2023慢性心力衰竭藥物治療200年評述心力衰竭（心衰）是心臟結(jié)構(gòu)和（或）功能異常引起了心衰癥狀或/和體征，并伴利鈉肽水平升高和/或肺循環(huán)、體循環(huán)淤血的臨床綜合征，也是多種心臟疾病的終末期表現(xiàn)。我國35歲以上居民的心衰患病率為13%,估計現(xiàn)癥患者約890萬，比較2000年的調(diào)查，心衰患病率絕對值增加了0.4%，患病人數(shù)增加了400多萬。心衰患者整體預(yù)后較差，病死率和再住院率較高。心衰的近代治療從洋地黃到鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（sodium-glucosecotransporter-2,SGLT2）抑制劑歷經(jīng)200多年。隨新藥不斷推陳出新，治療策略和基本方案迭經(jīng)變化，心衰也從不認識和不能治療，轉(zhuǎn)變?yōu)橐延猩钊肓私夂涂煽刂频募膊。蠖鄶?shù)患者可望有較長的生存時間并保存一定的生活質(zhì)量。回顧心衰藥物治療的循證之路，不僅有前輩們披前斬棘的苦苦求索，更有對未來研究進步和患者預(yù)后進一步改善的憧憬，在新的起點上前行，更快速發(fā)展的前景可期。一、20世紀(jì)40年代以前：心衰藥物治療的啟蒙階段，洋地黃時代1785年英國植物學(xué)家WitheringW描述了洋地黃的藥理作用，但在此前就已得到應(yīng)用，成為心衰治療最古老的藥物。在對心衰機制幾無了解，也無藥可用的時代，該藥的出現(xiàn)一定程度上緩解了患者的癥狀。直至近幾十年后才真正認識其作用機制和臨床作用。地高辛可顯著降低竇性心律;并降低左心室射血分?jǐn)?shù)(leftventricularejectionfraction,LVEF)<HFpEF藥物治療方面,SGLT-2抑制劑的推薦級別（Ila類）也優(yōu)于ARNI、MRA和ARB（Hb類），未來還很可能提升（IA推薦）0.伊伐布雷定：這是一種單純降低竇性心律心率的藥物。心率增快是心衰的危險因素，可導(dǎo)致心衰患者心功能降低，誘發(fā)和加重心衰。在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定，可使心功能II-IV級、竇性心律且靜息心率>70次/分的HFrEF患者，平均降低8.1次/分，同時顯著降低心血管死亡或HHF的主要復(fù)合終點風(fēng)險18%（SHIFT研究），還明顯改善患者的生活質(zhì)量。該藥可與B受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用，推薦其用于已經(jīng)接受目標(biāo)劑量或最大耐受劑量金三角"治療后仍有癥狀、竇性心律270次/min的心衰患者。.維立西呱：一氧化氮-可溶性鳥昔酸環(huán)化酶（solubleguanylylcyclase,sGC）-環(huán)磷酸鳥苗（cyclicguanosinemonophosphate,cGMP）通路是心肌能量代謝和內(nèi)皮功能的主要調(diào)節(jié)機制。在心衰患者中一氧化氮生物有效性降低，減少了下游的cGMP合成。后者缺乏可導(dǎo)致進行性心肌損害。維立西呱為口服的sGC刺激劑，具有抗心肌纖維化和心肌重構(gòu)的有益作用。其對HFrEF的療效已得到證實，在“金三角"治療基礎(chǔ)上,相比安慰劑，維立西呱顯著降低心血管死亡和首次HHF的主要復(fù)合終點風(fēng)險達10%（VICTORIA研究）0這是心肌代謝類藥物首次在大樣本RCT中證實有效，也是現(xiàn)代心衰治療中的頭個此類藥物，今年己獲批中國上市，成為前景看好的一朵金花。.其他新藥肌球蛋白激動劑（omecamtivmercabil,OM）:直接激活心肌肌球蛋白，增加肌動蛋白-肌球蛋白的相互作用，改善心臟功能；在不影響心肌細胞內(nèi)鈣濃度和心肌耗氧量下,增加心肌收縮力，是一種較理想的正性肌力藥。可顯著降低HFrEF患者的主要復(fù)合終點心血管死亡或HHF的風(fēng)險，但心血管死亡并未顯著減少（GALACTIC-HF研究）。鉀結(jié)合劑環(huán)硅酸鋅鈉：是一種非吸收性、非聚合物無機粉末，口服后在腸道內(nèi)與鉀離子結(jié)合，從而降低血鉀水平。藥物在體內(nèi)不代謝，所以對肝腎功能無明顯影響，副作用少，可以長期控制血鉀，成為有價值的輔助治療藥物。適用于心衰合并腎功能損害、需要大劑量應(yīng)用RAS阻滯劑、MRA的患者，以維持良好的血鉀水平。肌球蛋白抑制劑（mavacamten）:為選擇性心肌肌球蛋白變構(gòu)抑制劑,降低心肌肌球蛋白重鏈的ATP酶活性，抑制肌球蛋白-肌動蛋白橫橋的過量形成，并促使整個肌球蛋白轉(zhuǎn)為超松弛狀態(tài)，從而抑制心肌過度收縮、改善舒張順應(yīng)性及能量代謝。研究結(jié)果表明該藥可顯著降低運動后左室流出道壓力階差（EXPLORER-HCM研究）。2022年4月獲美國FDA批準(zhǔn)上市,用于NYHAII-III級、癥狀性梗阻性肥厚型心肌病成人患者，并得到《中國肥厚型心肌病指南2022》推薦（I類推薦，B級證據(jù)）。六、總結(jié)200年在人類與疾病斗爭史上只是一瞬間，而心衰藥物治療卻出現(xiàn)翻天覆地的變化。歷史己翻開新的篇章，回望過去只是為了更好地前進。猶如站在了山之巔，展現(xiàn)面前的廣闊新天地，讓胸懷中國夢的中國醫(yī)師和心衰學(xué)者,可以大展宏圖。45%的心衰患者因心衰住院（heartfailurehospitalization,HHF犯勺發(fā)生率，但是，不能降低總死亡率（DIG試驗。然而，正如有的學(xué)者指出，歷史上該藥使心衰患者的獲益，幾乎與傷害相當(dāng)，因長期采用首日負荷劑量（地高辛2.5~3.0/d，相當(dāng)10-15片），而后維持量（0.25~0.5mg/d）的方案。大劑量導(dǎo)致了不良反應(yīng)，包括嚴(yán)重室性心律失常和死亡。現(xiàn)在常用的地高辛小劑量維持法，可認為是痛定思痛，反思后的結(jié)果。該藥已被國外的指南〃忽略”（Hb推薦），但中國學(xué)者仍秉持積極態(tài)度，推薦用于心衰伴快速心室率的房顫，以及血壓偏低的患者（Ha類推薦）。二、20世紀(jì)40-70年代：心衰藥物治療的覺醒階段，利尿劑時代此階段特點是出現(xiàn)了利尿劑，一種真正可以消除液潴留和改善癥狀的藥物。早期應(yīng)用的汞劑具有良好的利尿作用，但同時伴有較強毒性；睡嗪類利尿劑和伴利尿劑的出現(xiàn)才真正影響了患者的治療效果，使之成為癥狀性心衰治療的優(yōu)選和必不可缺的基礎(chǔ)治療。既往認為，利尿劑不能降低心衰患者死亡率，其原因是顯而易見的。大樣本的隨機對照試驗（randomizedcontrolledtrial,RCT）在上世紀(jì)八十年代出現(xiàn)之前，利尿劑已經(jīng)廣泛應(yīng)用，基礎(chǔ)治療必須包括利尿劑，否則就不符合倫理要求，顯然，此時已不可能采用RCT來評價利尿劑了。據(jù)臨床實踐和經(jīng)驗不難明白，心衰患者如不用利尿劑，心衰的嚴(yán)重程度必會增加，失代償會反復(fù)發(fā)作，導(dǎo)致病情迅速進展和悲劇結(jié)局。因此，應(yīng)該承認利尿劑的實際價值既能改善癥狀，又能改善預(yù)后。但臨床上證實此種有益須等待后來一種新型利尿劑一托伐普坦的出現(xiàn)。托伐普坦為精氨酸血管加壓素(argininevasopressin,AVP)受體拮抗劑，是伴利尿劑味塞米出現(xiàn)半個世紀(jì)后誕生的又一類強效利尿劑，開啟了利尿劑新時代。該藥的研發(fā)和問世與兩項諾貝爾獎獲得者的工作有關(guān)。AVP又稱為抗利尿激素(antidiuretichormone,ADH),在慢性心衰患者中顯著增加，與水納潴留密切相關(guān)。VincentduVigneaud提純并確認AVP結(jié)構(gòu)和合成，獲得諾貝爾化學(xué)獎(1955年)。AVP作用于人體細胞水轉(zhuǎn)運中有重要作用的水通道蛋白(aquaporin,AQP)OPeterAgre因發(fā)現(xiàn)AQP也獲諾貝爾化學(xué)獎(2003年)。托伐普坦的利尿機制和效果與和吠塞米不同。吠塞米排鈉主要排出血管內(nèi)的容量，利尿過度可能導(dǎo)致血液濃縮，有腎損傷之虞，并激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)。托伐普坦均衡排出細胞外液和細胞內(nèi)液，既消除組織器官充血,又維持血管內(nèi)容量，不會激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)。對于血壓偏低的患者，托伐普坦依然有效，且不會降低血壓。臨床研究評估了該藥對心衰長期預(yù)后的影響，未證實對死亡率和心衰相關(guān)患病率的影響，但可降低伴低鈉血癥患者心血管患病率和出院后死亡率(EVEREST研究)。低鈉血癥也是導(dǎo)致心衰死亡的獨立預(yù)測因素。這是首次在大樣本RCT中證實一種利尿劑可降低慢性心衰亞組患者的病死率。這種既具有良好利尿作用，可糾正低鈉血癥，不會造成電解質(zhì)紊亂，并可用于伴腎功能損害患者，適合長期應(yīng)用的新型利尿劑，深刻改變了利尿劑應(yīng)用的現(xiàn)狀，也使得心衰容量負荷的有效管理成為現(xiàn)實可能。三、20世紀(jì)70?90年代：心衰藥物治療的希望階段，血管擴張藥時代這一階段特點是藥物治療不僅可明顯改善癥狀，也有可能對至少部分患者的預(yù)后產(chǎn)生有益影響。有創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測的開展敲開了這一階段的大門。鈣通道阻滯劑（calciumchannelblock,CCB）的出現(xiàn)，與強心藥物（包括非洋地黃類正性肌力藥）、利尿類一起形成了三聯(lián)的治療方案。CCB類藥物良好的擴張血管和降低心臟前后負荷作用，使心衰患者的癥狀進一步得到改善，讓醫(yī)患都看到了希望。但CCB治療患者長期預(yù)后未見明顯改善；還發(fā)現(xiàn)此類藥物所致的神經(jīng)內(nèi)分泌激活作用對心衰的病理生理過程及其發(fā)展具有不利影響（PRAISEI、II）。其他口服擴血管藥物主要有陰苯達嗪和硝酸酯類。這兩種藥物的聯(lián)合應(yīng)用，后來也證實可改善心衰患者的預(yù)后，包括顯著降低病死率V-HeFTI（1986年）、V-HeFTII（1991年）和A-HeFTII（2004年），但僅限于非洲裔美國人。這也就帶來一個新問題，亞洲人群是否也可以采用此種聯(lián)合？由于缺乏RCT證據(jù)，迄今尚未能作出準(zhǔn)確的回答。這兩種藥物在我國的高血壓、冠心病中有著長期應(yīng)用的歷史，價廉物美；也在心衰患者中得到應(yīng)用,進一步探索有必要，也是值得的。此階段還曾出現(xiàn)非洋地黃類正性肌力藥如磷酸二酯酶抑制劑，可使心肌細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苜（eyelieadenosinemonophosphate,cAMP）含量增加，從而增強心肌收縮力。但隨后的研究發(fā)現(xiàn)，長期口服米力農(nóng)雖改善血流動力學(xué)，卻增加患者全因死亡率(PROMISE)。這類藥物的口服制劑退出臨床，但仍保留了靜脈制劑用于急性心衰患者。!1!20世紀(jì)90年代~21世紀(jì)20年代：心衰藥物治療的突破階段，神經(jīng)!1!內(nèi)分泌抑制劑時代這一階段的特點是，藥物治療可以明顯改善心衰患者的預(yù)后，包括降低病死率，另一特點是產(chǎn)生了一批光彩熠熠的新藥。基礎(chǔ)研究證實，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的異常激活參與和促進了心肌重構(gòu)，后者是心衰持續(xù)進展和惡化的病理生理學(xué)基本機制。隨后一系列的大樣本RCT證實具有抑制神經(jīng)內(nèi)分泌激活作用的藥物可改善心衰的預(yù)后。1、傳統(tǒng)“金三角”的形成具有抑制神經(jīng)內(nèi)分泌激活作用的藥物，腎素-血管緊張素系統(tǒng)(reninangiotensinsystem,RAS)阻滯劑，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensincovertingenzymeinhibitor,ACEI)/血管緊張素II受體拮抗齊^angiotensinreceptorblocker,ARB)邛-受體阻滯劑和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(mineralcorticoidreceptantagonist,MRA),形成現(xiàn)代心衰治療的'金三角〃。RAS阻滯劑：頭個在臨床應(yīng)用的ACEI是卡托普利，也是最早在心衰患者中成功進行了探索性研究(卡托普利多中心研究組1983年)并證實有效。隨后，各種ACEI如依那普利(SOLVD研究、CONSENSUS研究)、培除普利(PEP-CHF研究)在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，與安慰劑比較,均證實可顯著降低心衰患者死亡和HHF的風(fēng)險。緊接著，各種ARB藥物亦顯示了類似的、對心衰患者的有益作用，如坎地沙坦（CHARM-Alternative研究）、氯沙坦（ELITTEII研究）、然沙坦（Val-HeFT研究）。這是歷史上首次在廣泛的心衰人群中進行的RCT研究中得以證實RAS阻滯劑可確切地改善心衰患者的預(yù)后，從而使ACEI/ARB成為心衰治療史上第一類具有里程碑意義的藥物。比較ACEI和ARB的臨床研究表明，后者的療效雖不劣效于前者，但肯定不是優(yōu)于前者（ELITEII研究、Val-HeFT研究），而且，ARB的臨床試驗尚存在缺憾（CHARM-Preserved研究、1-PRESERVE研究）。因此，目前公認ACEI應(yīng)優(yōu)先應(yīng)用，ARB僅作為不耐受ACEI患者的替代。B受體阻滯劑：此類藥物走進心衰的殿堂是循證醫(yī)學(xué)創(chuàng)造的一個奇跡。該藥具有顯著抑制心肌收縮力的作用，可誘發(fā)和加重心衰。然而在臨床實踐中卻發(fā)現(xiàn)一種奇妙的現(xiàn)象。美國心臟學(xué)會前主席GessupM慨述了她的經(jīng)歷，一些心衰患者應(yīng)用小劑量0受體阻滯劑后病情有所改善。這種有益作用后來在大樣本的RCT中得到證實。包括了22項RCT共10135例慢性穩(wěn)定性心衰患者的薈萃分析顯示，B受體阻滯劑使心衰患者總死亡率的風(fēng)險顯著降低35%。經(jīng)研究證實有效的0受體阻滯劑主要有3種：比索洛爾（CIBISII研究）、琥珀酸美托洛爾（MERIT-HF研究）和卡維地洛（COMET研究和COPERNICUS研究）。B受體阻滯劑可以抑制交感神經(jīng)過度激活，使心肌中因受長期交感刺激而衰竭的3受體得以彳木息”和逐漸恢復(fù)正常的功能；同時又使隱藏于心肌細胞膜經(jīng)折中的3受體重新顯露，數(shù)量增加，卬/02受體比值提高，從而提升了心肌收縮力，又阻斷心肌重構(gòu)的進程；長期應(yīng)用可延緩心衰病情進展、減少復(fù)發(fā)，并降低心血管死亡和心臟性猝死發(fā)生率。這種生物學(xué)效應(yīng)和藥物藥理作用迥異和相悖的現(xiàn)象，在藥物治療中極其罕見，使B受體阻滯劑成為心衰治療史上又一類具有里程碑意義的藥物。MRA:醛固酮是RAS的終端產(chǎn)物，心衰時顯著增多，可促進心肌纖維化和心肌重構(gòu)，推動心衰發(fā)生和進展。MRA直接拮抗醛固酮的不良作用，在臨床研究中證實可顯著降低LVEFW35%心衰患者的病死率，改善心衰預(yù)后(RALES研究和EMPHASIS-HF研究)；但對于LVEF>45%的心衰患者，并未顯著降低心血管死亡和HHF復(fù)合終點的風(fēng)險(TOPCAT研究)。第一代MRA螺內(nèi)酯于上世紀(jì)60年代上市，后來又有了第二代(依普利酮)和第三代(非奈利酮)，但在我國一直主要應(yīng)用螺內(nèi)酯。中國出院患者螺內(nèi)酯使用率達87.8%，在射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heartfailurewithreducedejectionfraction,HFrEF)、射血分?jǐn)?shù)輕度降低的心力衰竭(heartfailurewithmildlyreducedejectionfraction,HFmEF)和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heartfailurewithpreservedejectionfraction,HFpEF)患者中使用率分別為87.8%、77.9%和63.0%,遠高于美國的42%;而0受體阻滯劑(82.2%)和RAS阻滯劑(80.9%)的使用率，均低于美國(B受體阻滯劑和RAS阻滯劑均約為92%)。這表明中國一線醫(yī)師已較習(xí)慣和熟練應(yīng)用“金三角"藥物包括螺內(nèi)酯，并在提高治療水平上發(fā)揮了有益作用；還提示螺內(nèi)酯這種價廉和高效藥物在改善心衰預(yù)后上確有療效。2、新“金三角”的出現(xiàn)血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensinreceptorneprilysininhibitor,ARNI）在臨床試驗中顯示,與ACEI——依那普利相比，可以顯著降低心血管死亡或HHF的風(fēng)險20%（PARADIGM-HF研究），使其在心衰治療中以主要藥物身份閃亮登場，并被譽為又一種具有里程碑意義的藥物。ARNI具有雙靶點調(diào)節(jié)作用，其中繳沙坦可有效阻斷RAS,沙庫巴曲能抑制在心衰時活性增強的腦啡肽酶,從而升高體內(nèi)利鈉肽的水平。該藥顯然與傳統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌阻滯藥有所不同，其對RAS的阻斷作用和升高內(nèi)生利鈉肽的作用，展現(xiàn)了一種神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)藥的典型藥理功能。但其對心衰的有益效應(yīng)，仍歸于繳沙坦，因既往的研究并末證實利鈉肽可以改善心衰的預(yù)后，故ARNI本質(zhì)上屬于RAS阻滯劑，包括該藥在內(nèi)的新“金三角”便由此而產(chǎn)生。隨著時間流逝，ARNI的局限性逐漸顯露出來。該藥與繳沙坦比較，并未顯著降低HEpEF患者的心血管死亡和HHF的復(fù)合終點發(fā)生率（PARAGON-HF研究。同樣,在心功能IV級（LIFE研究）和心功能I級（PARAMISE-MI研究）的HFrEF患者中，該藥分別與繳沙坦或雷米普利比較，也并不占優(yōu)。而且，該藥有顯著降低血壓的作用，并已獲治療高血壓適應(yīng)證，而低血壓是心衰患者風(fēng)險增加的標(biāo)志物；故ARNI不宜用于收縮壓低于95mmHg（