運動神經元病Motorneurondisease,MND1運動神經元病Motorneurondisease,M下下上下腦干下下下上腦干2下下上下腦干下下下上腦干2概念運動神經元病是一系列以上、下運動神經元改變為突出表現的慢性進行性神經系統變性疾病。選擇性侵犯脊髓前角細胞、腦干運動神經元、皮質椎體細胞和椎體束的慢性進行性疾病。臨床上兼有上和/或下運動神經元受損的體征，表現為肌無力、肌萎縮和椎體束征的不同組合，感覺和括約肌功能一般不受影響。3概念運動神經元病是一系列以病因尚不明確，可能與下列因素有關：1.感染和免疫因素遺傳因素：2.金屬元素：3.遺傳因素：4.營養障礙：5.神經遞質4病因尚不明確，可能與下列因素有關：4病理部位：皮質運動區椎體細胞腦干下部運動神經核脊髓前角細胞椎體束病變：神經元變性，數目減少5病理部位：皮質運動區椎體細胞5發病機制與病理生理

目前關于運動神經元病的發病機制的研究尚不十分清楚，主要包括以下假說：氧化應激、興奮性毒性、線粒體功能障礙、神經絲異常、細胞壞死與凋亡、神經營養障礙、自身免疫等。現在較為集中的結論是，在遺傳背景基礎上的氧化損害和興奮性毒性作用共同損害了運動神經元，主要是影響了線粒體和細胞骨架的結構。氧化應激

SOD1的主要生理功能是通過催化超氧陰離子變成過氧化氫和氧氣以清除氧自由基等體內代謝過程中產生的有害物質。現在已經發現150多種SOD1突變與ALS發病相關。據報道，在散發性病例中約1-4%、家族性病例中約20%存在SOD1基因的突變。目前，已有大量臨床和基礎實驗對SOD1功能異常引起的氧化應激進行研究。但是，大量實驗結果顯示，ALS的發病與SOD1生理功能的缺失并不存在必然的聯系。動物實驗表明敲除或過表達SOD1的小鼠都不能產生ALS的相關表現，而突變的SOD1，如G93A突變可以使動物表現出ALS樣的癥狀，但是這些突變的SOD1的生理功能并未受到影響。所有這些研究表明，僅僅是消除SOD1的生理功能并不足以導致ALS的發生。在動物和細胞水平的研究都發現，突變的SOD1有聚集的傾向。而這些異常聚集的SOD1可以損害軸漿運輸或者直接影響運動神經元的存活。因此，現在一般認為突變的SOD1蛋白異常聚集導致的獲得性神經毒性作用在SOD1突變引起的ALS中可能具有重要作用。6發病機制與病理生理

目前關于運動神經元病的發病機制的研究還有研究顯示，有些突變的SOD1蛋白的生理功能增強，可以催化超氧陰離子和一氧化氮形成過氧亞硝基，而后者可以進一步使絡氨酸殘基亞硝基化。而神經絲的低分子量亞單位中富含絡氨酸，因此以上反應可以導致神經絲結構和功能的發生異常改變，進而引起對運動神經元的一系列病理生理損害。大量的臨床觀察和動物實驗已經證實在ALS的發病過程中有氧化應激損傷的參與，包括：蛋白質羰基含量增高、脂質過氧化、DNA氧化損傷、NOS活性增強等。這些異常變化是由ALS患者體內抗氧化能力減弱和活性氧中間產物生成增多兩方面因素共同導致的。氧化應激損傷可以在細胞內產生廣泛的影響，包括DNA損傷、蛋白質和脂質的修飾等。而運動神經元由于代謝水平較高、不飽和脂肪酸需要量較大、細胞內鈣水平較高等因素更易受到氧化應激的損傷。7還有研究顯示，有些突變的SOD1蛋白的生理功能增強，可以催化興奮性毒性大量研究表明ALS患者體內興奮性神經遞質谷氨酸的含量明顯高于一般水平。動物和細胞實驗已經證實過量的谷氨酸可以通過非NMDA通路引起運動神經元選擇性的減少。通過對ALS患者的研究發現80%的病人存在由于mRNA剪切異常引起神經膠質細胞中的興奮性氨基酸轉運體2(excitatoryaminoacidtransport2，EAAT2)的含量減少。但是EAAT2的減少是否可以通過增加興奮性神經遞質的含量導致運動神經元損害還未得到證實。另有研究顯示，谷氨酸可以通過增加細胞內鈣離子濃度引起神經元的損傷。已經有多項實驗證實，減少細胞內鈣離子水平對運動神經元病的動物和細胞模型有保護作用，增加鈣離子濃度可以加快運動神經元死亡的速度。目前唯一被證實對ALS患者有保護作用的藥物利魯唑也是通過抑制谷氨酸引起的興奮性毒性而發揮作用的。8興奮性毒性8線粒體功能障礙線粒體功能異常可以導致電子傳遞鏈功能障礙，進而導致ATP生成減少，自由基生成增加，最終導致細胞死亡。另外，線粒體功能障礙還可以引起細胞內鈣離子濃度升高，并引起細胞色素C的釋放，進而介導程序性細胞死亡的啟動。動物實驗證明，早在肌肉萎縮和無力出現之前，線粒體已經表現出形態和功能上的異常變化，包括線粒體嵴突增寬、外膜通透性增高以及空泡形成等，并證實線粒體空泡形成是ALS比較早期的表現，因此在ALS尸檢標本中無法檢測到這種改變。但是，目前這些線粒體功能和形態學的異常僅在SOD1相關的ALS中得到驗證，而散發性ALS患者中還未見到相關表現的報道。9線粒體功能障礙9神經絲異常神經絲是神經元中的細胞骨架蛋白，由低分子量、中分子量和高分子量三種亞單位構成，對維持神經元尤其是軸突的結構有重要作用，同時，神經絲還參與軸漿運輸的過程。對于ALS轉基因小鼠的許多研究都發現了神經絲異常，包括三種分子量亞單位比例失調、絡氨酸殘基亞硝基化、神經絲異常聚集以及軸漿運輸異常，所有這些都提示神經絲結構和功能的異常在ALS發病過程中有重要作用。10神經絲異常10細胞凋亡有大量實驗證據表明細胞凋亡在ALS發生和發展過程中對于運動神經元的選擇性減少發揮著重要的作用。凋亡是體內促凋亡基因和抗凋亡基因共同發揮作用的一個復雜過程，涉及大量凋亡相關蛋白的激活和抑制以及線粒體膜上微孔的形成。有研究顯示ALS患者體內存在凋亡蛋白caspase-3的異常激活以及p53的表達上調，而抗凋亡蛋白Bcl-2的表達量卻明顯下調。并有研究顯示功能異常的熱休克蛋白可能參與調節ALS的運動神經元的凋亡過程。11細胞凋亡11臨床表現根據受損部位的不同組合，分為四型：1.肌萎縮性側索硬化（ALS）上、下、腦干；30-60歲發病，男性多于女性；首發癥狀常為雙手，后上肢、下肢；晚期可出現延髓麻痹；有主觀、無客觀感覺異常3~5年死于呼吸肌麻痹；下腦干下上12臨床表現根據受損部位的不同組合，分為四型：下腦干臨床表現2.進行性肌萎縮（PSMA）：脊髓前角細胞20-50歲左右發病；首發癥狀常為一側手肌無力、萎縮，

逐漸向近端發展；晚期全身；10年，死于肺部感染下13臨床表現2.進行性肌萎縮（PSMA）：下13臨床表現3.進行性延髓麻痹（PBP）：病變侵及腦橋和延髓運動神經核；少見，40-50歲發病；構音不清，吞咽困難，飲水嗆咳，咀嚼無力，舌肌萎縮伴肌束顫動，咽反射消失，也可有下頜反射亢進，強哭強笑，真、假性球麻痹并存；進展快，預后不良，多在1~2年內死于呼吸肌麻痹和肺內感染。腦干14臨床表現3.進行性延髓麻痹（PBP）：腦干14臨床表現4.原發性側索硬化（PLS）累及椎體束；罕見，中年發病；首發癥狀常為雙下肢、可逐漸累及上肢，

表現為四肢上運動神經元受損癥狀；無感覺異常，無肌萎縮；可出現假性球麻痹。慢性進展、存活較長時間上15臨床表現4.原發性側索硬化（PLS）上15不典型MND癡呆、錐體外系、感覺異常、括約肌障礙、眼外肌麻痹發病機制不明16不典型MND16輔助檢查1.EMG:神經源性改變；2.肌肉活檢：神經性肌萎縮；3.MRI：脊髓變細（腰頸膨大處明顯）4.腦脊液：壓力正常或低，蛋白正常或輕度增高，免疫球蛋白增高5.血液：CK正常或輕度高，CK-MB正常17輔助檢查1.EMG:神經源性改變；17診斷

根據發病緩慢隱襲，逐漸進展加重，具有雙側基本對稱的上或下、或上下運動神經元混合損害癥狀，而無客觀感覺障礙等臨床特征，并排除了有關疾病后，一般診斷并不困難。本病腦脊液的壓力、成分和動力學檢查均屬正常，少數患者蛋白量可有輕度增高。雖有肌萎縮但血清酶學檢查（磷酸肌酸激酶、乳酸脫氫酶等）多為正常。患肌的針電極肌電圖可見纖顫、正尖和束顫等自發電位，運動單位電位的時限寬、波幅高、可見巨大電位，重收縮時運動單位電位的募集明顯減少，作肌電圖時應多選擇幾塊肌肉包括肌萎縮不明顯的肌肉進行檢測，有助于發現臨床下的肌肉病損，少數病人周圍神經運動傳導速度可減慢。有條件時可作脊髓磁共振象檢查，本病可顯示脊髓萎縮。18診斷

根據發病緩慢隱襲，逐漸進展加重，具有雙側基本對稱的上或治療目前尚無有效治療；支持、對癥治療。19治療目前尚無有效治療；19多系統萎縮Multiplesystematrophy,MSA20多系統萎縮20多系統萎縮（MSA）是一組原因不明的散發性、成年起病的進行性神經系統、多系統變性疾病。概念21多系統萎縮（MSA）是一組原因不明的散包括紋狀體黑質系---帕金森綜合征（MSA-P）紋狀體黑質變性（SND）橄欖-腦橋-小腦系--小腦性共濟失調（MSA-C）橄欖腦橋小腦萎縮（OPCA）脊髓的中間內、外側細胞柱和Onuf核--自主神經功能障礙自主神經功能障礙的Shy-Drager綜合征（SDS）22包括紋狀體黑質系---帕金森綜合征（MSA-P）紋狀體紋狀體--黑質系（MSA-P）小腦性共濟失調（MSA-C）23紋狀體--黑質系（MSA-P）小腦性23自主神經功能障礙胸1-腰3骶2-424自主神經功能障礙胸1-腰3骶2-424病因病理MSA的病因不明。目前涉及的有脂質過氧化損傷、酶代謝異常、慢病毒感染、神經元淍亡、少突膠質細胞胞質內包涵體等。標志是膠質細胞中發現嗜酸性包涵體，神經細胞變性脫失，膠質細胞增生25病因病理MSA的病因不明。目前涉及的有脂質過氧化損傷、酶代謝臨床表現特點為：（1）隱性起病，緩慢進展，逐漸加重；（2）由單一系統向多系統發展，各組癥狀可先后出現，由互相重疊和組合。（3）臨床表現與病理學所見相分離。病理所見病變累及范圍往往較臨床所見為廣，這種分離現象除復雜的代償機制外，還可能與臨床檢查粗疏或臨床表現滯后于病理損害有關。26臨床表現特點為：26臨床表現起病年齡性別病程首發癥狀小腦癥狀自主神經癥狀椎體外系癥狀MSA-P35-52Y男性多見3m-8y陽痿，尿便障礙++++++++MSA-C26-63Y男性略多6m-12y走路不穩，共濟失調+++++++SND25-54Y男性略多3y-10y動作減少，反應遲鈍++++++27臨床表現起病年齡性別病程首發癥狀小腦癥狀自主神經癥狀椎體外系治療對癥治療1.體位性低血壓：米多君2.排尿功能障礙：曲司氯銨、奧昔布寧、特托羅定，解除逼尿肌痙攣3.帕金森綜合征：左旋多巴少數有效，帕羅西汀可能有效28治療對癥治療28變性相關性癡呆29變性相關性癡呆29癡呆（Dementia）為一種臨床綜合征，指成年后大腦病變所致的獲得性、持續性智能障礙，即在無意識障礙的情況下，出現記憶和認知功能障礙階段，同時伴有社會、生活活動能力減退。并且癥狀和功能損害至少己存在4～6個月。30癡呆（Dementia）為一種臨床綜合征，指成

智能障礙(高級神經功能紊亂)包括:記憶、語言、思維、視空間功能不同程度受損概括、計算、判斷、綜合、解決問題能力降低常伴人格異常、行為、情感異常病人日常生活、社交、工作能力明顯減退特點癡呆必須是獲得性而非先天性

31智能障礙(高級神經功能紊亂)包括:特點31認知功能包括：注意力記憶力定向力語言能力視空間能力執行功能（組織管理能力）32認知功能包括：32精神行為抑郁幻覺譫妄情感淡漠失抑制激惹、攻擊睡眠障礙33精神行為抑郁333434額葉頂葉顳葉枕葉島葉邊緣系統丘腦小腦軀體運動言語表達工作記憶計劃、監控注意、情緒抽象、意志AUBERT效應軀體感覺符號處理視、空間機能聽覺信息整合聽覺語言感知記憶的儲存情緒的調節皮層盲視覺失認癥視幻覺視物變形癥語言信息加工工作記憶內臟運動和感覺認知（言語材料的認知加工）情緒情感學習記憶計劃選擇注意內臟運動感覺記憶言語行為智力人格高級認知加工35額葉頂葉顳葉枕葉島葉邊緣系統丘腦小腦軀體運動軀體感覺聽覺信息

癡呆的病因變性病:

Alzheimer病(AD)Pick病\額顳葉癡呆（FTD）路易體癡呆(LBD)

Parkinson病皮層基底節變性Ｈuntington舞蹈病肝豆狀核變性非變性病:血管性癡呆

顱內占位感染性癡呆

低氧和缺氧代謝性腦病

顱腦外傷中毒性腦病正常顱壓腦積水36癡呆的病因變性病:非變性病:36

可治性病因

正常壓力腦積水

顱內占位性病變

維生素B12缺乏

甲狀腺功能低下

神經梅毒

肝性腦病

腎性腦病

肺性腦病

37可治性病因

正常壓力腦積水

顱內占位性病變

維生素B1癡呆的分類皮質性癡呆皮質下癡呆皮質和皮質下混合性癡呆38癡呆的分類皮質性癡呆38癡呆的部位多樣皮層性癡呆：Alzheimer病(AD)額顳葉癡呆（FTD）路易體癡呆（LBD）變性39癡呆的部位多樣皮層性癡呆：39皮質下癡呆錐體外系綜合征

帕金森病亨廷頓病進行性核上性麻痹肝豆狀核變性原發性基底節鈣化彌散性Lewy體病腦積水：正常顱內壓腦積水抑郁癥引起的癡呆綜合征（假性癡呆）白質病變：多發性硬化、HIV腦病、可卡因腦病腦血管性癡呆：彌散缺血型：腔隙狀態、Binswanger病多梗死型關鍵部位梗死：海馬、丘腦、額葉底部或角回40皮質下癡呆錐體外系綜合征40皮質和皮質下混合性癡呆多梗死性癡呆感染性癡呆朊病毒癡呆：Jacob-Creutzfeldt病麻痹癡呆腦膿腫中毒和代謝腦病全身性疾病內分泌障礙營養缺乏中毒重金屬暴露：錳、鋁等工業性癡呆41皮質和皮質下混合性癡呆多梗死性癡呆41常見癡呆表現ADVDFTDLBDPDD臨床表現隱匿起病記憶障礙卒中內3月內發生波動性進展腦