肌萎縮側索硬化

診斷與治療肌萎縮側索硬化

診斷與治療

運動神經元病（MND）是病因及發病機制目前尚不完全清楚的、累及脊髓前角細胞、腦干運動神經核及大腦皮層椎體細胞的慢性細胞的慢性進行性疾病。大多數為散發病例，5%—10%為遺傳性。運動神經元病（MND）是病因及發病機制目前尚不完全清MND的命名

1850年Aran首先根據臨床表現提出進行性肌萎縮（PMA），認為是肌肉病變（1849年Duchenne也曾描述）。

1853年Bell發現脊髓前根變細認為是脊髓病變所致。

1860年法國（巴黎）的Luys和英國（倫敦）Lock發現脊髓前角細胞變性。MND的命名

1860年Duchenne提出PBP1869年Charcot和Joffroy將臨床和病理結合提出ALS（也稱CharcotALS）。還發現部分病人只有錐體束損害（1904年Spillerl提出PLS）。

1962年Brain將ALS、PBP和PLS稱MND。

1982年Rowland提出用MNDs囊括前角細胞和運動系統病包括SMA。

2000原發性MND新分類1860年Duchenne提出PBP原發性MND分類肌萎縮側索硬化癥（ALS）進行性球麻痹（PBP）進行性脊髓性肌萎縮（PMA）原發性側索硬化癥（PLS）家族性ALS青少年ALSMadrasMND單肢MND（或單肢肌萎縮、平山病等）原發性MND分類ALS綜合征分類散發ALS綜合征（1）CharcotALS、PMA、PBP、PLS（2）ALS+癡呆和/或錐體外系損害（3）MadrasALS（4）單肢肌萎縮（平山病）（5）ALS伴有NF基因突變和缺失（6）關島ALSALS綜合征分類

家族性ALS綜合征

（1）21號染色體連鎖（SODl基因突變）（2）2號染色體連鎖（突尼斯，隱性遺傳）（3）常染色體顯性遺傳，與染色體21無關（4）9號染色體連鎖的青少年ALS

（5）15號染色體連鎖（突尼斯，隱性遺傳）（6）家族性關島ALS家族性ALS綜合征ALS/MND研究熱點病因及發病機制方面的研究進展

SODl基因突變蛋白質與神經變性病轉基因動物的研究興奮性氨基酸毒性作用線粒體過氧化損害在發病機制中的作用ALS/MND研究熱點MND的流行病學

好發年齡中年人發病率1-5/10萬，80%為ALS，致殘率極高病程一般為2-5年死亡原因呼吸肌麻痹或其它并發癥所致的呼吸衰竭MND的流行病學肌萎縮側索硬化——ALS

一、概況：

1869年Charcot首次報告，本病為全球分布，患病率約為4-6/10萬，年發病率約為0.4-1.8/10萬，死亡率則為2/10萬。肌萎縮側索硬化——ALS二、發病機制：

（一）興奮性氨基酸毒性作用學說二、發病機制：

1.腦內正常的興奮性氨基酸中樞神經元之間的興奮突觸傳遞主要由NMDA受體和AMPA受體介導，NMDA受體對Ca2+有高通透性，由NMDA受體介導的突觸反應十分緩慢；AMPA受體一般只通透Na+和K+,但也有少數對Ca2+有較高的通透性，AMPA受體介導的突觸反應非常迅速。正常情況下，神經細胞胞漿中Glu濃度為10mmol/L,而胞外Glu的濃度只有lumol/L。胞外Glu低濃度的維持是由高親和性Na+/K+依賴的Glu轉運蛋白承擔的。目前，三種高親和性Glu轉運蛋白已被克隆，其中GLAST1和GLTl分布在膠質細胞，EAAC1主要分布于神經元。1.腦內正常的興奮性氨基酸2.興奮毒性機制

1978年，Olney等人發現向未成年動物注射某些興奮性氨基酸可致中樞神經系統局部損毀，而且不同氨基酸對神經元毒性的大小與其產生興奮性電位的能力有關。Onley將這種由于暴露于興奮性氨基酸而導致的神經元損傷稱為“興奮毒性”。當胞外Glu濃度過高時，主要通過兩方面作用使神經元受損。首先，AMPA受體激活導致Na+大量內流，繼發Cl-和水份的內流，使神經元嚴重水腫，細胞急性腫脹而死亡，這一過程較快；其次，NMDA受體激活使Ca2+大量內流，胞內Ca2+濃度持續增高而引起一系列毒性反應，這一過程相對較慢。2.興奮毒性機制

當胞內游離鈣過多時，Ca2+可進入并聚集在線粒體內，損傷氧化磷酸化，造成ATP合成不足；另一方面，由于肌纖維、肌漿網和線粒體中鈣依賴性ATP酶的超常活動，ATP消耗增多，兩者均能使ATP耗竭，從而導致細胞結構和功能的破壞。胞內Ca2+超負荷還能激活各種降解酶，包括蛋白激酶C、磷脂酶、核酸內切酶、黃嘌呤氧化酶、一氧化氮合成酶等，這些酶有的直接損傷細胞結構，有的促使自由基生成過多，通過氧化作用破壞細胞膜，RNA和蛋白質，使細胞死亡。當胞內游離鈣過多時，Ca2+可進入并聚集在線粒體3.興奮毒性與ALS(1)北醫三院魯明等發現ALS病人腦脊液中Glu水平增高，這為ALS的興奮毒性作用機制提供了直接證據。

(2)Rothstein等人發現ALS病人腦和脊髓存在高親和性鈉依賴Glu轉運蛋白的功能缺失，這種缺失是針對轉運蛋白GLT-1的。這種Glu再攝取功能的缺陷只特異性的出現于ALS病人。

3.興奮毒性與ALS(1)北醫三院魯明等發現AL

(3)多種因素如腦組織缺血缺氧可導致神經元能量代謝障礙，使胞外Glu水平增高，Glu受體敏感性增加，從而引致神經元損傷。

(4)Glu受體亞基的基因缺陷可導致Glu受體功能的異常。(3)多種因素如腦組織缺血缺氧可導致神

(5)某些外源性興奮性毒素也對神經元有損傷作用。BOAA（-N-乙二酰一氨基—L—丙氨酸）是一種非NMDA受體激動劑，它可引起錐體束、脊髓前角細胞和膠質細胞的變性、死亡。BMAA（-N-甲基-L-丙氨酸）是NMDA受體、非NMDA受體和代謝型受體共同的激動劑，它可通過興奮毒性作用或直接干攏mRNA代謝使神經元死亡。(5)某些外源性興奮性毒素也對神經元有損傷作用。

(6)少數家族性ALS病人可發現SOD1基因的錯義突變。突變SOD1轉基因鼠MN對Glu介導的興奮毒性的敏感程度較正常小鼠的MN增高。SOD1基因突變后，細胞內自由基產生增多、線粒體功能喪失是可能是MN對Glu毒性敏感性增加的原因。(6)少數家族性ALS病人可發現SOD1基(7)一系列大規模臨床實驗顯示，Glu受體拮抗劑——riluzole可延長散發性ALS病人的生存期，這從另一個側面證實了興奮毒性與ALS的發病密切相關。(7)一系列大規模臨床實驗顯示，Glu受體拮抗劑(二）自由基氧化損傷學說1.ALS與SOD1基因突變：

ALS病人90%為散發性（SALS），10%為家族性（FALS）。20%的FALS病人和3%—4%的SALS病人可檢測到SOD1基因的錯義突變。SOD1基因位于21常染色體，迄今為止，共發現83種錯義突變。

SOD1基因突變的ALS病人與其它ALS病人無論在臨床表現還是病理方面均十分相似，因此，研究這部分ALS的發病機制有助于全面了解ALS的發病機理。(二）自由基氧化損傷學說2.SOD1基因突變Cu暴露：

早先認為，SOD1基因突變后，SOD1的活性降低，其清除O2-的能力下降，O2-增多，通過氧化途徑損傷運動神經元。但其具體的作用機制不清，且無法解釋為何選擇性的損傷運動神經元。現在的觀點認為，SOD1基因突變后，相應酶的結構改變而產生了毒性。正常的SOD1由兩個結構相同、方向相反的亞基組成，每個亞基各含一個原子的CU和一個原子的Zn.。SOD1有許多β折疊，肽鏈折疊成袋形，Cu位于袋底，Zn位于袋口，Zn對于維持袋形并維持Cu的穩定具有重要作用。2.SOD1基因突變Cu暴露：

早先認為，SOD

SOD1基因突變后，相應酶的三維結構改變，其與Zn的親和力下降，無法維持袋形，Cu暴露。突變的SOD1如果敲除了Cu，則其毒性作用消失，進一步說明“Cu的暴露”在突變SOD1的毒性中起關鍵作用。SOD1基因突變后，相應酶的三維結構改變，其與Zn

3.細胞內ONOO-的生成及其進一步

的作用：

O2-在被SOD1清除的同時，可與NO反應生成過硝酸根（ONOO-），這一反應速度是SOD1清除O2-速度的3倍。

ONOO一具有很強的硝化能力，它可將蛋白中的酪氨酸（Tyr）硝化為3-硝基酪氨酸（NTYR）。這一過程需要Cu的參與，正常SOD1的Cu位于袋底，不會與ONOO-反應，而突變SOD1由于與Zn的親和力低下，使Cu暴露，故可誘導ONOO-對Tyr的硝化反應。3.細胞內ONOO-的生成及其進一步

的作

4.蛋白酷氨酸硝基化與運動神經元選擇性死亡：

運動神經元軸索有的長達1米，軸索可占細胞總體積的99%以上。軸索最重要的結構蛋白是神經微絲（NF），NF由3個亞單位組成，分別為：輕鏈（NF-L）、中鏈（NF-M）和重鏈（NF-H）。

NF-L的主要功能是聚集連接，在其中起關鍵作用的是Tyr,每條NF-L含20個Tyr，其中頭段96個氮基酸中有9個是Tyr，它通過疏水鍵連接不同的NF-L。4.蛋白酷氨酸硝基化與運動神經元選擇性死亡：

一旦Tyr被硝化，則疏水健被破壞，NF-L失去連接功能，不同的NF-L彼此解聚，NF的結構被破壞，導致軸索轉運障礙，線粒體功能喪失，運動神經元死亡。此外，Tyr還對信號轉導有一定作用。由于NTYR不能被酪氨酸激酶磷酸化，使得信號轉導阻滯，加速了神經元的死亡。因為運動神經元是含NF-L最豐富的神經元，NF-L又與Zn有高親和力，故可使突變SOD1與Zn的親和力進一步減低，加重ONOO-對Tyr的硝化，從而選擇性的使運動神經元變性、死亡。一旦Tyr被硝化，則疏水健被破壞，N

Beal等人和Ferrante等人分別發現FALS病人和突變SOD1轉基因鼠脊髓前角細胞NTYR含量和免疫源性都明顯增高，從而證實了氧化損傷在FALS發病機制中的作用。

Beal等人發現，SALS病人前角細胞NTYR含量明顯增高。北醫三院魯明等發現，SALS病人腦脊液中NTYR含量較正常人增高。從而證實了SALS與自由基氧化損傷同樣有密切關系。Beal等人和Ferrante等人分別發現FAL

對于無SOD1基因突變的ALS，其具體的作用機制仍不十分清楚。某些環境毒素可能會直接損傷SOD1，使其結構改變，產生與SOD1基因突變類似的后果。對于無SOD1基因突變的ALS，其具體的作用機制（三）．自身免疫學說：

（1）細胞免疫：（2）體液免疫：

80年代未期，應用不同的實驗技術發現10%-75%的ALS病人神經苷酯（GM1）抗體滴度增高。但許多周圍神經病、多灶性運動神經病等均可見該抗體滴度增高。現在的觀點認為GM1抗體與ALS的關系不大。（三）．自身免疫學說：（四）．神經營養因子與ALS

神經營養因子（NTF）是一類由靶細胞提供的特殊多肽或蛋白質。NTF比較突出的特性為有選擇地作用于外周和中樞神經系統的特定神經元，增強其存活、生長和分化的生物效應。因而可防止神經細胞的自然死亡，促進受損神經元的再生。主要的NTF包括神經生長因子（NGF）、睫狀神經細胞營養因子（CNTF）、腦源性神經細胞營養因子（BDNF）、胰島素樣生長因子（IGF）、及成纖維細胞生長因子（FGFs）等。（四）．神經營養因子與ALS

這些NTF通過結合于細胞表面的受體而發揮各自的作用。BDNF能有效保護因切斷軸索所引起的下運動神經元的減少。IGF能促進脊髓前角細胞的生長，在ALS脊髓IGF結合密度減低，ALS的NGF受體異常。1993年，美國、加拿大和歐洲進行了IGF-I治療ALS的大規模多中心III期臨床雙盲實驗，經過9個月的冶療，受試組的Appel量表評分好于對照組，提示IGF-I可減緩病人運動功能的喪失。這些NTF通過結合于細胞表面的受體而發揮各自的作

近年來對CNTE的研究較多，它主要在雪旺氏細胞表達，能減緩神經元死亡的過程。動物試驗顯示CNTF基因的破壞可產生肌萎縮及運動神經元的消失，在ALS脊髓側角其免疫活性顯著下降。

1993年，美國和加拿大開始進行CNTF治療ALS的多中心II/III期臨床雙盲實驗。但因CNTF產生明顯的副作用且受試病人肌力反而較未受試病人差，此實驗被迫終止。有人分析CNTF療效不好的主要原因是其半衰期太短。此外，CNTF本身就可以作為致熱源使病人產生惡病質。如何延長CNTF作用的有效時間并減少其副作用是CNTE治療ALS的關鍵。近年來對CNTE的研究較多，它主要在雪旺氏細胞表（五）環境因素：

（六）病毒感染：

英國某些地區的ALS患病人群中，既往有較高的脊髓灰質炎發病史，因而推測兩病之間可能存在密切關系，是否為脊髓灰質炎病毒或脊髓灰質炎樣病毒的慢性感染。但在ALS患者的血清及腦脊液中均未發現脊髓灰質炎病毒抗體。在ALS患者的神經組織中亦未找到脊髓灰質炎病毒、病毒有關的抗原以及核酸系列。（五）環境因素：

（六）病毒感染：三、病理

大腦皮層雙側中央前回大錐體細胞呈現部分或完全消失，錐體細胞深染固縮，核與核仁不易辨認，呈三角形。大腦及腦干小血管壁內或血管周圍可有淋巴細胞浸潤。皮質延髓束及皮質脊髓束變性。錐體束的變性最早在脊髓低位，以后可向高位或腦干內發展。腦干運動神經核的變性，以舌下神經、迷走神經、面神經、副神經、三叉神經多見。細胞多呈固縮、變性脫失，膠原細胞增生。三、病理

脊髓的病變以頸段為著，亦為經常和早期受累部位，隨病情發展可至胸段或腰段脊髓。脊髓前角細胞大量脫失，固縮，體積變小，伴有不同程度的膠質細胞增生。脊髓前根內有變性，重者可見軸索變性及髓鞘脫失。肌肉為神經源性萎縮，周圍神經在嚴重病例可見軸索變性及不同程度的脫鞘。脊髓的病變以頸段為著，亦為經常和早期受累部位，隨病四、臨床表現：

ALS可分為三型，即散發型（或稱經典型）、家族型（5%~10%）、西太平洋型（又稱關島型）。起病以中年或中年以后多見，40歲以下起病者亦不少見。國內報告最早發病為18歲。發病年齡與發病高峰均較國外稍早。男性多于女性。起病隱襲，呈慢性進展病程，部分患者為亞急性病程，少數者起病后呈急劇進展，可于病后半年左右死亡。

四、臨床表現：

早期癥狀為肌肉無力，肌肉萎縮及肌束顫動。常自上肢遠端手部肌肉開始，可自一側手肌開始，數月后可波及對側；也可雙側手肌同時受累，隨后波及前臂的肌肉及上臂和肩胛部肌肉。部分病人可以三角肌或岡上下肌無力開始，造成肩胛下垂，抬肩或臂上舉無力。少數病人可以下肢起病，表現下肢無力、沉重、走路無力，骨盆帶肌肉受累后可有上臺階、樓梯、蹲下起立的困難能，下肢肌肉萎縮。早期癥狀為肌肉無力，肌肉萎縮及肌束顫動。常自上肢

隨著病情的發展，肌無力和萎縮可延至頸部、軀干、面肌及延髓支配的肌肉，表現為抬頭困難，轉頸障礙，呼吸肌受累出現呼吸困難，延髓支配肌肉受累則有吞咽困難、咀嚼費力、發音障礙等。延髓麻痹通常出現于疾病晚期，但也可于手肌萎縮不久后出現，少數情況下為首發癥狀。肌束顫動為常見的癥候，可在多個肢體中發生。在舌體由于肌膜薄而可看到肌纖維顫動。

隨著病情的發展，肌無力和萎縮可延至頸部

本病為上下運動神經元同時受累的疾病，因而在肌肉萎縮的同時，出現腱反射亢進，手部可引出Hoffman及Rosolimmo等病理征。在以上肢起病的患者，下肢可現肌肉痙攣，肌張力增高，反射亢進，Babinski征及Chaddock征陽性。在皮質延髓束受累的情況下，可出現下頜反射亢進及強哭強笑。本病很少有感覺障礙，客觀感覺異常少見，有少數病人可有痛性痙攣。絕大多數患者無括約肌障礙。本病為上下運動神經元同時受累的疾病，因而在肌肉萎五．輔助檢查

（一）常規肌電圖：

1.安靜狀態：插入電位延長，出現纖顫電位，正銳波，束顫電位。

2.輕收縮狀態：運動單位電位（MUAP）時限延長，波幅增高，多相電位增多。

3.重收縮狀態：由于運動單位數量減少，不出現干擾相，而為單純相。在慢性進展，病程長，芽生能力強時可出現巨大電位，但并非前角細胞病變所特有。五．輔助檢查

（一）常規肌電圖：4．重復電刺激：可有波幅遞減現象，尤其在萎縮和有束顫的肌肉中多見。

5.單纖維肌電圖：出現肌纖維密度增加，顫抖（Jitter）值上升。值得提出的是，在肌電圖檢查時選擇肌肉應避免極度萎縮的肌肉，因為在此種情況下，陽性率會受到影響。（二）神經電圖：感覺傳導速度（SCV）正常，運動傳導速度（MCV）可有波幅的減慢，F波異常。4．重復電刺激：可有波幅遞減現象，尤其在萎縮和有束（三）胸鎖乳突肌肌電圖：

胸鎖乳突肌的神經支配為C2及C3的運動神經核及延髓的副神經核，其中以C2為主，ALS的最早及好發部位為頸膨大，隨著病情的發展，鄰近的上部頸段應是最早累及的部位，這種向鄰近部位發展的情況，使該肌的受累早于舌肌及下肢等肌肉。國內康、樊二氏于1990年對胸鎖乳突肌EMG進行研究，發現在ALS的陽性率為97%。其異常率>四肢肌>舌肌，該肌神經性損害能明顯提高ALS亞臨床的檢出率。且對ALS與其他疾病的鑒別診斷有顯著的意義。該肌位于頸部淺層，易于操作，較之舌肌因痛苦而應用受限等，提示胸鎖乳頭肌肌電圖為一有價值的測定手段。

（三）胸鎖乳突肌肌電圖：（四）誘發電位：

1.VEP、BAEP：正常。

2.SEP：無論正中神經還是脛神經，均呈兩種截然不同的表現，陽性率高者上、下肢異常率分別為54%和60%，另一種為陰性結果。

（四）誘發電位：五、輔助檢查

（五）腦脊液檢查：多正常，少數可有蛋白輕度增高。（六）血液生化：血肌酶譜多為正常。在進展的疾病中可有增高。尿中肌酸可輕度增高，肌酐排出減少。（七）免疫學檢查：血中的免疫球蛋白及補體在正常范圍。血清中球蛋白增高可見于少數病人，推測與組織及細胞壞死有關。五、輔助檢查六、診斷（一）必須有下列神經癥狀和體征：

1．下運動神經元病損特征（包括目前臨床表現正常，肌電圖異常）；

2.上運動神經元病損特征；

3.病情逐步進展六、診斷（一）必須有下列神經癥狀和體征：（二）ALS診斷標準

肯定ALS：全身四區域（腦，頸，胸，腰骶神經支配區）的肌群中，三個區域有上、下運動神經元病損的癥狀和體征。2.擬診ALS：在兩個區域有上、下運動神經元病損的癥狀和體征，伴有上運動神經元損害并向上端發展。3.可能ALS：在一個區域有上、下運動神經元病損的癥狀和體征，或在二-三個區域有上運動神經元病損的體征。（二）ALS診斷標準（三）下列依據支持ALS診斷：

一處或多處肌束震顫，EMG提示廣泛的神經元損害，既往三肢肌電圖僅能代表兩個區域的下運動神經元損害，2000年國外已將胸鎖乳突EMG作為腦區下運動神經元損害的證據。MCV及SCV正常，但MCV遠端潛伏期可以延長，波幅低；F波異常。（四）ALS不應有的癥狀和體征：感覺、括約肌、視覺和眼肌自主神經、錐體外系、Alzheimer病、可由其它疾病解釋的類ALS綜合征的癥狀和體征（五）下列檢查有助于診斷肌電圖、腦和脊髓的MRI、肌肉活檢（三）下列依據支持ALS診斷：七、鑒別診斷

1頸椎病

2多灶性運動神經病

3Kenedy病

4進行性肌萎縮

5進行性脊肌萎縮癥

6運動軸索性周圍神經病

7副腫瘤性運動神經病

8脊髓空洞癥

9脊髓灰質炎后遺癥

10其它七、鑒別診斷（七）鑒別診斷：

1.頸椎病性脊髓病（CSM）：

CSM系因頸椎骨質和/或間盤的退行性改變，導致相應部位脊髓受壓，或影響局部脊髓的血液供應而引起的一種脊髓病變。

CSM與ALS均好發于中華或以后人群，可呈現類似的臨床表現。但在CSM，肌萎縮局限在上肢肌肉，常伴有感覺的異常和括約肌功能障礙，而肌束顫動少見。（七）鑒別診斷：

CSM的影象學（不論MRI或CTM）應有與臨床相一致的病變。然而由于ALS與CSM發病年齡近似，此年齡多有頸椎退行性的影象學改變，因此兩病在診斷、鑒別診斷長期存在一定困難。而兩病在預后和處理方面又截然不同，CSM如經手術減壓后可以從根本上去除病因，使脊髓功能恢復，病人得以康復或痊愈，而ALS做為一種至今仍未明確病因的變性病，如誤施手術由于手術的機械刺激或牽拉可加速病情，甚而引起死亡。CSM的影象學（不論MRI或CTM）應有與臨床相

通過腦鎖乳突肌肌電圖及上肢皮節體感誘發電位兩項電生理檢查，證實其在ALS與CSM兩病中的鑒別診斷價值。而DSSEP包括了C4—T1皮節，可以反映CSM的全部病損范圍，且此段皮節體感誘發電位與影象學存在極好的定位相關性。在CSM患者中，其陽性率達94%。值得提出的是ALS與CSM兩病可以共存。國外為1-10%，國內報告為3%，因此胸鎖乳突肌肌電圖與上肢DSSEP亦可為兩病共存提出診斷的依據。通過腦鎖乳突肌肌電圖及上肢皮節體感誘發電位兩項電2．根性頸椎病：

本病多有主觀的感覺異常，沿著受累的神經呈現放射性疼痛和異常感。有客觀的感覺障礙依據，根性病損范圍的無力及萎縮。伴有腱反射的降低，無括約肌障礙。頸部屈曲時上肢放射性的疼痛征。影象學顯示有相應的神經受壓表現。2．根性頸椎病：3．多灶性脫髓鞘性運動神經病：

本病多以手肌不對稱的無力，肌萎縮開始，可伴有束顫，漸而波及臂、上臂，少數病人可有舌肌受累，腱反射可以活躍。病變發展可波及對側上下肢，因而臨床類似ALS。其電生理變化為：1.近端刺激的復合肌肉動作電位的波幅比遠端<50%。2.近端的節段傳導速度慢于遠端。3.一過性離散或近端較遠端時限>20%。4.F波異常。除臨床和電生理表現以外，尚有GMl的增高，CSFPro增高。環磷酰胺、免疫球蛋白有效。3．多灶性脫髓鞘性運動神經病：4．SBMA（Kenedy病）：X一連鎖球脊肌萎縮，1968年首次報道，全球200個家系，散發，年齡較晚>40歲。臨床表現為以肢體近端為主的肌無力、萎縮、束顫及面、舌肌受累，類似ALS。部分病人伴有內分泌異常，突出表現為雄激素功能減低的癥狀，如男性乳房發育、精子減少、不育。4．SBMA（Kenedy病）：X一連鎖球脊5．進行性肌萎縮：

1849年Duchenne1850年Aran報告的成人脊髓下運動神經元病變中年、男性多見，手肌無力、萎縮，腱反射消失，早期一側后雙側，晚期延髓受累。進展緩慢，家族史極罕見，病程可達15—20年或更長。

5．進行性肌萎縮：6．進行性脊肌萎縮癥（SMA）：

分4型，除第4型外，都有明確的遺傳基因。單肢型（平山病）：發病年齡為15-30歲，男性多見，起病較快，但2-3年趨于穩定，進入非進展期。多為單側較局限的病損，上肢遠端手部肌肉萎縮，漸累及前臂尺側，肱橈肌多不受累，受累肌肉呈斜坡狀的肌萎縮，少數雖可累及雙側，但多不對稱。6．進行性脊肌萎縮癥（SMA）：

因此推測為青少年頸膜囊前后徑與椎管前后徑比例失調所致。病理證實頸髓受累節段較短而局限，肌肉活檢以尺側曲腕肌陽性率較高，表現為神經源性肌萎縮，萎縮的肌肉分布不均，同一標本中肌纖維萎縮程度差別較小，同型肌纖維群化可達80%以上。1959年日本平山惠造首次報告，因此又名為平山病（Hirayama病）。本型預后良好。可至正常壽命。因此推測為青少年頸膜囊前后徑與椎管前后徑比例失調7．脊髓空洞癥：

在不典型的脊髓空洞癥患者，可無感覺障礙或僅輕微的感覺障礙。因而類似ALS的臨床相，頸部核磁共振檢查則為一項有效的鑒別手段。8．頸部腫瘤可以有類似ALS的表現，但隨著病情的進展，出現大小便障礙，腦脊液及頸部核磁共振可資鑒別。7．脊髓空洞癥：9．IgM單克隆丙球病伴ALS：

為一少見情況。IgM單克隆丙球病伴發運動神經元病IgM單抗，主要對抗GMI及GDIb神經節苷脂，這些抗體可特異地與中樞及周圍神經組織，運動終板相結合。而僅有少數的病人為真正的ALS。它與周圍神經病更為密切。鑒別還應進行血清，尿蛋白的電泳或免疫電泳檢查，尿的本周氏蛋白等。9．IgM單克隆丙球病伴ALS：10．運動軸索性神經病：

11．副腫瘤綜合征：

12．脊髓灰質炎：10．運動軸索性神經病：

八、治療：

1．維生素：大劑量的維生素B、維生素C、維生素E的使用，但未能阻止病情發展。

2．免疫抑制：對少數有免疫異常的患者，雖使用激素，環磷酰胺，硫唑嘌呤等部分病例有癥狀減輕，進展緩慢，但均缺乏統計的資料。對進展快的患者應用免疫蛋白靜點，血漿置換，近期雖有癥狀的改善，但最終療效不著。八、治療：3．神經營養因子

4．肌酸

5．Riluzole:

為Glu拮抗劑，可有效延長散發性ALS病人的生存期，對有球部癥狀者效果更明顯。

6．對癥支持治療：對早期或輕癥的患者應鼓勵其肢體活動，適當的理療或體療，但應避免對萎縮的肢體進行強力按摩，避免不必要的手術或頸部牽引。對進食困難者可給予流食，必要時鼻飼欽食或PEG。對呼吸困難者BIPAP、對呼吸麻痹者應氣管切開，必要時人工呼吸以維持生命。3．神經營養因子7、其它輔助治療社會工作者、心理醫生和康復師等參與的綜合征治療計算機輔助系統在日常生活和提高生活質量方面的作用7、其它輔助治療8.干細胞移植和轉基因治療

干細胞移植的種類動物實驗臨床應用及在ALS治療中前景。8.干細胞移植和轉基因治療

干細胞移植的種類歷史ⅱ岳麓版第13課交通與通訊的變化資料精品課件歡迎使用歷史ⅱ岳麓版第13課交通與通訊的變化資料精品課件歡迎使用肌萎縮側索硬化診斷與治療課件肌萎縮側索硬化診斷與治療課件肌萎縮側索硬化診斷與治療課件[自讀教材·填要點]一、鐵路，更多的鐵路1．地位鐵路是

建設的重點，便于國計民生，成為國民經濟發展的動脈。2．出現1881年，中國自建的第一條鐵路——唐山

至胥各莊鐵路建成通車。1888年，宮廷專用鐵路落成。交通運輸開平[自讀教材·填要點]一、鐵路，更多的鐵路交通運輸開平

3．發展(1)原因：①甲午戰爭以后列強激烈爭奪在華鐵路的

。②修路成為中國人

的強烈愿望。(2)成果：1909年

建成通車；民國以后，各條商路修筑權收歸國有。4．制約因素政潮迭起，軍閥混戰，社會經濟凋敝，鐵路建設始終未入正軌。修筑權救亡圖存京張鐵路3．發展修筑權救亡圖存京張鐵路

二、水運與航空1．水運(1)1872年,

正式成立，標志著中國新式航運業的誕生。(2)1900年前后，民間興辦的各種輪船航運公司近百家，幾乎都是在列強排擠中艱難求生。2．航空(1)起步：1918年，附設在福建馬尾造船廠的海軍飛機工程處開始研制

。(2)發展：1918年，北洋政府在交通部下設“

”；此后十年間，航空事業獲得較快發展。輪船招商局水上飛機籌辦航空事宜處二、水運與航空輪船招商局水上飛機籌辦航空事宜處三、從驛傳到郵政1．郵政(1)初辦郵政：1896年成立“大清郵政局”，此后又設

，郵傳正式脫離海關。(2)進一步發展：1913年，北洋政府宣布裁撤全部驛站；1920年，中國首次參加

。郵傳部萬國郵聯大會三、從驛傳到郵政郵傳部萬國郵聯大會2．電訊(1)開端：1877年，福建巡撫在

架設第一條電報線，成為中國自辦電報的開端。(2)特點：進程曲折，發展緩慢，直到20世紀30年代情況才發生變化。3．交通通訊變化的影響(1)新式交通促進了經濟發展，改變了人們的通訊手段和

，

轉變了人們的思想觀念。(2)交通近代化使中國同世界的聯系大大增強，使異地傳輸更為便捷。(3)促進了中國的經濟與社會發展，也使人們的生活

。臺灣出行方式多姿多彩2．電訊臺灣出行方式多姿多彩[合作探究·提認知]

電視劇《闖關東》講述了濟南章丘朱家峪人朱開山一家，從清末到九一八事變爆發闖關東的前塵往事。下圖是朱開山一家從山東輾轉逃亡到東北途中可能用到的四種交通工具。[合作探究·提認知]

電視劇《闖關東》講述了濟南章丘依據材料概括晚清中國交通方式的特點，并分析其成因。

提示：特點：新舊交通工具并存(或：傳統的帆船、獨輪車，近代的小火輪、火車同時使用)。

原因：近代西方列強的侵略加劇了中國的貧困，阻礙社會發展；西方工業文明的沖擊與示范；中國民族工業的興起與發展；政府及各階層人士的提倡與推動。依據材料概括晚清中國交通方式的特點，并分析其成因。[串點成面·握全局][串點成面·握全局]肌萎縮側索硬化診斷與治療課件

一、近代交通業發展的原因、特點及影響1．原因(1)先進的中國人為救國救民，積極興辦近代交通業，促進中國社會發展。(2)列強侵華的需要。為擴大在華利益，加強控制、鎮壓中國人民的反抗，控制和操縱中國交通建設。(3)工業革命的成果傳入中國，為近代交通業的發展提供了物質條件。一、近代交通業發展的原因、特點及影響2．特點(1)近代中國交通業逐漸開始近代化的進程，鐵路、水運和航空都獲得了一定程度的發展。(2)近代中國交通業受到西方列強的控制和操縱。(3)地域之間的發展不平衡。3．影響(1)積極影響：促進了經濟發展，改變了人們的出行方式，一定程度上轉變了人們的思想觀念；加強了中國與世界各地的聯系，豐富了人們的生活。(2)消極影響：有利于西方列強的政治侵略和經濟掠奪。2．特點1．李鴻章1872年在上海創辦輪船招商局，“前10年盈和，成為長江上重要商局，招商局和英商太古、怡和三家呈鼎立之勢”。這說明該企業的創辦 (

)A．打破了外商對中國航運業的壟斷B．阻止了外國對中國的經濟侵略C．標志著中國近代化的起步D．使李鴻章轉變為民族資本家1．李鴻章1872年在上海創辦輪船招商局，“前10年盈和，成解析：李鴻章是地主階級的代表，并未轉化為民族資本家；洋務運動標志著中國近代化的開端，但不是具體以某個企業的創辦為標志；洋務運動中民用企業的創辦在一定程度上抵制了列強的經濟侵略，但是并未能阻止其侵略。故B、C、D三項表述都有錯誤。答案：A解析：李鴻章是地主階級的代表，并未轉化為民族資本家；洋務運動二、近代以來交通、通訊工具的進步對人們社會生活的影響(1)交通工具和交通事業的發展，不僅推動各地經濟文化交流和發展，而且也促進信息的傳播，開闊人們的視野，加快生活的節奏，對人們的社會生活產生了深刻影響。(2)通訊工具的變遷和電訊事業的發展，使信息的傳遞變得快捷簡便，深刻地改變著人們的思想觀念，影響著人們的社會生活。二、近代以來交通、通訊工具的進步對人們社會生活的影響2．清朝黃遵憲曾作詩曰：“鐘聲一及時，頃刻不少留。雖有萬鈞柁，動如繞指柔。”這是在描寫 (

)A．電話B．汽車C．電報 D．火車解析：從“萬鈞柁”“動如繞指柔”可推斷為火車。答案：D2．清朝黃遵憲曾作詩曰：“鐘聲一及時，頃刻不少留。雖肌萎縮側索硬化診斷與治療課件[典題例析][例1]

上海世博會曾吸引了大批海內外人士利用各種交通工具前往參觀。然而在19世紀七十年代，江蘇沿江居民到上海，最有可能乘坐的交通工具是 (

)A．江南制造總局的汽車B．洋人發明的火車C．輪船招商局的輪船D．福州船政局的軍艦[典題例析][例1]上海世博會曾吸引了大批海內外人[解析]由材料信息“19世紀七十年代，由江蘇沿江居民到上海”可判斷最有可能是輪船招商局的輪船。[答案]

C[解析]由材料信息“19世紀七十年代，由江蘇沿江居[題組沖關]1．中國近代史上首次打破列強壟斷局面的交通行業是(

)A．公路運輸 B．鐵路運輸C．輪船運輸 D．航空運輸解析：根據所學1872年李鴻章創辦輪船招商局，這是洋務運動中由軍工企業轉向兼辦民用企業、由官辦轉向官督商辦的第一個企業。具有打破外輪壟斷中國航運業的積極意義，這在一定程度上保護了中國的權利。據此本題選C項。答案：C[題組沖關]1．中國近代史上首次打破列強壟斷局面的交通行業是2.右圖是1909年《民呼日報》上登載的一幅漫畫，其要表達的主題是(

)A．帝國主義掠奪中國鐵路權益B．西方國家學習中國文化C．西方列強