人參治療2型糖尿病的研究進展

自2000年以來，中醫的糖尿病預防和治療取得了許多進展，主要集中在中醫藥的提取物和單體上。不但國內有這類工作,國際上也有,而且科學性更強,得到了國際上的好評。這些中藥主要是補氣藥及清熱解毒藥。1補藥1.1紅參有利于減少餐后血糖人參為補氣藥之首,是古方中治療糖尿病的重要藥物,我國對此已有不少研究。加拿大、韓國和英國等國學者在2003年美國糖尿病學會(AmericanDiabetesAssociation,ADA)年會上介紹了2型糖尿病加用韓國紅參或西洋參的相關研究,采用雙盲隨機對照方法,交叉用藥12周,中間有8周洗脫期。結果表明西洋參能降低糖化血紅蛋白(glycosylatedhemoglobinA1c,HbA1c)0.5%,對照組可降低0.1%,紅參能提高胰島素敏感性。紅參用于正常人口服葡萄糖耐量試驗(oralglucosetolerancetest,OGTT),也能降低餐后血糖。此前,國外也進行過人參果的研究。因人參的品種、用藥部位(根莖、須、葉、果等)、提取方法及成分均不同,因而作用也可能不同,尤其是目前市場上的人參其有效成分可以相差很大。因此2003年ADA主席Kaufman雖對人參有助于糖尿病治療予以積極評價,認為將來很可能普遍應用,但也指出,目前人參作為藥品尚未規范化,尚不能廣泛應用。2007年,國內有1篇人參對糖尿病作用的綜述,認為其作用機制有:抑制食欲和腸道葡萄糖與脂肪的吸收;影響糖脂代謝通路,增加能量消耗;調節過氧化物酶體增殖劑活化受體γ(peroxisomeproliferator-activatedreceptorsγ,PPARγ)活性和表達,改善胰島素抵抗;促進胰島素分泌和抗胰島β細胞凋亡;抗氧化應激和抗炎作用等。這些作用幾乎涉及多數糖尿病發病的病理生理機制。由此可見人參研究工作的復雜性,但這么多作用又體現了中醫中藥治療的整體性,而不是像化學藥品作用那么狹窄和專一。上海瑞金醫院作了人參主要皂苷Rb1對3T3-L1脂肪細胞分化作用的研究,是近年國內較好的相關研究。結果證明人參皂苷Rb1可增加PPARγ2與C/EBPα的基因表達及其mRNA和蛋白,明顯促進脂肪細胞分化,使基礎和胰島素刺激的葡萄糖轉運增加,同時葡萄糖轉運蛋白-4(glucosetransporter-4,GLUT-4)表達亦增加。這至少部分闡明了人參皂苷抗糖尿病及其對胰島素的增敏作用。1.2降血糖、降脂糖的活性化合物甘草是常用補氣藥,乙醇、乙酰乙酯及丙酮的甘草提取物用GAL4-PPARγ嵌合體測定,可發現有PPARγ配體結合活性。甘草中有此活性的化合物為某些類黃酮,計有glycycoumarin(甘草豆素)、glycyrin(甘草靈)、dehydroglyasperinC及dehydroglyasperinD。其醇提物對糖尿病KK-Ay小鼠可降血糖;對高脂飼料肥胖C57BL小鼠可減少腹內脂肪組織重量;對自發高血壓大鼠可降低血壓。因此,甘草醇提物更適用于治療代謝綜合征,其水提物并無此作用。1.3paps對小鼠血糖的影響黃芪是很重要的補氣藥。我們于1998年曾證明它能減輕腫瘤壞死因子-α(tumournecrosisfactor-α,TNF-α)使動物產生的胰島素抵抗。其成分黃芪多糖(Astragaluspolysaccharides,APS)能使2型糖尿病動物模型的血糖逐步降低,減輕胰島素抵抗。研究表明APS可促進3T3-L1脂肪細胞的葡萄糖攝取及細胞分化,增加其PPARγmRNA的表達,作用與羅格列酮類似,但與小檗堿不同。APS可預防NOD小鼠1型糖尿病,有人曾用芯片技術探討其可能的分子機制。在APS組中5.47%(63/1152)的檢測基因表達有明顯差異,上調基因28條,下調基因35條,其中17條與免疫有關。認為APS可能糾正Th1和Th2型細胞和(或)細胞因子的免疫失衡狀態,抑制胰島細胞的凋亡,減輕氧自由基對β細胞的毒性作用。2解熱藥近年對2型糖尿病發病機制的研究認為慢性炎癥起重要作用,與中醫用清熱解毒藥來防治糖尿病不謀而合。2.1小堿的降血脂治療大鼠胰島素抵抗的作用小檗堿亦稱黃連素,在臨床上用于治療2型糖尿病已有多年,但其降糖作用較弱,且常有便秘等不良反應,因而應用較少。1997年,我們在整體動物實驗中證明其能增加胰島素敏感性。近年國內外該方面的研究較多,國內主要有上海瑞金醫院所作的相關研究,包括動物實驗與臨床研究。實驗研究方面,如通過給實驗大鼠腹腔注射胰島素,證明小檗堿能增加胰島素敏感性,降低血清游離脂肪酸及高脂大鼠的血糖,但對嚴重高血糖則無降糖作用。以后進一步用HepG2細胞證實其降糖作用類似于二甲雙胍,與曲格列酮不同。另有研究證實小檗堿能顯著增加3T3-L1脂肪細胞的葡萄糖轉運和消耗,明顯降低c-Cb1相關蛋白(c-Cb1-associatedprotein,CAP)mRNA表達,但未能增強蛋白激酶B活性,因此其可能并非通過已知的胰島素信號轉導途徑發揮功效。此外,還研究了小檗堿對脂肪細胞瘦素和抵抗素基因表達的影響,表明小檗堿能使此兩種基因表達均減少,脂肪細胞瘦素分泌減少了44%。臨床運用隨機、雙盲、安慰劑對照的方法治療2型糖尿病合并血脂紊亂者116例。小檗堿0.5g,2次/d。其中48例于治療前后2次進行正糖高胰島素鉗夾試驗。研究表明小檗堿降血脂及降體質指數(bodymassindex,BMI)的作用較安慰劑明顯;小檗堿與安慰劑在改善胰島素抵抗的體內穩定狀態模式評估(homeostasismodelassessmentmethod-insulinresistance,HOMA-IR)及鉗夾測的葡萄糖代謝清除率(glucosedisposalrate,GDR)值方面,前者P值為0.062,后者為0.063,很可能更長期用藥或擴大病例數后的效果會更明顯。2006年,澳大利亞、韓國及上海的學者運用正糖高胰島素鉗夾試驗證實小檗堿對胰島素抵抗動物模型具有胰島素增敏作用。他們報道用小檗堿處理3T3-L1脂肪細胞及L6肌管,可增加腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activatedproteinkinase,AMPK)活性及GLUT-4的位移,減少3T3-L1脂肪細胞中的脂質積累。噻唑烷二酮類(thiazolidinediones,TZDs)及二甲雙胍的作用至少部分也是活化AMPK,由此而減少能量儲存,增加產能。臨床應用小檗堿能明顯降低血脂。動物實驗及人肝癌細胞研究表明小檗堿可上調低密度脂蛋白受體(lowdensitylipoproteinreceptor,LDLR)的表達等,其機制與他汀類不同。此外,有人認為小檗堿抑制腸道對葡萄糖的吸收,對腸上皮細胞二糖酶有抑制作用,其抑制蔗糖酶的ID50為1.830mg/L,對麥芽糖酶也有抑制作用。國內還有研究表明小檗堿在一定濃度范圍內可促使3T3-L1脂肪細胞的臟脂素(visfatin)基因及蛋白表達增加,這可能是小檗堿降糖和改善胰島素抵抗的機制之一。2.2去除脂質體基因缺失,抑制ucp2的藥物山梔(或稱梔子)是常用的清熱解毒中藥,其成分梔子苷(genipin)近年引起注意。主要是因已知解偶聯蛋白2(uncouplingprotein2,UCP2)基因敲除可改善肥胖和高血糖介導的β細胞功能紊亂,但目前還沒有能抑制UCP2的藥物。Zhang等認為梔子苷能抑制UCP2介導的質子漏出,逆轉肥胖和高血糖引起的β細胞功能紊亂。在分離的胰島中加入梔子苷能增加胰島素分泌,將來有可能作為新一類治療糖尿病的藥物。2.3預防糖脂代謝的藥物途徑黃芩與黃連是經常同時應用的清熱解毒中藥。黃連素證明有作用后,人們對黃芩苷(baicalin)也產生了興趣。20世紀90年代已證明黃芩苷能抑制醛糖還原酶。近年國外還研究了黃芩苷對老年大鼠腎組織氧化應激的影響,表明因年老上調的核因子-κB(nuclearfactorkappaB,NF-κB)活性、NF-κB靶基因、血紅素加氧酶-1(hemeoxygenase-1,HO-1)、誘導型一氧化氮合酶(induciblenitric-oxidesynthase,iNOS)及環氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)基因等都可用黃芩苷抑制。黃芩苷抑制NF-κB的級聯反應是通過3個信號傳導途徑,而這些途徑與糖脂代謝也有關。黃芩苷對這些氧化還原(redox)失衡有抗氧化作用,而近年來認為這是引起并發癥的主要機制之一。2.4大黃素對相關免疫藥物表達的影響大黃是重要中藥,素有將軍之稱,大黃素(emodin)為其成分之一,已有不少研究報道了大黃素對糖尿病腎病的作用。近年大黃素對3T3-L1脂肪細胞誘導分化和葡萄糖轉運影響的研究表明,大黃素能促進PPARγ2mRNA等的表達,認為是PPARγ的激動劑,其促葡萄糖轉運能力高于曲格列酮,而促脂肪細胞誘導分化能力則相對較弱。對HepG2肝細胞的研究也表明大黃素能促進PPARγ、GLUT2mRNA和蛋白的表達,增加HepG2肝細胞對葡萄糖的攝取。因此,大黃素用于糖尿病治療是有希望的。2.5醛糖還原酶作用葛根屬于解肌清熱中藥。我們曾研究過葛根素抑制醛糖還原酶的作用。畢會民等對高脂飼料誘導的胰島素抵抗大鼠模型用葛根素腹腔注射,用計算法可見胰島素敏感指數改善,骨骼肌的超微結構也有改善。2.6葉提取物的抗氧化酶系統桑葉屬于疏風清熱中藥,與之有關的桑白皮等中藥早已發現有降糖作用,其作用可能通過抑制α-糖苷酶來實現,而桑葉的提取物亦有類似作用。近年桑葉總黃酮對糖尿病大鼠小腸雙糖酶抑制作用的研究結果表明,桑葉總黃酮對蔗糖酶、麥芽糖酶、乳糖酶活性的抑制率依次為68.0%、47.1%及27.8%,效果與阿卡波糖相似。3活血化瘀藥3.1抑制ho-1表達銀杏葉提取物廣泛用于心腦血管病的防治,在國外亦是應用最廣泛的營養補充品之一。近年有人研究了它對糖尿病的影響。林軍等認為其能抑制糖尿病大鼠海馬的HO-1表達,提高學習記憶能力。銀杏葉提取物可能通過抗氧化等作用降低高糖誘導的人臍靜脈血管內皮細胞株ECV-304的細胞凋亡,可用于糖尿病的血管病變防治。此外,銀杏葉提取物還可能通過抑制巨噬細胞iNOS基因表達和活性,降低一氧化氮的生成,使糖尿病大鼠巨噬細胞內脂質過氧化減輕及一氧化氮水平下降,對減輕炎癥和退行性改變有利。3.2酮對3gs-l脂肪細胞糖脂代謝的影響蒲黃是活血化瘀藥,近年多用于調節血脂。何燕銘等研究了蒲黃總黃酮對3T3-L1脂肪細胞糖脂代謝的影響,并與羅格列酮進行比較。研究表明蒲黃總黃酮能顯著增加3T3-L1脂肪細胞的葡萄糖攝取和消耗,減少游離脂肪酸溢出,通過調節糖脂代謝以改善胰島素抵抗。4預防糖尿病大鼠糖尿腎病槐花或槐米是中藥,其成分蘆丁則可屬西藥,蘆丁的水解產物——槲皮素,作為植物藥已被人們認識多年。以前研究表明槲皮素對醛糖還原酶及蛋白非酶糖化有抑制及阻滯作用。近年有研究認為它能降低糖尿病大鼠的血清總膽固醇(totalcholesterol,TC)、血清脂蛋白(α)及載脂蛋白-B,升高高密度脂蛋白膽固醇(highdensitylipoprotein