第6章神經系統發育

神經系統發育（Nervoussystemdevelopment）①神經元的發生(neurogenesis)。神經元的前體細胞增生和分化，形成神經細胞譜系，這是神經元特化和分化的階段；②神經元的遷移(neuronalmigration)。新生的神經元必須從產生的地方遷移到神經系統總體配布的適當位置；③突起長出(processout-growth)。神經元胞體必須長出樹突以接受其他神經元的沖動，并且長出一條軸突以連接適當的靶；④突觸形成(synapseformation)。當軸突到達靶區，它必須識別恰當的靶細胞，并建立突觸聯系。

本章將依次闡述上述各個階段并簡要介紹中樞神經系統的發育異常和腦的老化。

第6章神經系統發育

神經系統發育（Nervoussyst1

6.1.1初級神經胚形成神經管前孔后孔腦脊髓神經褶神經褶外胚層細胞神經板神經溝神經嵴神經嵴6.1神經管的發育

起源于胚盤背側中軸的外胚層細胞增殖形成神經板，經歷神經溝、神經褶，最終發育成為神經管。神經管的前端膨大，衍化為腦，后端變細，衍化為脊髓。神經管的兩側即神經嵴衍化為周圍神經系統。神經管前孔后孔腦脊髓神經褶神經褶外胚層細胞神經板神經溝2神經管發育掃描電鏡圖神經管發育掃描電鏡圖3外胚層神經管發育模式圖外胚層神經管發育模式圖46.1.3初級腦泡當神經管已完全閉合，三個膨脹部或囊泡出現并且被稱為初級腦泡，從頭端到尾端，它們分別是前腦泡、中腦泡、后（菱）腦泡。此時神經管不再挺直而呈現兩個凸向背側的彎曲，一個位于將來脊髓與后腦交界處稱為頸曲，一個位于中腦處稱為中腦曲或頭曲。6.1.3初級腦泡當神經管已完全閉合，三個膨脹部或囊泡出56.1.4次級腦泡由于腦的繼續發育，初級腦泡中的兩個進行再分裂。在第5周，五個次級腦泡可以辨別出，前腦泡引起端腦泡和間腦泡的產生，中腦泡仍然未分裂，原來的后腦泡產生后腦泡和末腦泡。在后腦和末腦之間，由于前腦泡及菱腦泡的迅速擴大，便出現另一個凸向腦干腹側的彎曲，稱之為橋曲。6.1.4次級腦泡由于腦的繼續發育，初級腦泡中的兩個進行再66.1.5腔室系統腦橋的腔室和頭端髓質構成第四腦室，間腦所在的區域構成第三腦室（thirdventricle），一個大的C形側腦室（lateralventricle）占據了每側大腦半球，每個側腦室通過室間孔（interventricular）與第三腦室相連，而第三腦室通過中腦導水管（cerebralaqueduct）與第四腦室相連，菱腦壁伸展成為第四腦室，其頂部變得非常薄。在這些部位，小血管叢內陷入腦室頂形成脈絡叢（choroidplexus），從而產生填充入腦室的大部分腦脊液(cerebrospinalfluid)。6.1.5腔室系統腦橋的腔室和頭端髓質構成第四腦室，間腦所7南通大學神經生物課件-神經系統發育86.2腦和脊髓發育

在經歷了三腦泡時期和五腦泡時期之后，神經管的頭端發育迅速、膨大形成腦；神經管的后部較為狹窄的部分形成脊髓。下面分別介紹腦和脊髓的發育。

6.2腦和脊髓發育

在經歷了三腦泡時期和五腦泡時9前腦泡中腦泡菱腦泡后腦末腦腦橋和小腦延髓中腦大腦半球間腦大腦半球端腦泡間腦泡端腦泡神經管頭端6.2.1-3腦的發育前腦泡中腦泡菱腦泡后腦末腦腦橋和小腦延髓中腦大腦半球間腦10南通大學神經生物課件-神經系統發育11管腔套層基板翼板邊緣層中央管灰質白質前角后角脊髓神經管的尾端側角6.2.4脊髓發育和腦室界溝(6.1.2)在神經管的尾側段，即后來發育為脊髓部分的套層內，由于一些神經母細胞增殖使套層增厚，結果是背側部及腹側部增厚較慢而成為頂板、底板，兩側增厚較快而成為基板、翼板，基板與翼板之間為界溝。第二個月中期，由于基板與翼板內神經細胞的分化和胞突的生長以及膠質細胞的產生，致使邊緣層增厚。邊緣層發育成無神經細胞的白質，套層即中間層分化為脊髓的灰質。管腔套層基板翼板邊緣層中央管灰質白質前角后角脊髓神經管的尾端12南通大學神經生物課件-神經系統發育13隨著發育，腦室界溝成為劃分腹運動區和背感覺區之間的界線。翼板衍生物被認為與感覺處理有關，而運動神經元則源于基板衍生物。在成熟的脊髓中，盡管腦室界溝不再明顯，每側的灰質均可劃分為前角和后角，感覺神經元（源于神經嵴細胞）終止于后角，此處大部分細胞的軸突形成上行的感覺傳導束。相反，前角則含有軀體運動神經元和自主神經元的胞體，其軸突離開脊髓支配骨骼肌和自主神經節細胞隨著發育，腦室界溝成為劃分腹運動區和背感覺區之間的界146.3神經誘導作用6.3.1神經胚形成動力神經誘導是神經系統發育過程中的一個重要方面及過程，包括神經管形成的原發誘導和早期腦和脊髓的次發誘導。神經板是由來自附近的中胚層細胞信號所誘導誘導物和被誘導物應在正確的時間和正確的位置。6.3神經誘導作用6.3.1神經胚形成動力15實驗的關鍵：移植了胚胎內被稱為胚孔背側唇的區域，它最終將發育形成背側中胚層。將背側唇從一個胚胎上切掉并移植入或埋在宿主胚胎腹側外胚層下面，這個部位正常情況下能發育成腹側表皮組織。結果發現：移植細胞按正常的發育程序，形成了中線中胚層（脊索）。更為甚者，移植細胞所形成的這個脊索又使宿主外胚層細胞的命運發生了巨大的改變。宿主細胞形成了另一個完全一樣的體軸，它包含了一個幾乎發育完全的神經系統6.3.2中胚層信號作用

實驗的關鍵：移植了胚胎內被稱為胚孔背側唇的區域，它最終將發育16南通大學神經生物課件-神經系統發育176.3.3骨發生形態蛋白作用在囊胚期，把外胚層的細胞分散成單個細胞，可加速細胞的神經歸宿趨勢，提示外胚層細胞之間存在某些抑制信號，如果阻斷這種信號傳遞可以引起外胚層向神經組織分化。目前認為該抑制信號是轉化生長因子超家族的成員骨發生形態蛋白(bonemorphogenicproteins，BMPs)。6.3.3骨發生形態蛋白作用在囊胚期，把外胚層的細胞分18給予BMP4能抑制神經細胞標志物的表達，并且促進其向表皮細胞分化。卵泡素、脊索素和頭素能誘導原始外胚層表達神經板前部特有的蛋白。在活化信號作用的基礎上，由中胚層繼續產生的一些因子，提供轉化信號誘導神經軸后部的特化，這類因子包括bFGF和視黃酸。給予BMP4能抑制神經細胞標志物的表達，并且促進其向表皮細胞19南通大學神經生物課件-神經系統發育206.4神經元分化與遷移

在神經系統的發育過程中，神經細胞均產生于神經管的最內層。隨著發育的推移，神經管由單層細胞變成多層細胞。細胞層的變化提示神經細胞進行了遷移，最終到達定居層并發育為成熟的神經元或神經膠質細胞。6.4神經元分化與遷移在神經系統的發育過程中，神經細胞216.4.1神經管發生模式原始的神經管管壁由單層神經上皮細胞構成，其內、外面覆有內、外界膜。（假復層柱狀上皮）神經管壁開始分為三層模式最內層為室管膜層或室周帶(ventricularzone)，發育過程中，此層細胞處在有絲分裂階段，后來此層退化為覆蓋腦室系統及導水管的柱狀單層上皮，即室管膜。開始時室管膜層占神經管管壁的全部，以后神經管出現了細胞稀少的外層，稱為緣層(marginalzone)。此層由室管膜層細胞向外伸出的突起相互交織而成。隨后，室管膜層細胞胞體部分似沿著其延伸的胞質柱向外移動，而形成介于緣層和室管膜層之間的中間層或套層(intermediatezoneormantlezone)6.4.1神經管發生模式原始的神經管管壁由單層神經上皮細22南通大學神經生物課件-神經系統發育236.4.2神經元增殖與分化神經管細胞的前體細胞是中樞神經系統所有細胞的起源。神經管細胞必須分裂增生，以提供腦和脊髓所需的成熟細胞。6.4.2神經元增殖與分化神經管細胞的前體細胞是中樞神經24發育早期的神經管只有兩層，即外層的邊緣層和內層的室管層。當神經管的前體細胞分裂增生時，它們按照細胞活動周期演變，并反復進行。當DNA復制并準備細胞分裂時，細胞核外移到邊緣層。而DNA復制完畢時，細胞核又返回到室管層，此時的前體細胞由一條長而纖細的突起固定于神經管的內外兩緣，而細胞核則沿著這條突起移動，其機制還不清楚。

發育早期的神經管只有兩層，即外層的邊緣層25中樞神經系統內細胞的組織發生

中樞神經系統內細胞的組織發生26中樞神經系統膠質細胞的分化

中樞神經系統膠質細胞的分化276.4.3神經元和神經膠質細胞的遷移在脊椎動物神經系統的發育過程中，神經細胞起源于由外胚層演化而來的神經管，它最終發育成神經系統這樣巨大而復雜的結構，其中細胞遷移是一個必不可少的步驟，也是一個普遍的規律。神經管由單層細胞變成多層細胞，隨著細胞層的變化，提示神經細胞進行了遷移，而到達最終定居層。6.4.3神經元和神經膠質細胞的遷移在脊椎動物神經系統的28這種遷移是主動的遷移還是由于新形成的細胞將早期形成的細胞擠走所致的被動位置改變？

1975年，Nakic發現新發育成的有絲分裂后的神經元通常為簡單的雙極細胞，它們藉著特殊的、被稱為放射膠質細胞（radialglialcell）的長突起的引導遷移至其目的地。

從靠近腦室發源地沿著腦內存在著的放射狀膠質細胞長突起遷移。這種遷移是主動的遷移還是由于新形成的細胞將早期形成的細胞擠走29南通大學神經生物課件-神經系統發育306.4.4神經嵴細胞發生脊神經節的發生在神經管兩側的神經嵴分節，節內的細胞向兩側遷移，并首先分化為成神經細胞和成膠質細胞。成神經細胞兩端出現突起，分化為雙極神經元，即感覺神經細胞。之后，兩個突起的起始部逐漸靠攏合并，形成“T”形分支的假單極神經元。假單極神經元的中央突伸向脊髓后角，周圍突參與脊神經，分行到各器官和組織、形成感受器。假單極神經元的胞體集中處，即為脊神經節。成膠質細胞包繞在假單極神經元胞體周圍，形成衛星細胞，神經節周圍的間充質分化為結締組織被膜，包繞整個神經節。6.4.4神經嵴細胞發生脊神經節的發生31自主神經節的發生于胚胎發生第5周，胸部神經嵴的一部分細胞分化為交感成神經細胞，遷移至主動脈背側形成節段性排列的交感神經節，并借縱行的神經纖維彼此連接形成交感鏈。部分交感成神經細胞遷移到主動脈腹側形成其他交感神經節。交感成神經細胞分化為多極神經元。副交感神經節的起源問題尚有爭議，有人認為副交感神經節中的神經細胞來自中樞神經系統，也有人認為它們來源于腦神經節中的成神經細胞。自主神經節的發生326.4.5神經嵴細胞多能性因素胚胎內的位置一個神經嵴細胞根據它在胚胎內的不同位置，可分化為幾種不同類型的細胞，如前所述，頸部的神經嵴細胞形成副交感神經元，是膽堿能的神經元；而胸部的神經嵴細胞形成交感神經元是腎上腺能神經元。但是，如果將它們換位移植時，原來胸部的神經嵴細胞形成副交感神經節中膽堿能神經元；而原來頸部神經嵴細胞形成交感神經節中腎上腺素能神經元。此后發現，在遷移前頸部和胸部的神經嵴細胞都具有合成乙酰膽堿和去甲腎上腺素的酶。6.4.5神經嵴細胞多能性因素胚胎內的位置33生長因子

隨著神經嵴細胞的遷移，它們的潛能逐漸受到限制。在移植實驗中發現，許多神經嵴細胞主要形成背根神經節中的感覺神經元，不能形成交感神經節中的自主神經元。這些細胞的分化可能涉及對生長因子的不同要求。那些形成交感神經節定型的神經嵴細胞不需要生長因子維持存活，而它們的分化可能要求堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）的刺激作用。

生長因子34激素神經嵴細胞的分化可受組織環境中激素的影響而改變。雞胚中那些遷移到腎上腺髓質區的神經嵴細胞能向兩個方向分化。這樣的細胞通常分化為去甲腎上腺素能的交感神經元。然而，如果這些神經嵴細胞給予腎上腺皮質細胞分泌的糖皮質激素，它們將分化為腎上腺素能的交感神經元。激素356.5突起形成當一個神經細胞已經遷移并到達它在神經系統內預定的最終位置時，它必須長出樹突和軸突，借此聯系其他神經元以接受或輸出信息。樹突和軸突統稱為神經突起(neurites)。6.5突起形成當一個神經細胞已經遷移并到達它在神經系統內366.5.1軸突延伸腦室層細胞（成神經細胞）在增殖（有絲分裂）過程中發出軸突向其靶部位生長和延伸，生長著的軸突頂端器官是生長錐（growthcone）。生長錐是活躍的運動體，來回伸縮的寬的片層膜，稱為片狀偽足（lamellipodia），由層足伸出的許多刺突狀的突起稱為絲狀偽足（filophodia）。6.5.1軸突延伸腦室層細胞（成神經細胞）在增殖（有絲分37南通大學神經生物課件-神經系統發育38片狀偽足和線狀偽足的伸縮，及生長錐錐體的前進，由以下兩個過程介導：⑴肌動蛋白絲的多聚化和解體；⑵由肌球蛋白介導的肌動蛋白絲從生長錐前端移開。

這兩個過程都可利用ATP水解的能量來產生動力，通過肌動蛋白的結合蛋白來調節。

片狀偽足和線狀偽足的伸縮，及生長錐錐體的前進，由以下兩個過程39幔整合素幔整合素406.5.2軸突引導相關分子細胞外基質膠原蛋白蛋白多糖彈性蛋白細胞外間質糖蛋白層粘連蛋白（laminin）纖維連接蛋白（fibronectin）6.5.2軸突引導相關分子細胞外基質膠原蛋白蛋白多糖彈性41細胞粘附分子鈣粘素家族

整合素家族

免疫球蛋白超家族

介導細胞與細胞、細胞外基質互相識別、粘附和信號轉導細胞粘附分子鈣粘素家族整合素家族免疫球蛋白超家族介導42鈣粘著蛋白（cadherins）鈣粘著蛋白（cadherins）43整合素（Integrin）整合素（Integrin）44神經細胞粘著分子（NCAM）NCAM：是一個單鏈的跨膜糖蛋白，含多聚唾液酸（PSA），通過與PSA的結合和分離來調控軸突的粘附能力若有PSA出現，細胞膜間的粘連分子距離增大，粘附性降低，若無PSA存在，NCAM能增強細胞間的粘附作用。神經細胞粘著分子（NCAM）NCAM：是一個單鏈的跨膜糖蛋白456.5.3軸突引導機制神經元中主要的信息傳出結構是軸突，在胚胎發育過程中，神經元長出軸突。軸突上有延伸生長功能的部分稱為生長錐。生長錐的生長有較為精確的導向性，機體通過至少四種（接觸吸引、化學吸引、接觸排斥和化學排斥）導向機制的相互作用，調節生長錐的靶向性生長。6.5.3軸突引導機制神經元中主要的信息傳出結構是軸突，46netrins及其受體

netrins屬于網蛋白家族，具有吸引某些軸突而排斥另一些軸突的雙向調節作用。Semaphorins家族

Semaphorins家族即導向蛋白家族，是一個細胞表面蛋白和分泌蛋白的大家族。主要有化學排斥或抑制的作用silt分子已發現silt對某些神經元遷移及軸突延伸起化學排斥作用。此外，silt能刺激感覺神經元軸突分支netrins及其受體47南通大學神經生物課件-神經系統發育486.5.4突觸形成與突觸重排突觸是實現神經元之間或神經元與效應器之間信息傳遞的機能性接觸的一種特殊結構。神經系統發育時，所生成的神經元要比以后存活下來的神經元多得多。軸突到達靶點后，它們相互間競爭與靶細胞形成突觸，稱突觸發生（synaptogenesis）。沒有形成突觸的神經元將會凋亡。6.5.4突觸形成與突觸重排突觸是實現神經元之間或神經元49①生長錐與適宜靶細胞接觸；②神經遞質釋放增加；③突觸前膜與靶細胞粘附增強；④其他競爭突觸被異突觸壓抑；⑤受體在突觸后膜堆積；⑥新的受體在突觸后膜合成；⑦突觸接頭處受體消除。化學突觸的形成分為以下基本過程：

化學突觸的形成分為以下基本過程：50突觸重排突觸形成后，已形成的突觸即開始重排，這一過程相當漫長。由多神經元支配的突觸后單位如肌纖維，最后僅由一個運動神經元所支配突觸重排突觸形成后，已形成的突觸即開始重排，這一過程相當漫長51南通大學神經生物課件-神經系統發育526.6發育中細胞死亡人們傾向于將死亡作為機體生命的終點，但從發育的觀點看，特定細胞、纖維及突觸末梢的退化死亡是發育過程中不可缺少的一部分。無脊椎動物通過“不需要的”細胞的死亡，構筑成簡單的神經系統；脊椎動物神經系統發育過程中，也有2/3的神經元在走向特異神經元的過程中死亡。6.6發育中細胞死亡人們傾向于將死亡作為機體生命的終點，53神經細胞在發育過程中的死亡程序性死亡（PCD）：在發育過程中出現的、由細胞內特定基因程序性表達介導的細胞死亡。以細胞膜皺縮，核固縮，DNA斷裂成碎片為特征。

在出生前PCD主要發生在兩個時期：

第1個時期見于神經板發育演變為神經管。生物學意義：1、有助于神經管與外胚層脫離。2、有助于神經管頭端腦泡的形成。

第2個時期發生在神經管分化階段。生物學意義：1、對神經細胞的表型進行負向選擇，使對機體不合適的細胞類型消除。2、平衡神經元與非神經元之間的數量比例。

神經細胞在發育過程中的死亡程序性死亡（PCD）：在發54中樞神經系統的神經元凋亡與程序性死亡現象不僅存在于出生前發育階段，亦出現在生后發育階段。已有不少學者觀察到在哺乳動物出生后一定期間內在視網膜、外側膝狀體、頂蓋、小腦、海馬、小腦皮質顆粒層、及新皮質等處均有神經元程序性死亡。中樞神經系統的神經元凋亡與程序性死亡現象不僅存在于出生前發育55凋亡與PCD的區別與聯系PCD：特殊的定時自殺（功能方面的概念）僅出現于胚胎發育中的細胞凋亡：多種外源性因素及病理因素（形態學概念）既存在于胚胎發育中的細胞也存在于成體神經細胞共同點：生理性死亡，形態相似。凋亡與PCD的區別與聯系56細胞凋亡與程序性細胞死亡是多細胞動物生命活動過程中必不可少的過程，與細胞增殖同樣重要。這種生與死的動態平衡保證了細胞向特定靶組織、器官表型分化，構筑成熟機體，維持正常的生理功能。細胞凋亡與程序性細胞死亡是多細胞動物生命活動過程中必不可少的576.6.2神經元發育與神經營養因子1、概念：在神經細胞發育過程中，細胞的生存、生長、遷移及與其它細胞建立功能性聯系，以及神經再生過程中軸突的生長等，均受到一類可溶性化學物質的誘導、調節和控制，此類化學物質稱為神經營養因子（neurotrophins）

2、條件:在體內合成；經胞質轉運;通過自分泌、旁分泌或內分泌方式作用于表達相應特異性受體的神經元；該因子的分布明確，且可被克隆或提取、純化，在體內的有效劑量很小；外源性抗體可使它們的作用減弱或消失。3、分類：神經營養素家族：NGF，BDNF，NT-3，NT-4，NT-5，NT-6膠質細胞源性神經因子：CNTF，GDNF，NI-35，NI-250GIF

作用于神經系統的細胞因子：FGF，PDGF，IGF，TNF，TGF6.6.2神經元發育與神經營養因子1、概念：在神經細胞發育58NGF誘導神經纖維定向生長NGF誘導神經纖維定向生長596.6.3神經元死亡與神經營養因子近年來研究認為，神經元的存活、生長、遷移以及與其他細胞建立功能性聯系主要受靶細胞或靶組織產生的神經營養因子的調控，如神經生長因子（NGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）、表皮生長因子（EGF）等。胚胎時期大量神經元的自然死亡，與這些細胞不能獲得靶細胞或靶組織釋放的營養因子有關。6.6.3神經元死亡與神經營養因子近年來研究認為，神經元60有實驗顯示將NGF注入胚胎中，可以挽救過量的神經元，于是在成熟的感覺神經節和交感神經節中出現多于正常數量的神經細胞。相反地，如果注射NGF抗體入胚胎，使它與NGF結合致NGF失去活性，可導致更多的神經元死亡，從而減少了神經節細胞的數量。有實驗顯示將NGF注入胚胎中，可以挽救過量的神經元，于是在成616.7腦老化及其分子機制腦老化（agingofbrain）是指腦生長發育成熟到衰老過程中的后一階段，包括一系列生理的、形態結構的和功能的變化，是正常的生命過程，是生物學上不可避免的發展階段，是由遺傳規律的生命周期所決定。6.7腦老化及其分子機制腦老化（agingofbra626.7.1端粒學說端粒(telomere)是真核生物染色體末端的一種特殊結構，由簡單串聯重復序列和相關蛋白組成，具有維持染色體結構完整性作用。端粒酶（telomerase）是—種反轉錄酶。由RNA和蛋白質組成。端粒酶RNA是合成端粒DNA的模板，而端粒酶的反轉錄酶亞基可催化端粒DNA的合成，合成的端粒重復序列加到染色體的末端.如果端粒酶缺乏或活性降低，端粒DNA在細胞分裂過程中不能為DNA聚合酶完全復制，因而隨細胞分裂的不斷進行而逐漸變短，當端粒末端不能再縮短時，細胞分裂停止，細胞即表現為衰老乃至死亡。6.7.1端粒學說端粒(telomere)是真核生物染色636.7.2自由基學說自由基學說（freeradicalstheory）又稱氧化損傷學說，是DenhamHarman在1956年提出的，認為細胞正常代謝過程中產生的活性氧基團或分子（reactiveoxygenspecies，ROS）的積累所引發的氧化損傷，最終導致衰老，即生物體的衰老過程是機體組織細胞不斷產生的自由基積累的結果。6.7.2自由基學說自由基學說（freeradical646.7.3免疫學說迄今的研究表明機體在衰老的過程中伴有免疫功能的退化，主要體現在三個方面：①隨衰老程度的增加，對外源性抗原的免疫應答降低，而對自身抗原的免疫應答增強，自身抗體的檢出率升高。②人類的胸腺出生后隨著年齡的增長逐漸變大，在13~l4歲時達到頂峰，之后開始萎縮，功能退化，25歲以后明顯縮小。③老年動物和人的T細胞功能下降，數量也減少。6.7.3免疫學說迄今的研究表明機體在衰老的過程中伴有免656.7.4早老素作用presenileproteinⅠ，PSⅠpresenileproteinⅡ，PSⅡPSⅠ及PSⅡ基因發生突變則影響β-淀粉樣蛋白（Aβ42）的產生。6.7.4早老素作用presenileproteinⅠ666.7.5老化共同機制盡管老化的機制可以是多方面的，而且與生物種屬相關，尤其在誘因和發生機制上。但其最終導致的老化在細胞和組織器官水平上應具有結構、功能和生物化學方面的共性或共同機制。1977年，Lamb提出了一個以連鎖反應為核心的多階段衰老綜合機制。具體見教科書。6.7.5老化共同機制盡管老化的機制可以是多方面的，而67

首先，由多種不同機制引起的隨機因素可以對從DNA到細胞多個水平的不同結構造成損傷，這些損傷機制可以是上面提到的任何一種或多種（第一階段）。此時，細胞通常會通過其正常情況下所具有的修復機制來抵抗這些隨機因素造成的損傷，維持細胞的正常生理功能或狀態（第二階段）。隨著時間的延長，這些正常修復能力不能完全代償或修復所造成的損傷（第三階段），而可能出現基因轉錄和翻譯水平改變、或維持細胞正常的生理功能所需能量代謝降低或出現超代償或