原料藥制備工藝研究及中試放大引言原料藥制備工藝研究及評價要點化學原料藥的中試放大

引言藥品研發現狀我國藥品注冊較為普遍的現象已有國家藥品標準的審評思路原料藥制備工藝研究及評價要點核心內容主要有：1.工藝路線的選擇2.起始原料、試劑、有機溶劑的要求3.中間體質量控制的研究4.工藝的優化與放大5.工藝數據的積累和分析原料藥制備工藝研究及評價要點6.雜質分析7.產品的精制8.三廢處理方案9.工藝的綜合分析一、工藝路線的選擇技術評價要素理論依據文獻依據試驗依據二、起始原料、試劑、有機溶劑的要求起始原料選擇的一般原則質量穩定、可控，應有來源、標準和供貨商的質檢報告，根據工藝路線的要求建立內控標準。對由起始原料引入的雜質、異構體，必要時應進行相關的質量研究并提供質控方法；對于具有手性中心的起始原料，應制訂作為雜質的對映異構體或非對映異構體的限度，同時應對該原料在制備過程可能引入的雜質有一定的了解。起始原料、試劑、有機溶劑的要求FDA的要求：原料藥的重要結構組件有商業來源其名稱、化學結構、理化性質和雜質情況在化學文獻中均有明確描述其獲取方法是眾所周知的（主要指從動植物提取的起始原料及半合成抗生素）。起始原料、試劑、有機溶劑的要求2.溶劑、試劑的選擇

一般來說應選毒性較低的試劑；有機溶劑的選擇一般避免使用一類溶劑，控制使用二類溶劑。

一類溶劑：苯、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烯、1，1，1-三氯乙烷二類溶劑：乙腈、氯仿、氯苯、甲醇、四氫呋喃等27種溶劑三類溶劑：丙酮、乙醇、乙酸、乙酸乙酯等27種溶劑四類溶劑：尚無足夠的毒理學資料三、中間體質量控制的研究

關鍵中間體，對終產品的質量和安全性有一定影響，需進行質量控制。一般中間體，質量要求相對簡單。新結構的中間體，需進行結構確證，質量研究。四、工藝的優化與放大中試規模的工藝是連接實驗室研究和工業化生產的重要部分，評價原料藥制備工藝可行性、真實性的關鍵，需要說明的是中試規模的設備、流程應與工業化生產一致。工藝優化過程是一個動態的過程，應注意反應條件、原料、試劑的種類、規格變化前后產品質量的比較。五、工藝數據的積累與分析貫穿藥物研發的整個過程數據積累應考慮的內容：對工藝有重要影響的參數、投料量、產品收率及質量檢驗結果，并說明樣品的批號、生產日期、制備地點、用途等。參考表格工藝數據的積累與分析生產時間：生產地點：包裝：批號工藝參數投料量產品重量收率質檢外觀熔點沸點晶型有關物質含量結晶水結晶溶劑其它六、雜質分析應考慮的要點起始原料引入的雜質異構體副反應產物溶劑、試劑、中間體的殘留痕跡量催化劑無機雜質七、產品的精制純度的要求晶型的要求有機溶劑的使用操作簡便八、三廢處理環境保護勞動保護三廢處理方案九、工藝的綜合分析自我評價化學原料藥的中試放大中試——小型生產模擬試驗進行中試的條件中試要實現的目標中試的內容小結1.中試——小型生產模擬試驗小試到工業生產必不可少的環節在模型化的生產設備上基本完成由小試向生產操作規程的過渡確保按操作規程能始終如一地生產出預定預定質量標準地產品2、進行中試的條件產品的合成路線已確定小試的工藝考察已完成對成品的精制、結晶、分離、干燥的方法及要求已確定小試的3－5批穩定性試驗說明該小試工藝可行、穩定必要的材質腐蝕性試驗已經完成已建立原料、中間體、產品的質控方法和質量標準3、中試要實現的目標制訂產品的生產工藝規程(草案)證明各個化學單元反應的工藝條件及操作過程，在使用規定原輔料的條件下在模型的設備上能生產出預定質量標準的產品，且具有良好的重現性和可靠性產品的原材料單耗等技術經濟指標能為市場所接受三廢處理方案及措施能為環保部門所接受安全、防火、防爆等措施能為公安、消防部門所接受提供的勞動安全防護措施能為衛生職業病防治部門接受FDA對原料藥制備的要求流程圖工藝過程和控制的描述詳細的工藝操作方法每步反應中所使用起始原料和中間體的質量標準設備類型母液套用，試劑、溶煤、輔料、中間體、原料等的回收操作方法4.1中試階段的研究內容

確定放大系數

考慮因素：品種大小、預計的市場容量及生產規模難點：反應物濃度波動范圍大，工藝與設備尚有諸多不確定因素；特殊反應的要求，單元反應的放大系數？終產品批量：小劑量品種達到單劑量的10000倍以上大劑量品種的終產品產量達到公斤級，如頭孢類單元反應體積不小于20立升

4.2設備材質與形式的選擇與確定按小試對各步單元反應及單元操作的內容物所進行的腐蝕試驗和對傳熱的要求，選定各單元反應使用的反應釜的材質，如搪玻璃（氫氟酸、強堿）不銹鋼反應釜或單元操作所需的熱傳導的要求，選擇相應的加熱劑或冷卻劑的類型按放大系數確定相應設備的容量，選定反應釜和各單元操作的設備的型號4.3攪拌器類型及攪拌速度的選擇與確定按反應的均相、非均相等反應物料的性質和反應特點及小試工藝考察中對反應液混合要求的認知，初步選擇攪拌的類型和轉速，并通過中試考察攪拌對反應的影響確定攪拌的型號及轉速（推進式、渦輪式、漿式、錨式、框式、螺式)4.4反應釜傳熱面積的調整對熱敏反應或對升溫、降溫時間要求苛刻的反應按中試實際情況，如反應釜釜體傳熱面積不能滿足工藝要求時，則需用反應釜內置排管或蛇管的方式來調整傳熱面，使其盡可能滿足相關工藝的要求。4.5精制、結晶、分離、干燥等單元操作設備的選擇與確定原則：設備能滿足工藝實施要求，得到的中間體、產品能符合相應的質量標準這部分設備選擇將在收率、晶型、有機溶媒殘留等方面對質量產生較多影響。4.5.1晶型凡在質量標準中對晶型有要求的產品，對中試時產品精制結晶工序的攪拌型號、溫控方式、結晶速率，乃至結晶釜底部的幾何形狀等都應進行研究與驗證，以確保中試產品的晶型與質量標準相一致。確保小試樣品----中試樣品在晶型上的一致性。4.5.2結晶水和溶劑化物凡含結晶水或結晶溶媒的化學原料藥，對中試時產品的干燥方式及與干燥相關的工藝參數進行研究與驗證，以確保中試產品所含結晶水或結晶溶媒與質量標準相一致。確保小試樣品----中試樣品所含結晶水或結晶溶媒的一致性。4.5.3殘留溶媒中試過程中由于中間體、產品的產量比小試有幾十到上百倍的增加，因此對干燥條件（包括干燥溫度、時間、干燥設備內部的溫度均勻性）進行考察是必要的。4.6驗證中試所采用的原料在中試情況下對產品質量的影響確定原料的來源、品牌、規格和質量標準；尤其注意同一原料不同來源時的質量一致性。4.7中試的工藝研究將小試工藝過程及工藝參數在上述條件下投料考察確定各步反應對傳熱和傳質的要求和對攪拌的選型；確定各單元反應的設備及要求。掌握各步反應在中試的各工藝參數下收率、質量的變化規律，修訂并確定在中試設備條件下各步反應最佳工藝參數的適用范圍