謝沐風上海市食品藥品檢驗所xiemufeng@如何翻越仿制藥研發的“另一座大山”（有關物質部分）請大家將手機調至“振動”檔！(包括鬧鐘、叫醒、工作安排、約會等)

謝謝您的配合！本人工作經歷與行業成長史的融合★

1990年~1998年

本科（5年）+碩士研究生

★

1998年~至今在上海市藥品檢驗所工作至今

經歷了“1998年~2002年強仿期”和“2002~2006仿制藥瘋狂期”

十分了解行業現狀……

在2003年赴日本進修前，對國內仿制藥研發中出現的種種亂象疑惑不已，對其中的核心技術要素找不到科學合理的答案。

帶著太多的疑問踏上了征途……★

2003年8月~2004年2月承蒙單位領導厚愛、公派赴日本國立醫藥品食品衛生研究所藥品部（即國家藥品檢驗所）進修，主要收獲如下：

(1)通過翻閱該國仿制藥與創新藥申報資料，并在老師指導下，掌握了技術審評要點與審評“門檻”，知曉了我國仿制藥審評中存在的一些技術缺失……

（引申至技術門檻與批準數量的關系）

★

如口服固體制劑仿制藥研發要求★

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連續三批、每批10萬片。

★

批批樣品多條溶出曲線均與原研品一致

（再輔以有關物質的“錦上添花”）

★

今后市場抽查只抽“多條溶出曲線”(2)掌握了藥物各劑型關鍵評價指標與檢測方法，即藥品質量不僅可以生產出來，也可以檢驗出來。關鍵就看設定的檢測法/檢測指標能否“一針見血、切中要害”，這也是我們藥檢人員工作中應不懈追求的挑戰！

從而指導我們如何更科學有效地開展工作

（口服固體制劑關鍵性評價指標——多條溶出曲線）

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片劑/硬膠囊

：多條溶出曲線/釋放曲線、崩解時限（如需要）、有關物質、含量均勻度、硬度/脆碎度。

★

注射用粉末：

(1)表面層次指標：有關物質、溶液顏色、溶液澄清度、水分、pH值、無菌、熱原/內毒素和不溶性微粒等。

(2)深層次指標：粒度分布、粒子形狀、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流變學特性等→復溶/溶解時間列舉各劑型關鍵性評價指標(3)其時恰逢該國《藥品品質再評價工程》如火如荼開展，師從該項工程技術負責人，全面系統地學習了溶出度技術理念與應用。

該國彼時情況與我國現今極為相似，日本采用“體外多條溶出曲線對已上市口服固體制劑進行了與原研品一致性的再評價工作”。

（該國注射劑仿制藥很少，無必要進行）。回國后所做的主要工作：一、撰寫了多篇藥品質量評價文章（主要為溶出度

文章），在國內率先提出“采用體外多條溶出

曲線進行口服固體制劑研發與品質評價”的

理念和觀點。

二、2009年伊始，在國內知名藥學網站——丁香園

開辦了“溶出度研究”專欄；其上文章迄今為止

已成為國內做口服固體制劑仿制藥研發的《必

讀手冊》。三、2009年5月起，擔任國家食品藥品監督管理局

市場監督辦公室顧問，在“全國評價性抽驗

工作”中全面引入了體外多條溶出曲線這一檢

測手段，收到顯著效果。

四、2010年，為國家藥品審評中心翻譯了《日本

橙皮書——

近700個品種的溶出曲線數據庫》。

五、2012年6月起，作為專家組成員參與到國家仿

制藥一致性評價工作中。負責撰寫《如何測得

原研品多條特征溶出曲線指導原則》和《如何比

較仿制制劑與原研制劑體外溶出曲線指導原則》

以及各品種具體測定法。本人體會●

工作中一定要注重思考，帶著問題去學習、有的放矢地去攻讀，多查文獻、多領會，日積月累、潛移默化之中就會水到渠成、瓜熟蒂落！

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思維要開放、活躍，不要固步自封、按部就班，因循守舊。

●

研發人員的思路與方向極為重要。大量的交流令我深感：由于方向性錯誤、固有概念性錯誤、固有思維的局限，導致許多人力、物力、財力與時間的浪費！★

法國人樂了，因為中國人到法國旅游，基本不看名勝古

跡，一味購買奢侈品，讓法國人賺得盆滿缽滿；★英國人樂了，因中國藥品研發人員爭前恐后去該國藥典

會購買雜質對照品，雖價格遠高黃金，但仍樂此不疲；★美國人也樂了，因為中國藥品研發人員為研究雜質，花

費幾十萬、甚至數百萬去購買一臺美國造分析儀器，讓

他們移花接木地發大財~★而國人仍在苦悶中：為什么拿出愚公移山的精神與雜質

死磕，結果研制出來的部分仿制藥對于部分患者的臨床

療效還是與原研藥有差距，無法獲得醫生與患者認可？有這樣一個段子——從宏觀講述雜質對于臨床的意義●口服固體制劑僅是“錦上添花”：若主成分尚未吸收，遑論那0.5%雜質；解決主要矛盾后再來研究雜質。故“雜質不是高科技，生物利用度才是高科技”。從宏觀講述雜質對于臨床的意義●注射劑不良反應與雜質基本無關（有點兒“顛覆”，呵呵~~，詳細講述……）世界衛生組織N年前就已指出“能吃藥不打針，能打針不輸液”的用藥原則，蓋因“是藥三分毒”，藥物（系指主成分）是把“雙刃劍”，即有七分優點、三分缺點，……2012年本人看到媒體報道：

挪威人埃瑪·格里森在《中國日報》撰文，

講述自己在中國的經歷：我生病了，被人帶到醫院以便打點滴。打點滴？在挪威，只有快要死去的病人才打點滴；而在中國，得個感冒都要打點滴，還不止1瓶液體，而是5瓶以上。MyGod!部分媒體報道（詳見所附資料……）1、過度醫療探因：患者熱衷輸液醫院搞創收（來自2014年01月09日17:29央視新聞）2、靜脈點滴大國之殤：高利潤與高風險（來自21世紀經濟報道2013-09-06）

對看起來與藥物有關的較常見不良事件，以下因素與這些事件關系較為密切：★劑量★劑量（mg/kg或mg/m2）★

給藥方案★療程；★

總劑量★

其他基礎特征，如腎功能狀態★人口統計學特征，例如，年齡，性別，種族；★伴隨用藥★

藥物濃度（如提供了數據）（基本與主成分和個人體質差異相關，與雜質無關!）導致藥物不良反應發生的因素——摘自ICH通用技術文件M4E(R1)：療效（模塊2-臨床回顧和臨床概述；模塊5-臨床研究報告）★開展合理用藥主題宣傳教育活動十分重要、十分緊迫。★藥品是一把雙刃劍，藥物用得合理，可以防治疾病；反之，不但不能治病，還會影響身體健康。輕則可能增加病人痛苦、提高醫療費用，重則可能使病人致殘甚至死亡。★同時，公布了《用藥十大原則》，其中第二條為：用藥要遵循能不用就不用，能少用就不多用；能口服不肌注，能肌注不輸液的原則。2013年12月10日，國家衛生和計劃生育委員會在舉行的例行新聞發布會上說到：(1)想必還是相當一部分同仁未能洞察本行業作為高科技行業的核心之處，以為雜質是高科技！以為“強破壞試驗”是高科技！本人臆斷產生以上現象的原因——(2)未能從制藥產業鏈全局和高度理解專業問題：藥化→藥分→工業藥劑學→藥分→生物藥劑學→藥理/藥物代謝→對廣大患者的臨床有效性（這才是重點、也是終點）。僅片面強調其中某一環節的技術要素，如此就會造成以偏概全的專業思維，最終“用大炮打蚊子”，并將“技術做成了藝術”！本人臆斷產生以上現象的原因——(3)因2006~2007年間注射劑藥害事件，不知從何時開始被認為是雜質所為，從此拉開了對雜質深入研究的大幕！本人臆斷產生以上現象的原因——★已基本呈現“劍走偏鋒、誤入歧途”之狀態，甚至“上天入地、走火入魔”的窘境！★具體試驗時，已陷“刻舟求劍、緣木求魚”的學術思維窠臼，落入極度疑神疑鬼、謹小慎微的研發思維桎梏。

想為行業發展正本清源、想為眾人工作撥云見日

（便于2013年12月15日在丁香園-分析技術版開辦了“雜質研究專欄”）

遺憾的是：目前國內雜質研究現狀我們已經走得太遠，以至于忘記了為什么而出發。

——黎巴嫩著名詩人紀伯倫（1883～1931）工作感悟令人欣慰的是——2013年5月，國家藥典委員會網站發布了“國家藥品標準工作研討會議紀要”。其中明確提出：藥品質量標準的關鍵在于臨床，標準的提高不是一味追求某個單一雜質控制；過去我們忽略了臨床藥學評價，今后要加強質量標準的提高與臨床用藥的有機結合。標準的制/修訂還應考慮社會和經濟因素，應科學合理、不宜過度追求高指標，科學的標準不一定都是高精尖的，還應當從藥物經濟學角度予以客觀考慮……。這是官方首次旗幟鮮明地闡述出雜質研究的適度性，不禁令人拍手叫好，因許多有識之士早已翹首以盼、望眼欲穿。更令人欣慰的現象（詳見所附資料……）1、2014年3月，中國醫科大學航空總醫院在北京各大醫院中率先取消了普通門診輸液，劍指過度輸液現象。2、2014年8月，安徽省衛計委下發了《關于加強醫療機構靜脈輸液管理的通知》文件。指出：充分認識加強靜脈輸液管理的重要意義、嚴格掌握靜脈輸液使用指征、盡可能減少不必要靜脈輸液、定期開展靜脈輸液處方點評、進一步加強靜脈輸液管理監督檢查、廣泛開展科學規范進行靜脈輸液的宣傳。3、為大醫院取消門診輸液叫好！（《中國醫藥報》2014年7月25日報道）發達國家向非發達國家“發射的三枚煙霧彈”●一枚是有關物質：目的為引入歧途。●另一枚是溶出度：往往韜光養晦、瞞天過海。因為這是最為核心的評價法：不會評價，就不知做出來的“饅頭是死面疙瘩還是五星級饅頭”；只有會科學客觀地評價，才能做出與原研制劑一致的高品質仿制藥來，即通常所講的“標準就是生產力”！●潛在雜質/基因毒性雜質：我們研究時一定要把握好“度”，不要陷入疑神疑鬼、無窮無盡境地中！本行業的“四高性”（高利潤、高附加值、高科技、高端制造業）決定了：★全世界都公開的就一定不是高科技，看不著的才是高科技。★所以，很多品種的各國藥典、進口質量標準等收載的檢測法要么是“煙霧彈（有關物質）”、要么就是“韜光養晦、瞞天過海（溶出度試驗）”（詳細講述，并列舉品種案例）★因此，我們決不能囿于其中便沾沾自喜、夜郎自大，一定要獲取數批原研制劑樣品，隨后深度剖析與解讀其關鍵指標，如此才能科學合理地指導自我仿制藥的研發與品質評價。(1)針對共有降解雜質：仿制制劑降解速度不大于原研制劑；由此，效期才能不短于原研制劑。(2)針對共有的不增加雜質：★當原研制劑中的該雜質含量大于制劑鑒定限時，仿制制劑含量不大于原研制劑即可；★當原研制劑中的該雜質含量小于制劑鑒定限時，仿制制劑可大于原研制劑，但必須仍小于制劑鑒定限。(3)針對仿制品中特有雜質：不過制劑鑒定限即可。對仿制藥的雜質要求——要做到宏觀與微觀結合，理論與實踐齊飛，才能使研發工作事半功倍、一針見血。即：質量標準中制訂有關物質檢查項的原則★

闡述原料藥質量標準中必須擬定有關物質的原理

★

闡述制劑質量標準中可不擬定有關物質的情形

當原料藥→0天制劑→至效期，兩個環節有關物質皆未變化，則可不擬定。因制劑質量標準僅關注降解雜質。詳細講述應用至復方制劑的研究與標準制訂。

▲但注射劑必須擬定。（因前幾年的“藥害事件”）。雜質譜研究思路●采用逆向工程法：

1、原研制劑雜質譜（這是起點）→

2、仿制原料藥雜質譜→

3、仿制制劑雜質譜。

●切記與原研原料藥雜質譜無關！

所以，絕無必要研究國外藥典原料藥項下的所有雜質。六類仿制藥的研發——

“解讀”既有質量標準……(1)查詢所有制劑與原料藥的質量標準。（著重看制劑質量標準，原料藥質量標準僅是參考）

(2)進口質量標準雜質現今皆為代號；不要想獲得雜質對照品、且無需獲得。

(3)根據剖析結果購買雜質對照品。絕非將國外藥典中的所有雜質對照品皆購買來，此乃“勞民傷財”之舉!!!

(4)也絕非將自我仿制品中的雜質都做到0.1%以下，此乃“自斷后路”!色譜條件的建立(1)用既有質量標準中羅列的所有已知雜質來驗證既有質量標準色譜條件的系統適用性（毫無必要！可采用）

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直接沿用既有質量標準色譜條件★

對既有質量標準的色譜條件進行微調，通常是減少流動相中有機相比例或延長梯度洗脫時間，使所有色譜峰保留時間延長。（微調辦法詳見后）★

僅采用質量標準中與主成分最難分離的那1~2個雜質驗證分離度，雜質峰間無需強求。因為……（以上三法酌情選用其一）★色譜條件微調辦法：

(1)盡可能使用25cm長色譜柱。

(2)適當減少有機相比例。

(3)主成分出峰時間至少15min以后（流速1.0ml/min）(4)梯度洗脫可適當延長時間或增大比例。

隨后，用以上建立的色譜條件用于驗證仿制原料藥中目標雜質的分離。（主要是仿制原料藥的起始物和各中間體、精制前的粗品、或是針對性雜質的分離效能）研發時勿苛求完美！●

請不要對潛在雜質疑神疑鬼、患得患失。從規模化生產的三批樣品測定結果入手分析雜質來源即可。若“正向分析——研究潛在雜質”，就會陷入永無止境的境地中。●還有我們應充分認知：任何檢測法都不是萬能的，即便有“漏檢雜質”，這些雜質含量也肯定在制劑鑒定限以下，不會給臨床帶來任何安全性問題；倘若較大，自會在穩定性考核（加速和長期）試驗中“主成分含量下降量與總雜質增加量間相輔相成性”上體現出來，此時再著手亦不遲，(1)測定原研制劑雜質譜（無需測定原研原料藥）第一法：取1批原研制劑，進行加速試驗6個月，厘清雜質分類。第二法：獲取不同時間段的貨架期樣品予以測定，厘清雜質分類。（知己知彼、百戰不殆！）(2)測定仿制原料藥雜質譜通過加速試驗6個月。(3)測定仿制制劑雜質譜

通過原料藥制成0天制劑和0天制劑進行加速試驗6個月。“雜質譜”研究對象——(1)無需驗證既有質量保準中羅列的所有雜質與主成分的系統適用性，因這些標準的耐受性均十分良好。(2)

也無需針對潛在雜質，對仿制原料藥開展“無窮無盡”研究。(3)

更無需針對強破壞試驗/影響因素試驗產生的雜質，開展深入研究。(4)

總之，雜質研究勿苛求完美。即便有漏檢，也基本均在制劑鑒定限以下，不會給臨床帶來任何安全性問題。(5)

核心：加速試驗與長期試驗中的主成分含量下降量應與總雜質增加量相輔相成。若非、說明有漏檢，開展深入研究。小結：

用既有質量標準的色譜條件來驗證仿制原料藥中的合成起始物、中間體、降解產物等與主成分的分離度。若分離效果不佳，適當減小流動相中有機相比例，以增強彼此分離效能。原研制劑“雜質譜”測定結果ABCD★雜質A不斷增加：0.15%→0.50%（限度0.7%）

★雜質B不斷增加：0.20%→0.68%（限度1.0%）

★雜質C不增加：始終保持在0.43%→0.45%

★雜質D不增加：始終保持在0.06%→0.07%仿制原料藥和仿制制劑“雜質譜”測定結果★雜質A不斷增加：0.12%→0.48%（限度0.7%）

★雜質B不斷增加：0.18%→0.66%（限度1.0%）

★雜質C不增加：始終保持在0.41%→0.43%

★雜質D不增加：未檢出。★雜質E不增加：著重講述……。

★雜質F增加：著重講述……。

ICH對制劑中雜質研究的報告限要求報告限就是最小峰面積的設定：即小于該限度的雜質，沒有任何研究價值，所以無需積分。

這是雜質研究的“度-1”！主成分每日攝入量報告限(%)＞1g0.05%≤1g0.1%

ICH對制劑中雜質研究的鑒定限要求解讀：小于該限度值的雜質無需鑒定結構，因含量介于報告限~鑒定限的雜質對于臨床而言不會帶來任何安全性問題，故無需再做深入研究。

●這是雜質研究的“度-2”

●主成分每日攝入量鑒定限＞2g0.1%或2mg/日（取低者）100mg~2g0.2%或2mg/日（取低者）10mg~100mg0.2%或2mg/日（取低者）1~10mg0.5%或20μg/日（取低者）＜1mg1.0%或5μg/日（取低者）

ICH對制劑中雜質研究的限度要求解讀：超過該限度值的雜質必須對其進行毒理研究，以確定此種給藥途徑時該雜質對于臨床的限度值。對于仿制藥研發，與原研制劑共有的降解雜質限度借鑒既有質量標準即可。主成分每日攝入量界定限(%)＞2g0.15%100mg~2g0.2%或3mg/日（取低者）10mg~100mg0.5%或200μg/日（取低者）1~10mg1.0%或50μg/日（取低者）＜1mg1.0%或50μg/日（取低者）

ICH對原料藥中雜質研究的限度要求每日主成分最大劑量報告閾值鑒定閾值界定閾值≤2g/天0.05％0.10％或1.0mg/天（取低者）0.15％或1.0mg/天（取低者）＞2/天0.03％0.05％0.05％引申至：極小規格制劑→雜質絕對值含量已至極微量級；無論何種給藥途徑，這些雜質的存在均不會帶來任何安全性問題，故無需研究，包括殘留溶劑、熾灼殘渣等一系列雜質。（要有“有所為有所不為”的思想意識！）首先檢測：原研制劑雜質譜(1)測定原研制劑“雜質譜”。核心：

★積分限度0.05%。（詳細闡述……）

★小數點后2位即可，切不可多，如0.25%、0.08%

(2)取原研制劑的最新批號，分別進行長期試驗和加速試驗6個月。（3個月時便可初見端倪）

(3)測定技巧：最終一并進行（樣品置于冰箱冷藏）。

(4)順便采用DAD檢測器測定一下主成分純度。

(5)切記：僅是借用既有質量標準“液相色譜條件”和“降解雜質限度值”。至于雜質數量、種類等僅是參考！對仿制制劑與仿制原料藥的要求★

針對共有的不增加雜質（如雜質C

）

(1)原研制劑中該雜質含量超過制劑鑒定限（如0.2%）仿制品中可存在，含量不超出原研制劑即可；且6個月穩定性考核結果、含量無變化。

(2)原研制劑中該雜質含量小于制劑鑒定限（0.2%）

仿制品中可存在，含量也可超過原研制劑，但也必須不超過制劑鑒定限即可。

結論：質量標準中無需單獨控制，籠統要求即可。對仿制制劑與仿制原料藥的要求★

針對原研制劑中特有的未知雜質，含量在0.05%~鑒定限（0.2%）間（如雜質D）

仿制品中無，故無需研究。

引申至：國外藥典原料藥項下的眾多雜質、進口某制劑質量標準中收載的眾多雜質，只要是原研制劑特有的，皆無需研究！對仿制制劑與仿制原料藥的要求★

針對原研制劑中不斷增加的雜質（如雜質A和B）

(1)借鑒既有質量標準限度值（因為共有降解雜質）。

(2)通過液質聯用探明結構式，購買來對照品/或自我合成（此時需驗證結構式），驗證校正因子。

(3)只要仿制制劑未超出質量標準中所規定限度值，即便超出原研制劑量亦可（通過縮短有效期）。但現今仿制品效期不允許短于原研品，故該雜質降解速度不能快于原研品，效期也不能短于原研制劑了。對仿制品中報告限以上的特有雜質如何控制★

針對原研制劑中不存在、仿制品中特有的雜質

(1)

如雜質E，為原料藥合成中間體雜質。厘清來源于結構式，最低要求：含量不得過制劑鑒定限（即籠統法測定不過0.20%），且加速試驗不增加。強烈建議：不要因雜質量大于鑒定限就去進行毒理研究、推算限度，證明自身產品雜質量小于該限度的“鉆牛角尖”作法！將此類雜質做到制劑鑒定限以下是評價合成人員技術水平的核心考核指標！結論：質量標準中無需單獨控制，籠統要求即可。(2)如雜質F，為仿制制劑中新增降解雜質。原料藥中不存在、0個月制劑中也不存在，但加速試驗開始后出現。別怕：只要效期內含量不過制劑鑒定限(如0.2%)即可。結論：質量標準中無需單獨控制，籠統要求即可。源自：我國藥審中心2006年12月11日的一篇電子刊物：從ICH的指導原則談非特定雜質的控制（作者：黃曉龍）——根據以上規定可以引申出：在仿制藥研發或改劑型藥品以及藥品上市后變更等的研究中，即使出現了新雜質，只要新雜質含量低于表1（原料藥）或表2（制劑）中的鑒定限度，就可以認可這些新雜質的安全性。（其實ICH指導原則中早已闡明~）《定風波》——蘇軾序：三月七日，沙湖道中遇雨。雨具先去，同行皆狼狽，余獨不覺，已而遂晴，故作此.☆莫聽穿林打葉聲，何妨吟嘯且徐行。竹杖芒鞋輕勝馬，誰怕？一蓑煙雨任平生。

☆料峭春風吹酒醒，微冷，山頭斜照卻相迎。回首向來蕭瑟處，歸去，也無風雨也無晴。

ICH

Q3B文件：新藥制劑中的雜