第二章藥物代謝動力學(xué)

pharmacokinetics藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運藥物的體內(nèi)過程房室模型藥物消除動力學(xué)體內(nèi)藥物的時量關(guān)系藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù)藥物劑量的設(shè)計和優(yōu)化2第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運第二章DrugTransport

3一、藥物通過細胞膜的方式：簡單擴散載體轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運易化擴散4腸黏膜上皮細胞及其它大多數(shù)細胞膜孔道4～8?（=10

10m），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過，分子量>100者即不能通過1.濾過（Filtration）水溶性小分子藥物通過細胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響5腎小球毛細血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過62．簡單擴散(Simplediffusion)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過絕大多數(shù)藥物按此種方式通過生物膜特點：轉(zhuǎn)運速度與藥物脂溶度（Lipidsolubility）成正比順濃度差，不耗能。轉(zhuǎn)運速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運速度與藥物解離度(pKa)有關(guān)7酸性藥

(Acidicdrug):

HA

H++A

堿性藥

(Alkalinedrug):

BH+

H++B(分子型)

離子障（iontrapping）：

分子

極性低，疏水，溶于脂，可通過膜

離子

極性高，親水，不溶于脂，不通過

分子越多，通過膜的藥物越多分子越少，通過膜的藥物越少8Ka=

[H+][A

][HA]pKa=pH-log

[A

][HA][A

][HA]10pH-pKa=酸性藥堿性藥pH和pKa決定藥物分子解離多少pKa-pH9

A

+H+

HAHA

H++A

[A

][HA]10pH-pKa=pH=7pH=411102

105色甘酸鈉

(CromolynSodium)：pKa=2,酸性=107-2

=105[A

][HA]10pH-pKa==104-2

=102總量100001總量10110意義：吸收（胃腸道pH）分布（血漿～組織細胞）排泄（尿液pH）1112影響藥物通透細胞膜的因素2.藥物濃度差以及細胞膜通透性、面積和厚度3.血流量4.細胞膜轉(zhuǎn)運蛋白的量和功能133．載體轉(zhuǎn)運：主動轉(zhuǎn)運(Activetransport)需依賴細胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運，如體內(nèi)代謝物質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)等特點：逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競爭性143．載體轉(zhuǎn)運：易化擴散(Facilitateddiffusion)需特異性載體如：維生素B12、葡萄糖、甲氨蝶呤順濃度梯度，不耗能Endof2ndsession

15膜動轉(zhuǎn)運指大分子物質(zhì)通過膜的運動而轉(zhuǎn)運。1.胞飲液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì)通過細胞膜進入細胞內(nèi)。2.胞吐大分子物質(zhì)排出細胞的過程。如遞質(zhì)的釋放16簡單擴散濾過載體轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運易化擴散17

第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion第二章18一.吸收（absorption）

藥物自給藥部位進入血液循環(huán)的過程(1)口服大多數(shù)藥物在胃腸道內(nèi)以簡單擴散方式被吸收。吸收部位：主要在小腸，是口服吸收的主要場所。停留時間長；吸收面積大；酸堿度適中19影響消化道吸收的因素：①藥物制劑的溶解度和脂溶性；②胃腸道功能狀態(tài)(蠕動快慢/血流循環(huán))；③與胃腸道內(nèi)容物的相互作用；④首關(guān)消除(firstpasselimination)：口服藥物在胃腸道吸收后，首先進入門靜脈，某些藥物在通過腸粘膜及肝臟時，部分藥物受到滅活代謝，使進入體循環(huán)的有效藥量明顯減少。注射或舌下及直腸給藥可避免肝代謝。20代謝代謝糞作用部位檢測部位腸壁吸收過程是藥物從用藥部位進入體內(nèi)檢測部位門靜脈首過消除(Firstpasseliminaiton)212.吸入：氣態(tài)麻醉藥、治療性氣體以及容易氣化的藥物；氣道本身是抗哮喘等藥物的靶器官。3.局部用藥：皮膚、眼、鼻、咽喉和陰道等部位產(chǎn)生局部作用，有時也在胃腸道產(chǎn)生抗酸、抗炎、抗菌等局部作用。4.舌下給藥：為避免首關(guān)消除，少數(shù)藥物可采用這種給藥方法（如硝酸甘油）。225．注射給藥（皮下、肌內(nèi)注射）(1)制劑的溶解度，制成難溶解的制劑（如精蛋白鋅胰島素）可減緩吸收速度，達到長效的目的(2)給藥部位的血流狀況2324（二）分布（distribution）藥物從血液循環(huán)到達機體各個部位和組織的過程藥物的分布多數(shù)是不均勻的，同時又是處于動態(tài)平衡狀態(tài)，即隨著藥物吸收與排泄不斷地變化。藥物作用強度基本取決于藥物在作用部位的濃度。251.血漿蛋白結(jié)合率：大多數(shù)藥物在血漿中均可與血漿蛋白不同程度地結(jié)合而形成結(jié)合型藥物，與游離型藥物同時存在于血液中，以一定的結(jié)合百分率達到平衡。(1)可逆性，血漿游離藥物濃度降低，結(jié)合型藥物可釋放。(2)暫時失去活性，結(jié)合型藥物難以到達作用部位。(3)不能通過細胞膜，難以分布到組織中。(4)有飽和性和競爭，同時應(yīng)用兩個結(jié)合于同一結(jié)合點的與血漿蛋白結(jié)合率都很高的藥物，可發(fā)生競爭性置換。26藥物與血漿蛋白的結(jié)合：D+PDP=蛋白總量RT=[P]+[DP]，故：[DP] [D] [RT] KD+[D] [D][P] DPKD(解離常數(shù))=影響血漿蛋白結(jié)合率的因素有：游離藥物濃度、血漿蛋白量和KD值有關(guān)27華法令+保泰松競爭同一血漿蛋白結(jié)合部位

游離型華法令增至2%結(jié)合型華法令降至98%華法令結(jié)合型華法令99%因此：保泰松與華法令合用,須減低華法令量。否則：導(dǎo)致致命的出血并發(fā)癥。游離型華法令1%例128血中的游離膽紅素大量增加并進入大腦而引起核黃疸。新生兒靜注磺胺置換膽紅素游離膽紅素核黃疸血腦液膽紅素大例2292．器官血流量：決定分布速率。有些藥物有再分布現(xiàn)象。3．組織細胞結(jié)合：有些藥物與某些組織細胞成分具有特殊的親和力，如碘主要集中在甲狀腺。4．體液的pH和藥物的解離度：改變血液等體液的pH可影響藥物的解離度，從而改變?nèi)跛嵝院腿鯄A性藥物的細胞內(nèi)外分布。305．體內(nèi)屏障（1）血腦屏障(blood-brainbarrier)：大分子及脂溶性低的藥物難以通過血腦屏障到達腦內(nèi)，但是腦內(nèi)炎癥時血腦屏障通透性增高。（2）胎盤屏障(placentabarrier)：對藥物轉(zhuǎn)運并無屏障作用。孕婦用藥應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。（3）血眼屏障（blood-eyebarrie）31（三）代謝(metabolism)藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性的改變，又稱為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。肝臟是最主要的藥物代謝器官，但體內(nèi)各種組織均有不同程度的代謝藥物的能力。1．藥物代謝的意義

大多數(shù)藥物：失活

少部分藥物：活化或毒性增加活性

：可的松(無活性)

氫化可的松(有活性)；毒性

：非那西丁

對氨基苯乙醚(毒性

)。322．藥物代謝步驟I相（第一步驟）：氧化，還原，水解。II相（第二步驟）：結(jié)合。在I相代謝產(chǎn)物（或藥物原形）上結(jié)合葡萄糖醛酸、乙酸或硫酸，形成極性高、水溶性大的產(chǎn)物，再經(jīng)由腎臟排出。333．藥物代謝酶

催化藥物代謝的酶統(tǒng)稱為藥物代謝酶

分為微粒體酶系和非微粒體酶系細胞色素P450單加氧酶系細胞色素P450(cytochromeP450,CYP450)參與內(nèi)源性物質(zhì)和外源性物質(zhì)的代謝。肝臟微粒體CYP450參與大多數(shù)藥物的代謝，故稱為肝臟藥物代謝酶（肝藥酶）。CYP參與藥物代謝的總反應(yīng)式可用式表達：

DH+NADPH+[H+]+O2→DOH+H2O+[NADP+]34CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6353．藥物代謝酶

含黃素單加氧酶系主要參與水溶性藥物的代謝

環(huán)氧化物水解酶系

結(jié)合酶系參與Ⅱ相藥物結(jié)合反應(yīng)。如葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、硫酸轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶、甲基轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶。

脫氫酶系

364．藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制某些藥物增強或減弱藥物代謝酶活性，引起相應(yīng)藥物作用（或毒性）減弱或增強，稱之為酶誘導(dǎo)或酶抑制。有些藥物還可增強酶活性而加快自身代謝，稱為自身誘導(dǎo)。由于大部分藥物在肝臟內(nèi)代謝，酶誘導(dǎo)或酶抑制也常稱為肝藥酶誘導(dǎo)或肝藥酶抑制。(1)酶誘導(dǎo)：巴比妥類、利福平、苯妥英、卡馬西平等。(2)酶抑制：氯霉素、胺碘酮、西咪替丁、異煙肼等。3738（四）排泄(excretion)藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過排泄器官或分泌器官，從體內(nèi)排出到體外的轉(zhuǎn)運過程。大多數(shù)藥物經(jīng)腎臟，部分藥物經(jīng)由膽道。某些藥亦可從呼吸器官、汗腺、唾液腺和乳腺等排泄。391.腎臟排泄(1)腎小球濾過(2)近曲小管分泌：以主動方式將藥物自血漿分泌入腎小管內(nèi)。有分泌陰離子（酸性藥物離子）和陽離子（堿性藥物離子）兩種非特異機制，經(jīng)同一機制分泌的藥物可競爭轉(zhuǎn)運載體而發(fā)生競爭性抑制。(3)腎小管重吸收：尿量、尿液藥物濃度、尿液pH40青霉素+丙磺舒（競爭酸性載體）延緩PG排泄藥理作用持久速尿+尿酸（體內(nèi)，競爭酸性載體）（呋喃苯胺酸）排泄減少體內(nèi)堆積痛風(fēng)41422.消化道排泄經(jīng)胃腸道壁脂質(zhì)膜、膽道（主動轉(zhuǎn)運過程）排泄肝腸循環(huán)：一些藥物從肝臟經(jīng)膽道排泄進入腸道，可以重新吸收回到肝臟。3.其他途徑排泄

乳汁、呼吸道、唾液等。

43LiverGutFecesexcretionPortalvein膽汁排泄(biliaryexcretion)和肝腸循環(huán)(Enterohepaticrecycling)Bileduct44血液循環(huán)結(jié)合型游離型用藥部位吸收肝臟等腎臟等組織分布代謝排泄轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化45第三節(jié)房室模型CompartmentModel第二章46房室模型視身體為一系統(tǒng)，按動力學(xué)特點分若干房室為假設(shè)空間，與解剖部位或生理功能無關(guān)轉(zhuǎn)運速率相同的部位均視為同一房室因藥物可進、出房室，故稱開放性房室系統(tǒng)開放性一室模型和開放性二室模型為常見471．一室模型：給藥后體內(nèi)藥物瞬時在各部位達到平衡，即血液濃度和全身各組織器官部位濃度迅速達到平衡。一室模型

D→→E假定藥物進入體內(nèi)后迅速分布平衡，然后按同一速率消除。機體logCtiv482．二室模型：是指多數(shù)情況下某些部位藥物濃度與血液濃度迅速達到平衡，而在另一些部位的濃度較緩慢地與血液濃度達到平衡。與血液濃度迅速達到平衡的部位稱為中央室，緩慢達到平衡的部位稱為周邊室。49二室模型

D→→ED→→E↑↓↑↓周邊室中央室中央室周邊室藥物首先進入中央室中央室快速分布至周邊室，同時進行消除50二室模型

D→→E↑↓周邊室中央室logCtivαββ相α相中央室與周邊室分布達到平衡51

二室模型計算公式：C=Ae

t+Be

tC:t時血漿藥物濃度

:分布速率常數(shù)

:消除速率常數(shù)B

相外延至縱軸的截距A實測濃度和

相各相應(yīng)t時濃度之差形成的直線在縱軸上的截距e:自然對數(shù)之底＝2.718斜率=-

/2.303斜率=-b/2.303A+B52屬于二室模型的藥物，其給藥后血漿對數(shù)濃度-時間曲線有先快后慢的變化，開始快速下降的時相包含分布和消除兩個過程，其中分布是曲線下降的主要因素，故稱為分布相或

相；其后緩慢下降的時相，曲線下降主要由于消除，故稱為消除相或

相。其半衰期有t1/2

和t1/2

，分別反映分布和消除速率。

53第四節(jié)藥物消除動力學(xué)EliminationKinetics第二章54藥物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化或排泄離開身體，藥物從體內(nèi)逐漸減少的過程稱之為消除(elimination)。體內(nèi)藥物消除過程的規(guī)律可用以下微分公式表示：

dC/dt=

kCnn=1：一級消除動力學(xué)n=0：零級消除動力學(xué)55ln1056濃度與時間呈指數(shù)關(guān)系，濃度的對數(shù)與時間呈直線關(guān)系。特點：血藥濃度-時間曲線（一級動力學(xué)消除）57特點：1.消除速率與血藥濃度成正比，ke為消除速率常數(shù)。2.濃度與時間呈指數(shù)關(guān)系，濃度的對數(shù)與時間呈直線關(guān)系。3.恒比消除：4.半衰期恒定，不隨初濃度而改變。5859消除5單位/h2.5單位/h1.25單位/h消除2.5單位/h2.5單位/h2.5單位/h60三、非線性消除動力學(xué)(混合消除動力學(xué)）dC/dt=-Vmax*C/(Km+C)●在血藥濃度過高，超過機體代謝能力時，以零級動力學(xué)消除;C>>Km,dC/dt=-Vmax*C/C=-Vmax=-ke●血藥濃度較低，機體代謝能力遠大于藥量時，以一級動力學(xué)消除;Km>>C,dC/dt=-Vmax*C/Km=-ke*C●低濃度按一級動力學(xué)消除，高濃度按零級動力學(xué)消除：如乙酰水楊酸、茶堿、苯妥英鈉、普萘洛爾等。非線性動力學(xué)的判斷，依據(jù)給予3個劑量后，其t1/2是否相同。61混合速率（動力學(xué)）低濃度(<10mg/L):一級高濃度(>10mg/L):零級62單次靜脈推注給藥后各類動力學(xué)過程的血漿藥物濃度-時間曲線63

第五節(jié)體內(nèi)藥物的藥量-時間關(guān)系Timecourseofdrugconcentration第二章64時間血漿藥物濃度(mg/L)口服靜脈注射一、一次給藥的藥-時曲線下面積65hrsPlasmaconcentration峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時吸收和消除達平衡達峰時間（Tmax）給藥后達峰濃度的時間,多為2（1-3）hrsAUC曲線下面積單位：ng

h/mL

反映藥物體內(nèi)總量Areaundercurve66梯形面積法求AUC0

t

積分法：AUC=A/α+B/β=C0/Ke67二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度

(Constantrepeatedadministrationofdrugs)（1）穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Steady-stateconcentration)

藥物在連續(xù)恒速給藥或分次恒量給藥的過程中，血藥濃度會逐漸增高，經(jīng)4～5個半衰期可達穩(wěn)定而有效的血藥濃度，此時藥物吸收速度與消除速度達到平衡，血藥濃度相對穩(wěn)定在一定水平，這時的血藥濃度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度.Css-max<MTCCss-min>MEC68穩(wěn)態(tài)約經(jīng)4-5個半衰期達到時間與劑量無關(guān)時間（半衰期）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥間隔和劑量相關(guān)與生物利用度和清除率相關(guān)69

Css=FD/CLτ式中D為給藥劑量；τ為給藥間隔時間。Cssmax=FD/VSS*1/（1-e-keτ）Cssmin=Cssmax*e-keτ累積因子（R）是藥物達穩(wěn)態(tài)的Cssmax或Cssmin與初次給藥后的C1max或C1min之比值稱為積累系數(shù)R=Cssmax/C1max=1/(1-e-kτ)70時間（半衰期）累積量消除量血漿藥物濃度（%穩(wěn)態(tài)）87.5949771

第六節(jié)藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù)ImportantParametersinPharmacokinetics第二章72一.消除半衰期（halflife,t1/2）一般指血漿藥物濃度下降一半所需要的時間(1)一級動力學(xué)消除的藥物的t1/2計算

t1/2=Log(C0/?C0)

(2.303/ke)=log2

(2.303/ke)=0.693/keC0為初始血漿濃度（即給藥后尚未消除時的血漿濃度），ke為消除速率常數(shù)。t1/2是常數(shù)（恒定的數(shù)值）73(2)零級動力學(xué)消除的藥物的t1/2計算

t1/2=0.5C0/ke零級動力學(xué)消除的藥物血漿半衰期和血漿初始濃度成正比，即劑量越大，t1/2越長。t1/2不是常數(shù)（隨劑量而改變）74多次給藥（固定劑量和給藥間隔）后藥物血漿濃度的動態(tài)變化75單次給藥后的消除：

t1/20殘留藥量100%150%225%312.5%46.25%53.13%61.57%…………相同劑量相同間隔（t1/2)連續(xù)給藥后的蓄積：t1/20殘留藥量0～100150～150275～175387.5～187.5493.8～193.8596.9～196.9698.4～198.4…………76一級動力學(xué)消除的藥物，t1/2的意義為：①確定給藥間隔時間②估計消除速度（5t1/2）③估計達到穩(wěn)態(tài)濃度需要的時間（4～5t1/2）

77二.清除率（clearance,CL）機體消除器官在單位時間內(nèi)清除藥物的血漿容積，也就是單位時間內(nèi)有多少容積（mL或L）血漿中的藥物被機體清除。

定義式：CL=RE/Cp（RE：單位時間清除的藥量。Cp：瞬時濃度。）一室模型:CL=RE/Cp=Ke*A/Cp=Ke*VdAUC=C0/Ke=A/(Vd*Ke)AUC=A/CL即CL=A/AUC

78三.表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution，Vd)表觀分布容積是指藥物在體內(nèi)分布達到動態(tài)平衡時，體內(nèi)藥物量與血漿藥物濃度的比值。

Vd=A/C0主要意義：（1）計算產(chǎn)生期望藥物血漿濃度所需要的給藥劑量；（2）估計藥物的分布范圍。79血漿3L細胞間液11L細胞內(nèi)液28L70kg體重，全身總體液量：42L主要分布在血液的藥物：Vd約7L；高親脂性藥物：Vd在280-1050L，遠大于體液總量。親水性藥物：Vd值小，多為主要集中在血液,難以透過血管壁或有較高的