慢性

乙型肝炎隱匿性

慢性乙肝乙型肝炎

肝硬化

攜帶者

慢性HBV攜帶(耐受)非活動性HBsAg攜帶HBeAg(+)HBeAg(-)慢性

HBV

感染代償期失代償期HBsAg(-)，HBVNDA(+)根據肝功能損害程度

分為輕度/中度/重度分為活動期/靜止期ALT正常（三）HBVDNA、基因型和變異檢測1．HBVDNA定量檢測可反映病毒復制水平，主要用于慢性HBV感染的診斷、治療適應證的選擇及抗病毒療效的判斷。HBVDNA的檢測值可以國際單位（IU）/mL或拷貝/mL表示，1IU相當于5.6拷貝。

2．HBV基因分型和耐藥突變株檢測方法有：（1）基因型特異性引物PCR法；（2）限制性片段長度多態性分析法；（3）線性探針反向雜交法；（4）基因序列測定法等。九、治療的總體目標

“最大限度地長期抑制HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發癥的發生，從而改善生活質量和延長存活時間”

（刪除了2005年指南中“或消除HBV”）慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調節、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關鍵，只要有適應證，且條件允許，就應進行規范的抗病毒治療。十、抗病毒治療的一般適應證

（1）HBeAg+,HBVDNA≥105

拷貝/mL（20000IU/mL）HBeAg-,HBVDNA≥104

拷貝/mL（2000IU/mL）(2)ALT≥2ULN；如用干擾素治療，ALT應≤10ULN，TB<2ULN；(3)如ALT<2ULN，但肝組織學顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2

抗病毒治療的其他適應癥對持續HBVDNA陽性、達不到上述治療標準、但有以下情形之一者，亦應考慮給予抗病毒治療：對ALT大于正常上限且年齡>40歲者，也應考慮抗病毒治療；對ALT持續正常但年齡較大者(>40歲)，應密切隨訪，最好進行肝活檢；如果肝組織學顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，應積極給予抗病毒治療；動態觀察發現有疾病進展的證據(如脾臟增大)者，建議行肝組織學檢查，必要時給予抗病毒治療。

HBV相關肝硬化的抗病毒治療適應癥代償期肝硬化HBeAg+:HBVDNA≥104拷貝/mL(103IU/mL)HBeAg-:HBVDNA≥103拷貝/mL(102IU/mL)ALT正常或升高失代償期肝硬化只要能檢出HBVDNA不論ALT或AST是否升高建議在知情同意的基礎上，及時應用核苷(酸)類似物抗病毒治療抗病毒治療藥物

核苷(酸)類似物拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定替諾福韋酯

干擾素類

IFNα-2aIFNα-2bIFNα-1b

PEG-IFNα-2aPEG-IFNα-2b

療效拉米夫定

療效

恩替卡韋療效

替比夫定

療效HBeAg-5年療效阿德福韋酯十二、核苷（酸）類似物治療

ADV+LAM聯合治療LAM-r的慢性乙型肝炎加用LAM-r的代償/失代償肝硬化加用

ETV1.0mg治療（2片）LAM-r不宜再提倡3~4CK↑更高52w7.5%(3.1%)104w12.9%(4.1%)耐藥率：1年5%2年5.1%肯定LAM的安全性，尤其在特殊患者中的應用?？傮wAE與LAM相似初治患者的拉米夫定優化治療方案低病毒載量1*高病毒載量2*24周

評估早期應答完全應答HBVDNA陰轉繼續拉米夫定單藥治療每6個月監測一次1聯合應用阿德福韋酯治療1應答不佳HBVDNA陽性基線評估拉米夫定單藥治療拉米夫定+阿德福韋酯聯合治療2肝硬化2*根據檢測方法確定低病毒載量和高病毒載量1.萬謨彬，莊輝

等.肝臟.2009;14(2):167-169.2.李蘭娟,等.中華臨床感染病雜志.2011;4(2):65-68.賀普丁安全性高,不良反應少拉米夫定恩替卡韋替比夫定阿德福韋長期安全性報道10年5年4年5年孕婦使用報道√－√－兒童使用報道√－－－說明書黑框警示－＋＋＋潛在致癌性－＋－－乳酸酸中毒－＋－－嚴重CK升高－－＋－周圍神經?。瓭撛谀I毒性－－－＋FontanaRJ.Hepatology.2009;49(5Suppl):S185-95

JonasMM,etal.JournalofViralHepatitis2008;15:20-273.LangeCM,etal.Hepatology2009,50(6),2001-20064.XuWMetal.JVH2009(16):94-103優化治療的策略優化治療策略重要的一點就是優選藥物，即根據病人治療前的病毒水平和治療半年的應答情況來選藥用藥如，拉米夫定治療半年后病毒轉陰，則可繼續堅持；病毒沒有陰轉，則應及時聯合阿德福韋酯治療，以提高治療效果優化治療可以兼顧療效和費用以不同人群治療前的病毒水平進行分類，定期監測，綜合考慮療效、安全性和花費來選藥，一方面可以有效提高治療效果，另一方面降低治療花費，后者也是影響長期治療的硬指標2.阿德福韋酯(adefovirdipivoxil,ADV)對HBeAg陽性患者治療1、2、3年時，HBVDNA<1000拷貝/mL者分別為28%、45%和56%，HBeAg血清學轉換率分別為12%、29%和43%；耐藥率分別為0%、1.6%和3.1%。對HBeAg陰性患者治療5年，HBVDNA<1000拷貝/mL者為67%、ALT復常率為69%，耐藥率11%；有一定腎毒性，主要為血清肌酐升高和血磷下降，輕度肌酐升高者為3%。阿德福韋酯聯合拉米夫定，對于拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎能有效抑制HBVDNA、促進ALT復常，且聯合用藥者對阿德福韋酯的耐藥發生率更低。阿德福韋酯因為只有10mg劑量，是屬于安全劑量，而不是有效劑量，故起效速度慢，降病毒強度較弱，臨床上不作為一線抗病毒藥物選擇使用?？共《局委燀毺岣咭缽男杂盟巹┝渴褂梅椒ㄊ欠裼新┯盟幬锸欠褡孕型Ｋ?/p>

確?；颊咭呀浟私怆S意停藥可能導致的風險，提高患者依從性“長期抗病毒治療”是慢性乙肝治療的核心HBeAg+CHB應用NA的停藥標準

在達到HBVDNA低于檢測下限、ALT復常、HBeAg血清學轉換后，再鞏固至少1年(經過至少兩次復查，每次間隔6個月)仍保持不變，且總療程至少已達2年者，可考慮停藥。但延長療程可減少復發。HBeAg-CHB應用NA的停藥標準

在達到HBVDNA低于檢測下限、ALT正常后，至少再鞏固1年半(經過至少3次復查，每次間隔6個月)仍保持不變且總療程至少已達到2年半者，可考慮停藥。由于停藥后復發率較高，可以延長療程。(四)代償期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg陽性者的治療指征為HBVDNA≥104拷貝/mL，HBeAg陰性者為HBVDNA≥103拷貝/mL，ALT正?；蛏摺Ｖ委熌繕耸茄泳徎蚪瞪俑喂δ苁Т鷥敽虷CC的發生。因需要較長期治療，最好選用耐藥發生率低的核苷(酸)類似物治療，其停藥標準尚不明確。干擾素因其有導致肝功能失代償等并發癥的可能，應十分慎重。如認為有必要，宜從小劑量開始，根據患者的耐受情況逐漸增加到預定的治療劑量。(五)失代償期乙型肝炎肝硬化患者對于失代償期肝硬化患者，只要能檢出HBVDNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎上，及時應用核苷（酸）類似物抗病毒治療。應選用耐藥發生率低的核苷(酸)類似物治療，不能隨意停藥，一旦發生耐藥變異，應及時加用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷