摘要：制藥企業為了保證產品質量，必須確保質量管理體系正常運行。但是，由于質量系統組成的龐大和復雜性，每個制藥企業的質量保證系統都處于波動變化中。因而，制藥企業針對質量系統的關鍵要素，需要持續地，定期地對質量系統進行維護和糾正。在GMP質量管理學發展過程中，偏差管理系統、OOS系統和CAPA系統是不同歷史階段出現的質量系統維護工具。為了幫助制藥企業更好的理解和應用這些工具，作者結合自己的工作經驗和相關指南、著作，對這3個系統進行比較和分析，并系統研究各自特點和差異。關鍵詞：質量；GMP；OOS；偏差；CAPA；QBD1概念比較為了幫助讀者清楚地掌握3個系統的差異，這里先給出3個系統的概念，并進行適當比較。偏差管理系統：根據ICHQ7中的定義，偏差(Deviation)是指對批準指令(生產工藝規程、崗位操作法和標準操作規程等)或規定標準的任何偏離。根據偏差對藥品質量影響程度的大小，可將偏差分為微小偏差、一般偏差和嚴重偏差。偏差根據發生的性質可以分為可預見偏差和不可預見偏差。可預見偏差多指藥品生產過程中基于以往經驗可以預先判斷的偏差情況。OOS系統：根據FDA的OOS指南（2006版），OOS（outofspecifications）術語包括所有的超出新藥申請（NDA）、藥物主文件DMF,官方手冊（例如：藥典）或者生產企業制定規格或可接受標準的檢驗結果。OOS也適用于所有超出既定標準的中控實驗室測試項目和委托實驗室檢驗項目。但是，對于微生物相關檢驗項目或者生物相關檢驗項目，FDA的OOS指南不包括在內。CAPA系統：CAPA系統是英文correctiveactionprotectiveactionsystem的英文簡寫，中文譯作糾正預防系統。根據美國的21CFR820qualitysystemregulation中的規定，FDA要求每個企業都需要建立CAPA系統，確保質量水平處于可控范圍。2應用范圍比較根據上面3個系統的概念比較，我們列表表示3個系統的使用范圍系統名稱使用范圍偏差管理系統根據偏差的定義，偏差可以發生在制藥企業的多個部門，甚至可以說每一個部門或者崗位都可能發生偏差。例如：銷售部門發貨錯誤，也是偏差的一種。因此，偏差管理系統在制藥公司各個部門都是適用的。OOS系統OOS系統的發生和調查發起應該由QC化驗室開始。QC化驗室不僅包括質量部的中心化驗室，也包括車間中控化驗室或者委托檢驗化驗室。但是，鑒于OOS結果的來源可能涉及生產部門，因此，OOS系統的范圍不僅僅在QC化驗室，也會延伸到生產或者工程部門。CAPA系統CAPA系統處理的對象也是偏差。因此，CAPA系統應用范圍也是涉及制藥企業多個部門。基于上述概念分析和應用范圍的比較，我們可以發現這三個系統的如下特點：（1）偏差概念范圍最大，包括制藥企業各個部門的各種偏差情況，也包括OOS。可以這樣說，OOS是偏差的一種特殊形式。（2）OOS發起必須由QC發起，是檢驗結果不符合質量標準導致的一種偏差。OOS必須具有如下特征：OOS一定和預先確定的標準有關；分析結果不符合預先確定的標準；標準用于放行使用。例如：成品、物料、中間產品或者工藝用水等。但是，OOS不包括如下情況：藥品生產中的過程控制項目，這些控制項目的用途是調整設備部件或者工藝參數，不是確定產品是否合格與否。例如：工人操作壓片機過程中，需要不斷地使用天平稱量片重，計算片重差異來調節設備部件和工藝參數；在這個過程中出現的分析結果不符合標準的情況，不屬于OOS，因為這個分析結果不用于決定這批產品是否合格。上面這個例子中的情況，屬于可預見偏差，按照預先確定的崗位規程處理即可。（3）CAPA系統涉及范圍比偏差處理系統范圍更大。CAPA系統作為制藥行業近期重點研究的偏差糾正系統，不僅僅包括對已經發生偏差的處理，還根據調查處理過程中發現的原因，提出預防措施，規避以后類似偏差的發生。可見，CAPA系統重在預防。3工作流程比較3.1OOS系統實施流程因為OOS系統主要是由于檢驗結果超過標準范圍引起的，主要來自各類分析實驗室。OOS系統運作包括三部分內容。3.1.1第一階段——分析實驗室調查各國藥政法規要求，當得到OOS檢驗結果時，應進行徹底調查。調查的目的是確定引起OOS的原因，并且確定檢驗過程的異常還是生產工藝異常導致的OOS結果。即使依據OOS結果判定了不合格批，仍必須進行調查以確定該結果是否影響到同種產品其它批號或其它產品。調查必須保留全面詳盡的記錄。調查的第一階段應包括對實驗室數據的準確性的初步評價。如果可能，這應在丟棄試驗溶液（包括被測樣品復合的或同質的來源）之前進行。這樣，假定是實驗室錯誤或儀器故障，可以使用原溶液測定。如果初步評估顯示在得到該數據的分析過程中沒有發生錯誤，應進行全面的OOS調查。根據規定，QC實驗室應把它的數據、缺陷、輔助文件移交給生產公司的質量保證部門（QA）之后開始全面的OOS調查。3.1.1.1分析員的責任根據規程進行準確分析是分析員的首要責任。分析員應注意在檢驗過程中可能發生的各類問題，并應注意可能產生不準確結果的問題。分析員應確保只有符合性能規范的儀器才能使用，并且所有的儀器應恰當的校準。特定分析方法有系統適應性要求，不符合這些要求的系統不能使用。分析員在丟棄檢驗溶液或標準溶液之前，應核對數據是否符合檢驗規范。當獲得意想不到的結果且沒有明顯的理由時，應該保留樣品制備液且分析員應該通知主管，應該立即開始評估檢驗結果的正確性。3.1.1.2實驗室主管的責任對OOS結果進行確認，主管對可能的原因進行客觀及時的評估，不應預先假想OOS結果的原因。應迅速評價數據以確定結果是因為實驗室錯誤，還是表明了生產工藝有問題。直接的評估可以包括對正在測試的溶液，檢驗數據，最初使用的玻璃器具的復驗。作為主管評價的一部分，應采取以下幾步：（1）與分析員討論檢測方法；確認分析員理解并執行了正確的SOP。（2）檢查分析得到的原始數據，包括色譜和光譜，并確定反常的或可疑的信息。（3）核實把原始數據轉換成最終檢驗結果的計算是科學的，適當的和正確的；并確定自動化的計算方法是否有未經認可的或無效的變更。（4）確定儀器的性能。（5）確定使用適當的參考標準，溶劑，試劑，和其它溶液，并且它們要符合質量控制標準。（6）評估檢驗方法的執行情況，以保證是按照標準執行并有方法驗證數據。（7）存檔并保存實驗室評估記錄。3.1.2第二階段——全面OOS調查如果初步評估表明不是實驗室錯誤引起的OOS結果，而原因又不能確定時，就要按事先規定的規程進行全面的OOS調查。該調查可能包括生產工藝回顧和/或增加的實驗室工作。調查的目的應是確定引起OOS結果的根本原因并采取適當的改正和預防措施。一個全面的調查應包括對生產和取樣程序的回顧，并且經常包括附加的實驗室檢驗。這樣的調查有最后的優先權。3.1.2.1生產的回顧調查應有質量保證部門（QA）進行，應包括所有別的可能牽連的部門，包括生產部門、工藝研發部門、維護和工程部門。如果生產是委托生產，調查應包括所有可能的生產地點。其它可能的問題應確定和調查。生產工藝的記錄和文件應全部再檢查一遍，以確定引起OOS結果的可能原因。一個全面的OOS調查應包括及時的，徹底的和有記錄的檢查。需要檢查的書面記錄應包括以下信息：（1）明確陳述調查的原因。（2）概括生產工藝中可能引起問題的方面。（3）文件復驗結果報告，說明實際的或可能的原因。（4）再檢查結果報告，以便確定該問題是否發生過。（5）改正措施的描述。如果OOS調查的這部分確定了OOS結果并成功的確定了根本原因OOS調查可以終止，產品不合格。但是，擴展到別的批或產品不合格調查必須繼續完成，別的批或產品可能與該結果有關。3.1.2.2附加的實驗室檢驗一個全面的OOS調查可能包括附加的實驗室檢驗。詳細的復驗規定請參見FDA的OOS指南（2006版）。當然，每個公司可以根據自己規定制定不同的復驗條件。3.1.3調查結論評估調查結束后，對調查做出結論，評估數據和結果，確定批質量，QCU做出是否放行的決定。進行這些決定時，也需要嚴格按照SOPs。QCU作為質量檢驗執行部門，負責解釋調查結果。初步OOS結果不一定意味著這一批就被否定。OOS初步結果和復驗結果應予解釋用于評估是放行還是不合格。那些找出原因，懷疑數據無效的調查，OOS結果不能用于評估批的質量。只有調查的資料確定引起了OOS結果，一個檢驗結果才能無效。如果調查顯示OOS結果是由影響批質量的一個因素引起的（也就是說OOS結果被證實了），則結果應該用來評估批的質量。OOS調查最后結果可能形成如下三類情況：——調查結果證實OOS和檢驗過程無關，可以決定產品放行還是不發行；——調查結果證實OOS和檢驗有關，而產品是合格的，應對產品予以放行；——調查沒有得出清晰的最后結論，但是，質量部門應該需要決定產品是否放行；這種情況下，主要需要依據潛在原因和風險評估結果來決定。3.2偏差管理系統和CAPA系統實施流程因為偏差管理系統和CAPA系統具有相似性和部分工作銜接性，因此把這2個系統結合介紹。一般而言，偏差管理系統和CAPA系統按照如下流程實施：（1）問題發生；（2）崗位員工或者發現者報告偏差；（3）發生偏差部門或者崗位主管，進行初步調查，交QA（質量保證部門）處理；（4）QA接到偏差情況記錄以后，組織相關部門進行調查，得出結論；對于特別重大的偏差，可能需要更高層的介入，需要更多資源和部門的支持；（5）基于的徹底的調查，然后有QA對偏差做出最后結論和最后處理措施；（6）QA根據偏差發生的原因或者根本原因，修訂或者新建SOP，避免類似情況的發生或者規范類似情況的處理。例如：一個API生產車間發生一個偏差，一批中間體水分不合格。我們按照上面介紹的流程，模擬這個偏差的處理過程；因為涉及檢驗項目，還可能用到OOS處理規程。（1）中控化驗室發現某批中間體不合格以后，首先報告QC主管或者QA主管/監督員。這里需要注意，QC化驗員將偏差報告給QA不代表QA主管是他的上級，而是因為QA負責所有偏差情況的調查引導責任。（2）QC主管/QA主管先組織化驗員分析偏差具體情況。如果這個水分項目屬于中控標準項目，這就是一個OOS情況，然后按照OOS處理SOP先進行中控化驗室的處理。如果水分不是中控放行項目，而是過程控制項目，這種水分超標情況就是偏差。（3）然后水分超標屬于偏差，QA主管立即召集QC操作員、車間主管一起進行分析，調查分析結果異常是否來自中控化驗室。如果不是中控化驗室的原因，調查延伸到車間干燥工序。（4）QA主管和車間主管一起調查干燥工序，核實規程、人員培訓、人員操作、設備、物料和管理執行等情況。根據調查發現的情況，決定處置措施。（5）如果上述情況都顯示在規定范圍內，可以初步判定偏差來自工藝的變異性質。（6）然