14染色體病

ChromosomalDisorder

GeneticdisorderPrevalenceSinglegenedisorder

*2.5Autosomaldominant0.9Autosomalrecessive1.3Sex-linked0.3Polygenicdisorder18.0Chromosomaldisorder0.54Autosomal

0.36Sex-chromosomal0.182染色體病（chromosomaldisorder)

染色體數目或結構異常引起的疾病分類：常染色體病性染色體病染色體異常的攜帶者

OverviewCommoncharactersforchromosomaldisorders：

Congenitalabnormalities,development(sexual)andmentalretardation,specialdermatoglyph;Sporadic,nofamilyhistoryingeneral;Carrierswithchromosomalabnormalities染色體異常發生率懷孕3個月以內流產母齡＞35歲的胎兒活產兒異常核型(總)數目異常結構異常平衡結構異常不平衡50%96％—4％2%85％10％5％0.625%60％30％10％新生兒與胎兒中Down綜合征的發生率與母齡關系自發流產胎兒染色體異常的再發風險第一次流產胎兒染色體第二次流產胎兒染色體總計正常三體其它異常總計273173(63％)61(22％)39(14％)正常157(58％)122(78％)18(11％)17(11％)三體72(26％)33(46％)30(42％)9(13％)其它異常44(16％)18(41％)13(30％)13(30％)第二節常染色體病（Autosomaldisease）三體綜合征單體綜合征部分三體綜合征部分單體綜合征嵌合體等常染色體病：由常染色體數目或結構異常引起的疾病BoywithDownsyndromeassemblingabookcase一、Down綜合征(DownSyndrome，DS)

1866年由英國醫生JDown首先描述，具有母親生育年齡偏大和單卵雙生的一致性兩的特點

ItisnamedafterJohnLangdonDown,theBritishdoctorwhodescribeditin1866.Thedisorderwasidentifiedasachromosome21trisomybyJér?meLejeunein1959.

Down綜合征的發生率

新生兒的DS發生率約為1/1000～2/1000；發生率隨母親生育年齡的增高而增高，尤其當母親年齡大于35歲時，發生率明顯增高。

這是由于產婦年齡越大，人體包括卵巢所承受的各種有害物質的影響也就越多，這些因素都會導致卵細胞異常，導致染色體在細胞分裂過程中出現不分離現象。

二、DS的表型特點

是一種很明確的綜合征多數情況下，都是新發生的、散在的病例同卵雙生具有一致性男性患者沒有生育力，而極少數女性患者可生育隨母親年齡增加該病的發生率也升高，尤其當母親大于35歲時發病率明顯升高患者免疫功能缺陷、易患先天性心臟病表型特征的表現度不同急性白血病死亡率增加了20倍

Down綜合征的臨床特征特征頻率(％)特征頻率(％)斜眼裂82頸部皮膚松弛81腭窄76身材矮小75多動73鼻梁扁平68第1、2趾間距寬68手短而寬64頸短61齒畸形61內眥贅皮59第5指短58張口58第5指內彎57Brushfield斑56舌有溝55通貫掌53耳廓畸形50舌外伸47

SingletransversepalmarcreaseExampleofwhitespotsontheirisknownasBrushfieldspotsIndividualswithDownsyndromeFacialAppearancewithDownsyndromeFlatnasalbridgeProtrudingtongue三、Down綜合征的遺傳分型

（一）游離型（Trisomy）

游離型（21三體型）即標準型。此型約占全部患者的92.5％。核型為47，XX（XY），+21。

此型的發生絕大部分與父母核型無關，它是生殖細胞形成過程中，在減數分裂時不分離的結果。染色體不分離發生在母方的病例約占95％，另5％見于父方，且主要為第一次減數分裂不分離。

（二）易位型(Robertsoniantranslocation)

此型約占5％，增加的一條21號染色體并不獨立存在，而是與D組或G組的一條染色體發生羅伯遜易位，染色體總數為46，其中一條是易位染色體。

最常見的是D/G易位，如核型為46，XX（XY），-14，+t(14q21q)，其次為G/G易位，如核型為46，XX（XY），-21，+t(21q21q)。染色體平衡易位攜帶者及其子女核型圖解

21/21平衡易位攜帶者及其子女核型圖解

表14-10患有Down綜合征兒童中的易位發生率（引自Mikkelsen1971)母親年齡30歲以下母親年齡30歲以上總病人數易位人數總病人數易位人數散發性遺傳性未檢查雙親散發性遺傳性未檢查雙親14316932141058754總數115=8.04%總數16=1.51%（三）嵌合型(Mosaicism)

此型較少見，約占2％。此型產生的原因：一是由于生殖細胞減數分裂不分離，繼而因分裂后期染色體行動遲緩引起部分細胞超數的染色體發生丟失而形成含有47，+21/46兩個細胞系的嵌合體，由此形成的嵌合體的發生率與標準的三體型一樣，隨母親年齡的增加而增加。二是合子后（post-zygotic）有絲分裂不分離的結果。

47,XX,+2145,XX,-2145,X/46,XX/47,XXXZygote（46,XX）1stmitosis2ndmitosisNon-disjunction46,XX46,XX四、Down綜合征發生的分子機制

Down綜合征表型在21號染色體的區域定位

21號染色體上與DS表型相關的基因

與智力發育遲緩相關的基因

DSCAMADNPDSCR1

DS細胞粘附分子（Down,ssyndromecelladhesionmolecule，DSCAM）基因：定位于21q22.2-22.3編碼一種細胞粘附分子，表達在成人腦組織中，參與神經系統分化，與DS中樞和外周神經缺陷有關。在胚胎和7.5-10周胎兒心臟組織中表達，其過度表達與DS的先天性心臟病發生也有關系。

活性依賴性神經保護蛋白（activitydependentneuroprotiveprotein，ADNP）基因：在海馬、大腦皮質和小腦中表達，是一新型的熱休克蛋白，它為DS提供一個該機體所缺乏的保護作用DCR1基因：該基因位于21q21.1-22.2，在胎兒及成人心臟中高度表達。DSCR1在體內參與調節神經遞質和激素釋放、突觸形成和基因轉錄等，因此推測DSCR1可能與DS的學習和行為變化有關。

與先天性心臟缺陷（congenitalheartdefectsCHD）有關的基因COL6A1/2基因KCNE-2基因COL6A1/2基因：該基因位于21q22.3，該區編碼的蛋白包含一個威勒布蘭特因子（vonwillebrandfactor)基因。該基因具有連接膠原的特性，可與膠原Ⅵ四聚體連接構成特征性串珠狀絲。

KCNE-2基因：在成人心臟中高度表達，在骨骼肌中也有少量表達。KCNE-2參與形成心臟電壓依賴型K+通道，其異常可能與CDH有關。與白血病有關的基因：白血病在DS患者中的發生率較正常人高約20倍，最常見的類型是急性淋巴細胞白血病(ALL)。AML基因位于21q22.1，AML1在造血中起關鍵作用。

與肌張力低下有關的基因：MNBH/DYRK1MNBHa在各組織中廣泛表達，而MNBHb只表達于心臟和骨骼肌中。五、Down綜合征的診斷、治療及預防

診斷

臨床篩查染色體檢查血液學改變酶的改變

治療預防

六、Down綜合征遺傳咨詢

產前診斷血清學“三聯篩查”（AFP、UE3、HCG）羊水、絨毛膜細胞染色體檢查檢出平衡易位攜帶者CommonfirstandsecondtrimesterDownsyndromescreens

ScreenWhenperformed(weeksgestation)DetectionrateFalsepositiverateTriplescreen15–2075%8.5%Quadscreen15–2079%7.5%AFP/freebetascreen13–2280%2.8%Nuchaltranslucency/freebeta/PAPPAscreen10–13.591%5%Maternalserumalphafetoprotein(afetalliverprotein)Estriol(apregnancyhormone)Humanchorionicgonadotropin(hCG,apregnancyhormone)Highinhibin-Alpha(INHA)

UltrasoundoffetuswithDownsyndromeandmegacystis二、18三體綜合征（Edwardsyndrome）

臨床特點患者宮內生長遲緩，小胎盤及單一臍動脈，胎動少，羊水過多，95％胎兒流產；嚴重畸形，出生后不久死亡，出生后1/3在1個月內死亡，50％在2個月內死亡，90％以上1歲內死亡，只有極個別病人活到兒童期；

Characterisitics:MentalretardationMusclehypertoniaAprominentbackportionofthehead(occiput),low-set,malformedears,cleftlip/cleftpalate,upturnednose,Clenchedhands,underdevelopedthumbsandornails,absentradius,webbingofthesecondandthirdtoes,clubfootorRockerbottomfeet,andundescendedtesticlesinmales30％withsingletransversepalmarcreaseCongenitalheartdiseaseIntestinalpolyp、inguinalherniaOcciput,low-setandmalformedearsClenchedhandRockerBottomfeet核型與遺傳學80％患者為47,+18，發生與母親年齡增大有關；10％為嵌合型，46/47,+18；10％為各種易位，主要是18號與D組染色體易位。18三體綜合征核型三、13三體綜合征（Patausyndrome)

臨床特征99％以上的胎兒流產出生后45％患兒在1個月內死亡，90％在6個月內死亡臨床特征嚴重智力小頭畸形、虹膜缺損、偶有獨眼或無眼畸形、耳低位伴耳廓畸形、唇裂/腭裂多指、特殊握拳狀、多趾、足內翻通貫手、atd角增大肌張力異常各種類型心臟病胃腸道畸形腎畸形、隱睪雙陰道、雙角子宮13三體綜合征核型與遺傳學80％的病例為游離型13三體其次為易位型，從13q14q為多見少數病例為與正常細胞并存的嵌合型

13三體綜合征核型四、5p-綜合征（criducatsyndrome）臨床特征本病的最主要臨床特征是患兒在嬰幼兒期的哭聲非常似小貓的咪咪聲，有關研究認為是喉部畸形、松馳、軟弱所引起，但也有認為是中樞神經系統器官性或功能性病變引起呼氣時喉部漏氣所致。

Feedingproblemsbecauseofdifficultyswallowingandsucking,Lowbirthweightandpoorgrowth,Severecognitive,speech,andmotordelays,Behavioralproblemssuchashyperactivity,aggression,tantrums,andrepetitivemovements,Unusualfacialfeatureswhichmaychangeovertime,Excessivedribbling,andConstipation.Othersymptomsofcriduchatsyndromemayinclude:核型與遺傳學

本病是5p15缺失引起，80％為單純缺失，10％為不平衡易位引起。5p15缺失五、微小缺失綜合征

（smalldeletionsyndrome）

由于染色體上一些小帶的缺失所引起的疾病缺失可通過高分辨染色體分析或FISH檢測確定

常染色體微小缺失綜合征

疾病名稱（OMIM#）基因定位主要臨床癥狀遺傳學Langer-Giedion綜合征（150230）8q24.1毛發稀疏、皮膚松弛、多發性骨疣、小頭、智力低下ADBeckwith-Wiedemann綜合征（130650）11p15巨人、巨舌、臍疝、低血糖、常發腎上腺腫瘤不規則顯性，所有11p15重排都是由母親遺傳而來Wilms瘤（194070）11q13腎腫瘤、雙側無虹膜、泌尿道畸形、智力低下ADWAGR綜合征（109210）11q13同上AD視網膜母細胞瘤（180200）13q14.2-14.3兒童期眼部腫瘤，有染色體缺失者多有小頭畸形、智力低下ADPrader-Willi綜合征（176270）15q11-13智力低下、肌張力低、性腺發育低下、肥胖手足小、身材矮缺失的染色體是父源的Angelman綜合征（234400）15q11-13面孔似“快樂木偶”、智力低下、肌張力低過度笑容、癲癇缺失的染色體是母源的Miller-Dieker綜合征（247200）17p13智力及發育低下、無腦回、耳畸形、50%有先天心臟缺陷可能有染色體缺失,缺失的染色體主要來自父親Alagille綜合征（118450）20p11神經體征、學習困難主動脈狹窄、肺動脈瓣狹窄、脊椎異常ADDi-GeorgeSprintzen綜合征（188400）22q11胚胎第三、四咽囊和第四腮弓發育缺陷、甲狀腺機能減退、免疫缺陷、特殊面容等AD母源缺失

Angelman綜合征15q11-13面孔似“快樂木偶”、智力低下、肌張力低過度笑容、癲癇缺失的染色體是父源的Prader-Willi綜合征15q11-13缺失的染色體是母源的智力低下、肌張力低、性腺發育低下、肥胖手足小、身材矮

Angelman綜合征和Prader-Willi綜合征的遺傳特征都是染色體15qll-13的缺失，但臨床上引起完全不同的疾病。Pradelr-Willi綜合征很少發生癲癇。當15qll-13缺失是由母系傳遞時，臨床表現為Angelman綜合征；當其由父系傳遞時，臨床為Prader-Wi]li綜合征。這是第一個人類基因組印跡(genomicimprinting)的例子。

天使綜合癥是由15號染色體上一個名為Ube3a的基因的缺失所導致，Ube3a負責編碼泛素蛋白連接酶。科學家們目前還不了解泛素蛋白連接酶的功能，但他們知道父親和母親染色體上的這個基因具有不同的化學修飾模式，從而導致其中一個基因版本的沉默。海馬區是大腦中具有記憶功能的重要區域，來自母親的這個基因在海馬區域通常是活躍的。去除來自母親的Ube3a會導致Ube3a在這一區域表達的缺失。

第四節性染色體病（sexchromosomedisease）

性染色體X或Y發生數目或結構異常所引起的疾病臨床表現較常染色體病輕sexchromosomeSex-determiningRegionY,SRYTestisdeterminingfactor，TDF

性染色體異常發病率

性別疾病核型近似發病率男Klinefelter綜合征47，XXY1/1000

48，XXXY1/25000

其它（48，XXYY、49，XXXYY、嵌合型）1/10000

XYY綜合征47，XYY1/1000

其它X或Y異常

1/1500

XX男性46，XX1/20000總計

1/400女Turner綜合征45，X1/10000

46，X，i(Xq)1/50000

其它（缺失，嵌合）1/15000

X三體綜合征47，XXX1/1000

其它X異常

1/3000

XY女性46，,XY1/20000

雄激素不敏感綜合征46，XY1/20000總計

1/650一、Klinefelter綜合征發生率男性新生兒中占1/1000--2/1000特征身材高、睪丸小、第二性征發育差、不育核型與遺傳學

47,XXY；46,XY/47，XXY；46,XY/48,XXXY等治療臨床表現患者四肢修長、身材高胡須陰毛稀少、成年后體表