抗菌藥物作用機制干擾細菌細胞壁的合成損傷細菌細胞膜，破壞細胞膜的屏障作用影響細菌蛋白質(zhì)的合成，細菌喪失生長繁殖的物質(zhì)基礎(chǔ)影響細菌核酸代謝其他常用抗生素的作用靶位作用部位 抗生素類別 細菌細胞壁合成 β-內(nèi)酰胺類、萬古、磷霉素、環(huán)絲氨酸 細菌細胞膜通透性兩性B、多粘B、制霉菌素、吡咯類（咪酮氟伊）、桿菌肽、

細菌蛋白質(zhì)合成 四、氯、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、氨基苷類、夫西地酸、莫匹羅星、

鏈陽菌素類、惡唑酮類細菌核酸合成 利福霉素類、灰黃霉素、喹諾酮類甲硝唑、呋喃類、新生、香豆霉素細菌葉酸合成 磺胺藥、甲氧芐啶

抗菌藥物作用機制——干擾細菌細胞壁的合成磷霉素---抑制細胞壁粘肽合成第一步環(huán)絲氨酸—抑制細胞壁粘肽合成第一步第一步—細胞質(zhì)內(nèi)完成，萬古霉素—主要抑制細胞壁粘肽合成第二步桿菌肽—主要抑制細胞壁粘肽合成第二步第二步—在細胞膜內(nèi)完成。抗菌藥物作用機制——干擾細菌細胞壁的合成?-內(nèi)酰胺類抗生素—抑制粘肽合成的第三步，阻止粘肽鏈的交叉連接，細胞不能形成堅韌的細胞壁。抑制內(nèi)肽酶--中隔細胞壁合成，絲狀體，如氨芐西林抑制糖苷酶--外周細胞壁合成，不能伸長抑制內(nèi)肽酶與糖苷酶，球形體，如阿莫西林抗菌藥物作用機制——干擾細菌細胞壁的合成?-內(nèi)酰胺類抗生素作用于細菌細胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)如大腸桿菌有7中PBPs，PBP1a，PBP1b（轉(zhuǎn)肽酶），PBP2（形狀），PBP3（分裂），PBP4、PBP5、PBP6（羧肽酶）抗菌藥物與細菌耐藥性細菌耐藥性從醫(yī)院內(nèi)向醫(yī)院外擴散不僅引起醫(yī)院內(nèi)感染，而且引起社區(qū)感染，如耐青霉素肺炎球菌，MRSA等原因？？？細菌耐藥機制細菌耐藥性的客觀存在MRSMRSAMRSEMRCoNSVREPRSPPISPVRSVRSAVRSEMDR-TB，MDR-GNB耐氨芐西林流感嗜血桿菌細菌耐藥機制青霉素廣泛使用，耐青霉素金葡菌迅速增加金葡菌引起的醫(yī)院感染增加消毒與隔離控制金葡菌醫(yī)院感染取得良效1960年，甲氧西林問世MRSA的出現(xiàn)VISA的出現(xiàn)細菌耐藥機制一、產(chǎn)生抗菌藥物滅活酶二、抗菌藥物作用靶位改變?nèi)⒓毦毎ねㄍ感愿淖儯咕幬锊灰走M入四、細菌將抗菌藥物泵出細菌細胞外五、其他機制一、產(chǎn)生抗菌藥物滅活酶1、β-內(nèi)酰胺酶2、氨基糖苷鈍化酶3、氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶4、紅霉素酯化酶β-內(nèi)酰胺酶革藍陽性菌中葡萄球菌是產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的主要致病菌。水解青霉素類，胞外酶，可誘導(dǎo)，腸球菌少產(chǎn)酶。革藍陰性菌均可產(chǎn)生某些染色體介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶。其中多數(shù)可水解頭胞菌素。革藍陰性菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶遠較革藍陽性菌多而廣泛。β-內(nèi)酰胺酶的分類1980(AmblerRP)ClassA(活性絲氨酸殘基(P)ClassB(金屬酶)(主要C)ClassC(絲氨酸殘基在活性部位帶aa

序列/染色體介導(dǎo))(C)ClassD(苯唑西林酶)(P)β-內(nèi)酰胺酶的分類

1973(R&S)

根據(jù)染色體/質(zhì)粒介導(dǎo),pI,底物分5類

ClassI誘導(dǎo)或體質(zhì)B-內(nèi)酰酶ClassⅡ染色體介導(dǎo)主為青霉素酶ClassⅢ質(zhì)粒介導(dǎo)青霉素酶頭胞霉素酶ClassⅣ染色體介導(dǎo)青霉素酶頭胞霉素酶ClassⅤ水解苯唑青霉素及羧芐青霉素β-內(nèi)酰胺酶的分類Bush1995Group1頭孢酶CA-Group2a青霉素酶CA+Group2b廣譜酶CA+Group2be超廣譜酶CA+Group2br青霉素酶CA-+Group2c羧芐青霉素酶CA+Group2d氯唑青霉素酶CA+-Group2e頭孢酶CA+Group2f非金屬卡巴配能酶CA+Group3金屬酶,卡巴配能酶CA-Group4青霉素酶CA-ESBLs(超廣譜β-內(nèi)酰胺酶)主要由克雷伯肺炎桿菌和大腸埃希菌等腸桿菌產(chǎn)生的,由TEM-1、2及SHV-1點突變引起的,能滅活頭孢泊肟、頭孢他定、頭孢曲松、頭孢噻肟、氨曲南等三代頭孢菌素的,由質(zhì)粒介導(dǎo)且對酶抑制劑敏感的β-內(nèi)酰胺酶,為絲氨酸蛋白酶,水解內(nèi)酰胺環(huán),目前已有多種,與細菌多重耐藥有關(guān)。ESBLs(超廣譜β-內(nèi)酰胺酶)ESBLs的代表菌株大腸埃希菌(主要)克雷伯肺炎桿菌(主要)黏質(zhì)沙雷菌弗勞地枸櫞酸菌陰溝腸桿菌銅綠假單胞菌等ESBLs(超廣譜β-內(nèi)酰胺酶)ESBLs的靶抗菌素頭孢泊肟頭孢他定頭孢曲松頭孢噻肟氨曲南TEM家族中的ESBLβ-內(nèi)酰胺酶細菌分離最低抑菌濃度 噻肟他定氨曲南TEM-1 E.coli19630.125 0.25 0.125 TEM-2 P.aerug19690.125 0.5 0.25 TEM-13 M.morga1990 Derivatives

TEM-3(CTX-1) K.pneu84 32 64 16 TEM-4 E.coli1986 32 32 16 TEM-5 K.pneu1987 4 128 64 TEM-6 E.coli1987

TEM家族中的ESBLβ-內(nèi)酰胺酶細菌分離最低抑菌濃度 噻肟他定氨曲南TEM-7C.freundii 1988

TEM-8(CAZ-2)K.pneu 1989 TEM-9(RHH-1)K.pneu 1987 TEM-10/23K.pneu 1989 TEM-11K.pneu 1989 TEM-12E.coli 1987 TEM-14K.pneu 1990 TEM-15/17K.pneu 1990

TEM家族中的ESBLβ-內(nèi)酰胺酶細菌分離最低抑菌濃度 噻肟他定氨曲南TEM-16 K.pneu1990 4.0 256 64 TEM-18 K.pneu1990 TEM-19 E.coli1990 TEM-20-24K.pneu88-90 TEM-25S.mbandaka1990 8 4 1 TEM-26K.pneu 1988 TEM-27S.enterica1989 0.5 64 32TEM家族之外的質(zhì)粒介導(dǎo)的ESBLβ-內(nèi)酰胺酶 功能組 細菌株 分離報告時間SHV-1 2b E.coli 1974 SHV-2a 2be K.pneu 1986 SHV-3 2be K.pneu 1986 SHV-4 2be K.pneu 1987 SHV-5 2be K.pneu 1987 Shv-6 2be E.coli 1993 OXA-10 2d P.aerug 1978 OXA-11 2d P.aerug 1991 OXA-14 2d P.aerug 1991 PER-1 2be P.aerug 1991

頭胞噻肟酶（CTX-M酶）重要的ESBLs類別與數(shù)量TEM92SHV37OXA13CTX-M20其他10頭胞噻肟酶（CTX-M酶）對頭胞噻肟水解能力強對頭胞他啶水解能力弱被克拉維酸抑制與TEM和SHV的同源性不到50%近10年世界各地報告分CTX-M和Toho系列頭胞噻肟酶（CTX-M酶）用E試驗法和紙片協(xié)同法發(fā)現(xiàn)中國與北美ESBL檢出率的差異北美用頭胞他定與頭胞他定/克拉維酸檢出的ESBL陽性率高于頭胞噻肟與頭胞噻肟/克拉維酸的檢出率中國用頭胞他定與頭胞他定/克拉維酸檢出的ESBL陽性率低于頭胞噻肟與頭胞噻肟/克拉維酸的檢出率為什么存在差異？？？？頭胞噻肟酶（CTX-M酶）北京CTX-M-3上海CTX-M-3杭州CTX-M-3、14、9、15、22廣州CTX-M-3、11頭胞噻肟酶（CTX-M酶）在頭胞噻肟酶流行的醫(yī)院應(yīng)該停止頭胞噻肟、頭胞曲松一段時間細菌室要作好藥敏實驗并總結(jié)通報臨床醫(yī)師總結(jié)治療產(chǎn)頭胞噻肟酶細菌的經(jīng)驗重癥感染、敗血癥、重癥肺炎等如果選用卡巴培南，在細菌學(xué)檢查報告后，應(yīng)進行調(diào)整ESBLs(超廣譜β-內(nèi)酰胺酶)懷疑ESBLs存在的臨床證據(jù)1.藥物敏感試驗對多種頭孢菌素耐藥(若確認ESBL存在,即使三代頭孢敏感也應(yīng)報告耐藥)2.大腸桿菌尿路感染用三代頭孢治療效果不好3.肺炎桿菌感染敗血癥用三代頭孢治療效果不好ESBLs(超廣譜β-內(nèi)酰胺酶)產(chǎn)ESBLs細菌感染的治療可以選擇亞胺培南、阿米卡星、酶復(fù)合制劑、如舒普深頭孢西丁、喹洛酮類治療目前似以亞胺配能效果較佳染色體介導(dǎo)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶

(AmpC酶)產(chǎn)生菌株銅綠假單胞菌（100%）吲哚陽性變形桿菌（100%）腸桿菌屬（80%）枸櫞酸菌屬（80%）沙雷菌屬（80%）摩根菌屬普羅威登斯菌染色體介導(dǎo)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶

(AmpC酶)產(chǎn)生機制染色體AmpC基因突變Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶（通常產(chǎn)量較高）染色體介導(dǎo)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶

(AmpC酶)染色體AmpC基因去阻抑活化（該基因通常處于被抑制狀態(tài)，在使用三代頭胞時被活化）編碼產(chǎn)生Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶一般情況下產(chǎn)量較低，一經(jīng)誘導(dǎo)產(chǎn)量急劇增加去掉抗生素后又減低至原來水平染色體介導(dǎo)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶

(AmpC酶)誘導(dǎo)機制內(nèi)酰胺類抗生素治療時破壞了細菌的細胞壁，產(chǎn)生一些糖肽鏈的碎片，這些碎片有胞外進入胞內(nèi)，與AmpC基因上的阻抑蛋白結(jié)合，使AmpC基因去阻抑，啟動子活化，開始表達AmpC基因。染色體介導(dǎo)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶

(AmpC酶)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶基因所處的位置

染色體（經(jīng)典）腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、假單胞菌屬

質(zhì)粒（新近發(fā)現(xiàn)）大腸桿菌、克雷伯桿菌染色體介導(dǎo)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶

(AmpC酶)質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶除染色體介導(dǎo)的AmpC酶外，還有由質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶。來源：染色體上的Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶誘導(dǎo)酶基因移至質(zhì)粒，使大腸埃希菌、克雷伯肺炎桿菌的臨床株獲得質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶。染色體上的基因來源于腸桿菌、枸櫞酸菌屬和假單胞菌屬。已報告有18種。染色體介導(dǎo)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶

(AmpC酶)產(chǎn)Ⅰ型β-內(nèi)酰胺酶的突變株與誘導(dǎo)株比較固有產(chǎn)Ⅰ型β-內(nèi)酰胺酶的突變株 產(chǎn)酶水平高，與抗生素的存在與否無關(guān) 誘導(dǎo)產(chǎn)Ⅰ型β-內(nèi)酰胺酶的誘導(dǎo)株 沒有β內(nèi)酰胺類抗生素存在時，產(chǎn)酶維持在較低的基線水平，一旦有β內(nèi)酰胺類抗生素存在時，產(chǎn)酶量急劇增加，在停用β內(nèi)酰胺類抗生素后，產(chǎn)酶水平逐漸下降，然后回復(fù)到基線水平。 質(zhì)粒介導(dǎo)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶

(AmpC酶)

類型時間、發(fā)現(xiàn)者 國家或地區(qū)

CMY-1 1989,Bauernfeind.etal KOREA MIR-1 1990,Papanicolaou.etal USA LAT-1 1993,Tzouvelekis.etal GREECE BIL-1 1994,Fosberry.etal PAKISTAN FOX-1 1994,GonzalezLeiza.etal ARGENTINA MOX-1 1994,Horii.etal JAPAN 質(zhì)粒介導(dǎo)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶

(AmpC酶)類型時間、發(fā)現(xiàn)者 國家或地區(qū)CMY-2 1996,Bauernfeind.etalGREECE,TURKEYGERMANY,USALAT-2 1996,Gazouli.etal GreeceFOX-2 1997,Bauernfeind.etal GUATEMALA ACT-1 1997,Bradford.etal USA DHA-1 1998,Barnaud.etal SAUDIARABIA FOX-3 1998,Marchese.etal ITALIⅠ型β內(nèi)酰胺酶的特點1.多在抗生素治療特別是應(yīng)用三代頭胞菌素的過程中誘導(dǎo)產(chǎn)生，并與持續(xù)產(chǎn)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶的細菌突變株的選擇有關(guān)。2.許多新型頭胞菌素是該酶的弱誘導(dǎo)劑，如三代頭胞菌素；具有選擇去阻抑突變株的作用。3.克拉維酸是Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶的強誘導(dǎo)劑；所有β內(nèi)酰胺酶抑制劑均不能抑制Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶。Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶的特點4.產(chǎn)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶的突變株不僅對三代頭胞耐藥，而且對酶抑制劑復(fù)合制劑也耐藥。5.目前約有30%-50%的腸桿菌、枸櫞酸桿菌、沙雷菌等高產(chǎn)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶。6.亞胺培南是Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶的誘導(dǎo)劑之一，由于其對Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，但不選擇去阻抑突變株。Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶的分類

分類表達形式菌株 其他命名 Ⅰa誘導(dǎo)型陰溝腸桿菌P99 Ⅰb持續(xù)型大腸埃希菌 AmpC酶 Ⅰc誘導(dǎo)型普通變形桿菌頭胞呋辛酶頭胞噻肟酶Ⅰd誘導(dǎo)型 銅綠假單胞菌 Sabath-Abraham酶

Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶的臨床意義

1.隨著新型頭胞菌素的使用量的增加，能產(chǎn)生誘導(dǎo)型的Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶，導(dǎo)致對內(nèi)酰胺類多重耐藥的細菌迅速出現(xiàn)，并成為醫(yī)院感染的重要致病菌。2.在ICU及燒傷等重癥病人對腸桿菌、沙雷菌和銅綠假單胞菌等能產(chǎn)生誘導(dǎo)型Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶的細菌高度易感。Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶的臨床意義3.如何控制產(chǎn)生Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定去抑制株的產(chǎn)生？如何控制通過質(zhì)粒介導(dǎo)的產(chǎn)生Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶的細菌耐藥性的傳播？合理使用抗菌藥物正確洗手認真作好細菌耐藥性的監(jiān)測產(chǎn)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶細菌的抗菌治療碳青酶稀類抗生素，如亞胺培南（泰能）四代頭胞菌素，如頭胞吡肟、頭胞吡羅氨基糖苷鈍化酶乙酰轉(zhuǎn)移酶游離氨基乙酰化AAC核苷轉(zhuǎn)移酶化游離羥基核苷化AAD磷酸轉(zhuǎn)移酶游離羥基核苷化APH質(zhì)粒介導(dǎo)，接合或轉(zhuǎn)座至敏感菌。氨基糖苷鈍化酶不同的氨基苷類抗生素可為同一酶鈍化。同一鈍化酶可鈍化不同氨基苷類抗生素一種氨基苷類抗生素可存在多個結(jié)合點氨基苷類抗生素存在交叉耐藥性。氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶金葡菌，表葡菌，D組鏈球菌和革藍陰性菌產(chǎn)生胞內(nèi)酶質(zhì)粒或染色體編碼抗菌藥物滅活酶細菌耐藥性最重要的機制是產(chǎn)生滅活酶革藍陽性菌產(chǎn)生的滅活酶是胞外酶，細菌數(shù)量與酶的濃度有關(guān)。產(chǎn)酶金葡菌少時，產(chǎn)酶少，藥敏敏感；青霉素存在時，酶增加（誘導(dǎo)）。產(chǎn)酶既報告耐藥。

通透性改變，抗菌藥物不易進入

革藍陰性菌，LPS阻止疏水性抗菌藥物進入細菌外膜存在多種孔蛋白，OmpF,OmpC細菌突變，丟失某種特異性孔蛋白，耐藥。通透性改變，抗菌藥物不易進入銅綠假單胞菌，除藥物泵出體系外，外膜OprF缺失，藥物不易通過。銅綠假單胞菌的外膜OprD缺失，亞胺培南耐藥。氨基苷類對革藍陽性菌耐藥，包壁厚。與破壞細胞壁藥物合用，協(xié)同作用。質(zhì)粒介導(dǎo)。與頭胞菌素耐藥有關(guān)的外膜蛋白變化Organism KDprotein Proteusmirabilis 40 Enterobactercloacae 37,39-40 SalmonellaparatyphiA 41Salmonellamuenchen36

Bacteroidesspecise50

(CID1997,24(3):487-493)抗菌藥物作用靶位改變二氫喋啶+PABA+L谷氨酸四氫葉酸合成酶磺胺藥、PAS

二氫葉酸二氫葉酸還原酶

TMP

四氫葉酸一碳基團活化型四氫葉酸參與核酸合成與蛋白質(zhì)合成抗菌藥物作用靶位改變喹諾酮類—DNA旋轉(zhuǎn)酶（拓撲異構(gòu)酶IV）--DNA復(fù)制DNA旋轉(zhuǎn)酶2個A亞單位和2個B亞單位抗菌藥物作用靶位改變?-內(nèi)酰胺類抗生素作用于細菌細胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)如大腸桿菌有7中PBPs，PBP1a，PBP1b（轉(zhuǎn)肽酶），PBP2（形狀），PBP3（分裂），PBP4、PBP5、PBP6（羧肽酶）抗菌藥物作用靶位改變MRSA的耐藥機制PBP2a’的特點具有PBP2a的幫助細菌合成細菌細胞壁的作用，但與β內(nèi)酰胺類抗生素的親和力極低。在β內(nèi)酰胺類抗生素存在的情況下，仍能“暗度陳倉”MRSA的治療，首選萬古霉素類。與細菌耐藥有關(guān)的PBP改變Organism

PBPalterationS.aureus2a3S.pneumoniae1a2a2x2bE.faecalis

13E.coli3P.aeruginosa

3Acinetobacterspecies13H.influenzae

345N.gonorrhoeae12N.menigitidis

23B.fragilis12PBP=青霉素結(jié)合蛋白(CID1997,24(3):487-493)抗菌藥物泵出機制如大腸桿菌對四環(huán)素耐藥氯霉素泵出系統(tǒng)紅霉素泵出系統(tǒng)喹諾酮類泵出系統(tǒng)抗菌藥物作用靶位改變二氫喋啶+PABA+L谷氨酸四氫葉酸合成酶磺胺藥、PAS

二氫葉酸二氫葉酸還原酶

TMP

四氫葉酸一碳基團活化型四氫葉酸參與核酸合成與蛋白質(zhì)合成β內(nèi)酰胺酶抑制劑酶抑制劑 酶抑制廣度與深度

A組酶B組酶C組酶D組酶克拉維酸強 無 無 無舒巴坦 強 無 弱 無他唑巴坦強 無 稍強 無 β內(nèi)酰胺類抗生素的誘酶強度替卡西林輕克拉維酸中等哌拉西林輕舒巴坦輕度阿洛西林中他唑巴坦輕度頭胞唑林高頭胞西丁高頭胞三嗪中頭胞他啶中頭胞哌酮輕亞胺培南高常用的β內(nèi)酰胺類抗生素酶復(fù)合制劑奧格門丁克維阿莫西林?或1/4特美汀克拉替卡西林1/1.5優(yōu)立新舒巴氨芐西林?舒他西林舒氨芐西林1/1舒普深舒巴頭胞哌酮1/1他唑西林他唑哌拉西林1/8舒頭胞他啶一、耐藥監(jiān)測是經(jīng)驗用藥的基礎(chǔ)

臨床醫(yī)師對各類感染選擇抗菌藥物主要原則是對病原菌有效；感染部位達到有效濃度及兼顧病人的生理病理、免疫狀態(tài)。在病原明確以前，對病原菌有效的抗菌藥物的選擇主要依賴于既往的耐藥監(jiān)測所得的某一病區(qū)、某一類感染的病原菌分布及耐藥狀況。

二、為常見細菌感染的抗菌藥物選擇及抗生素使用指南提供依據(jù)

1.肺炎鏈球菌感染的治療：近年來主要關(guān)注的是青霉素耐藥水平，主要是高度耐藥(青霉素最低抑菌濃度≥2mg/L)的比例。在我國高度耐藥比例大約為5%左右，但近年的監(jiān)測發(fā)現(xiàn)其中介率(青霉素最低抑菌濃度0.12～1mg/L)可達10%～20%。因此青霉素目前仍為肺炎鏈球菌感染的有效藥物，但必須注意其耐藥的存在，尤其是在肺炎鏈球菌腦膜炎、敗血癥治療時。

肺炎鏈球菌

多項監(jiān)測顯示肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)脂類及頭孢菌素類的耐藥性增長，特別是遠東地區(qū)2000年P(guān)ROTEKT亞洲區(qū)的資料顯示：來自南韓、日本、香港的515株菌中，53%的菌株高耐青霉素(MIC≥2μg/ml)，15%為中度耐青霉素(MIC0.12～1.0μg/ml)，而紅霉素的耐藥率(MIC≥1.0μg/ml)達80%。耐藥率最高的是南韓，其青霉素、紅霉素、阿奇霉素的耐藥率分別為72%、88%、79%。這與南韓ANSORP的結(jié)果、多倫多的Low報告的LIBRA數(shù)據(jù)均相似。2000～2001年全球肺炎鏈球菌對青霉素、紅霉素的耐藥率分別為36.3%(14.2%中耐、22.1%高耐)、31.0%。但當前肺炎鏈球菌對青霉素的判定折點只適用于中耳炎及腦膜炎，但對于呼吸道感染，特別是肺炎，耐藥的判定應(yīng)當為MIC≥4μg/ml。

1998年，王輝等發(fā)現(xiàn)：北京地區(qū)兒童鼻咽部肺炎鏈球菌攜帶率為24.8%(244/985)，32/244(13.1%)的菌株低耐青霉素(MICs，0.094～0.25g/ml)，3株(1.2%)高耐青霉素(MICs，3g/ml)[1]。2000～2001年，全國4城市，包括北京、沈陽、成都、廣州的數(shù)據(jù)顯示，12.1%～13.1%的菌株低耐青霉素，1.7%～2.3%高耐青霉素。由北京兒童醫(yī)院楊永弘教授的資料顯示，2001年在北京、上海和廣州的兒童中分離的肺炎鏈球菌，40%～49%的菌株對青霉素低耐，1.9%～10%對青霉素高耐。肺炎鏈球菌對紅霉素的耐藥機制，各個地區(qū)有所不同。在阿根廷、瑞典、美國，mefA基因(編碼主動外排泵)是主要的機制；而比利時、法國、荷蘭、葡萄牙、瑞士，ermB基因(編碼核糖體甲基化)是主要的機制。而北京的菌株也是以ermB基因為主。全球范圍內(nèi)，肺炎鏈球菌對氟喹喏酮類的耐藥率普遍偏低。Kohno報告2000年全球左氧氟沙星的耐藥率平均為1.0%，各個國家有細微差異(德國0.3%、巴西0.4%、日本1.3%、加拿大1.4%、美國1.8%、南韓2.9%)，但香港高達14.3%。而另一項來自香港本地的資料顯示，耐氟喹諾酮類的肺炎鏈球菌從1995年的＜0.5%升高到1998年的5.5%，而2000年，環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星的耐藥率分別達到17.8%、13.3%、12.8、12.2%、8.9%。肺炎球菌感染的治療青霉素敏感株（MIC0.0.3-0.06）青霉素、氨芐西林、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、PRP

肺炎、中耳炎大劑量阿莫西林或頭胞曲松

CNS感染三代頭胞，萬古霉素，去甲萬古霉素PROTEKT監(jiān)測的全球1485株A群β-溶血鏈球菌對青霉素均敏感，但對紅霉素的耐藥率為9.5%，紅霉素耐藥率最高的是香港、西班牙、意大利，其耐藥率分別為28.0%、21.0%、24.5%。各個國家和地區(qū)紅霉素的耐藥機制不同。其它菌如流感嗜血桿菌、卡它莫拉菌中，β-內(nèi)酰胺酶的發(fā)生率分別為16.6%和94.7%。我國的數(shù)據(jù)也與此相似。

2.葡萄球菌感染的治療：主要是耐甲氧西林菌株所占的比例。由于耐甲氧西林葡萄球菌產(chǎn)生了新的PBP2a，對β-內(nèi)酰胺抗生素親和力較低，同時又有誘導(dǎo)mecA基因表達的作用，因此所有β-內(nèi)酰胺抗生素均不適用，往往需要選擇糖肽類抗生素如萬古霉素、去甲萬古霉素或替考拉寧進行治療。國內(nèi)不同地區(qū)MRSA的分離率為同期分離金葡菌的25.9%～93.75%；院內(nèi)感染分離的金葡菌中MRSA占60%以上，耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌的比例更高。不同的菌種選擇糖肽類抗生素的品種也有差別，由于替考拉寧對溶血葡萄球菌的作用較差，因此在溶血葡萄球菌感染選擇糖肽類抗生素時常選擇萬古霉素或去甲萬古霉素。1996年日本報道第1株萬古霉素敏感性降低金葡菌臨床分離株（VISA，MIC＝8μg/ml），1997年繼續(xù)報導(dǎo)在日本醫(yī)院中此類中介水平的萬古霉素敏感性降低菌株廣泛傳播，占MRSA臨床分離株的10%～20%。但最新的調(diào)查否定了上述觀點。在日本全國278所醫(yī)院共收集6625株MRSA對萬古霉素的MIC測定沒有超過2μg/ml者[9]。至2002年6月在美國共確認8例VISA感染。而7月美國又報道從一名糖尿病合并慢性腎功能衰竭血液透析治療患者導(dǎo)管出口部位分離到世界上第1例萬古霉素耐藥金葡菌（MIC128μg/ml），再次引起震動。

藥物特點固有青霉素相對耐藥，耐受性頭孢菌素PBPs4,5,6親和力降低克林霉素低水平耐藥氨基糖苷類低水平耐藥SMZco在體耐藥獲得性大環(huán)內(nèi)酯類轉(zhuǎn)座子，質(zhì)粒介導(dǎo)四環(huán)素轉(zhuǎn)座子，質(zhì)粒介導(dǎo)林可胺類（林可霉素和克林霉素）高水平；質(zhì)粒或轉(zhuǎn)座子氯霉素可轉(zhuǎn)移的乙酰轉(zhuǎn)換酶活性氨基糖苷類高水平；質(zhì)粒或轉(zhuǎn)座子青霉素（非β－內(nèi)酰胺酶）轉(zhuǎn)座子，質(zhì)粒介導(dǎo)萬古霉素質(zhì)粒或染色體介導(dǎo)喹諾酮類質(zhì)粒介導(dǎo)耐萬古霉素腸球菌（VRE）于1986年在歐洲首先被檢測到，此后有大量報道。有3個主要表型（表2）。VanA基因位于質(zhì)粒轉(zhuǎn)座子（Th1546），它能轉(zhuǎn)移至其他G＋球菌，VanB基因位于染色體，也有可能轉(zhuǎn)移至其他腸球菌，但VanC是不能誘導(dǎo)也不能轉(zhuǎn)移的，鵪鶉腸球菌（VanC-1）和鉛黃腸球菌（VanC-2）是唯一表達VanC耐藥的腸球菌，推測其耐藥是固有的。Tn1546編碼9種多肽，分為4個功能組：轉(zhuǎn)定位功能組（ORF1和ORF2）、萬古霉素耐藥基因調(diào)節(jié)（VanR和VanS）組，藉depsipeptides致糖肽類耐藥（VanH,VanA,VanX）組和糖肽類耐藥非必須的輔助蛋白（VanY和VanZ）組。2002年美國的密芝根州報道了世界第一例攜帶VanA型VRSA[7]。患者，男性40歲，糖尿病、周圍血管炎、慢性腎衰。2001年4月，因糖尿病足接受多種抗生素，包括萬古霉素的治療。2002年4月，足指壞疽，發(fā)生MRSA菌血癥，使用萬古霉素、利福平治療，2002年6月，患者透析管處感染VRSA(萬古霉素的MIC＞128μg/mL,苯唑西林的MIC＞16μg/mL)，這株菌對萬古霉素、替考拉寧的MIC分別為＞128μg/mL，32μg/mL，含vanA、mecA。但它對氯霉素、利奈唑烷、四環(huán)素、TMP/SMZ敏感。一周后拔管，同時使用TMP/SMZ，透析管處治愈，病情穩(wěn)定。此株菌報告美國的疾病控制中心(CDC)后，醫(yī)院及CDC高度警惕，對此病人采取極為嚴格的消毒隔離措施，防止VRSA的傳播。2002年9月22美國的賓西法尼報道了世界第2例攜帶VanA型VRSA[8]。患者慢性足潰瘍、骨髓炎。足潰瘍培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)金葡菌，紙片法萬古霉素的抑菌圈為12mm，肉湯稀釋法測定的MIC為32μg/mL，這株菌含mecA和vanA，和第一株相似的是，它對氯霉素、利奈唑烷、米喏環(huán)素、鏈陽菌素、利福平、復(fù)方新諾明敏感。其遺傳圖譜和與第1例完全不同，與第一例無關(guān)。

耐酶青霉素

甲氧西林(Methicillin)耐夫西林(Nafcillin)異惡唑類青霉素耐酸耐酶苯唑西林(Oxacillin)1

氯唑西林(Cloxacillin)1.5

氟氯西林(Flucloxacillin)

雙氯西林(Dicloxacillin)2耐酶青霉素臨床應(yīng)用:限于治療產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌(金黃色葡萄球菌及凝固酶陰性葡萄球菌)感染如敗血癥,心內(nèi)膜炎等嚴重感染不用于MRSA,MRCoNS的治療.金黃色葡萄球菌感染的治療普通金葡菌青霉素類紅霉素奎諾酮類磺胺類等產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶金葡菌耐霉青霉素如苯唑西林氯唑西林、氟氯西林、雙氯西林耐甲氧西林金葡菌輕度感染利福平SMZ-TMP環(huán)丙沙新嚴重感染萬古霉素去甲萬古霉素壁霉素

3.腸球菌感染的治療：腸球菌感染的治療最基本的抗生素使用類型是氨芐西林加慶大霉素，若對慶大霉素高度耐藥(慶大霉素最低抑菌濃度MIC≥1000mg/L時)，常由于氨基糖甙類復(fù)合鈍化酶造成耐藥，常需選用糖肽類抗生素，若出現(xiàn)萬古霉素耐藥，能否選擇替考拉寧主要取決于是通過VanA還是VanB基因造成耐藥，若是通過VanB基因造成對萬古霉素耐藥，可選擇替考拉寧進行治療。

VRE

1988年歐洲首次報道VRE，該類菌在歐美的檢出率較高。在美國，1992年VRE的發(fā)生率為15～25%[9]；我國幾年來一直在5%左右。頭孢菌素、萬古霉素的大量使用、住院時間長、嚴重疾患等都是VRE感染的危險因素。目前，VRE分VanA、VanB、VanC三個表型，其中VanA型的治療較為困難。此型對萬古霉素和替考拉寧均高度耐藥，如合并耐青霉素類、氨基糖甙類，最終可能無藥可用。這時可據(jù)藥敏嘗試氯霉素、四環(huán)素等藥。

表型萬古霉素耐藥替考拉寧耐藥基因定位可誘導(dǎo)性萬古霉素替考拉寧菌種VanA高水平(MIC≥64μg/ml)耐藥(MIC≥16μg/ml)質(zhì)粒（＋）(－)糞、屎腸球菌等VanA不定(MIC16～248μg/ml)敏感染色體（＋）(－)糞、屎腸球菌VanC低水平(MIC8～16μg/ml)敏感染色體（－）（－）鶉雞、鉛黃腸球菌腸球菌感染的治療普通腸球菌青霉素或氨芐西林加鏈霉素一般耐藥腸球菌感染的治療萬古霉素VRE的治療VanApncspnc+gentapncr非HLARPNC+TEICO+GENTAVanBHLARTEICO,新生+喹諾酮類非HLARTEICO+GENTAMULTIVRE正在研究4.銅綠假單胞菌感染：由于存在膜通透性低、生物被膜、產(chǎn)生頭孢菌素酶、金屬酶及主動外排等耐藥機制，對許多抗菌藥物天然耐藥。即使對其作用比較強的碳青霉烯類抗生素亞胺培南和美羅培南、三代頭孢菌素的頭孢他啶、第四代頭孢菌素頭孢吡肟、復(fù)合制劑頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦、氨基糖甙類的阿米卡星及喹諾酮類的環(huán)丙沙星，近年大醫(yī)院的耐藥監(jiān)測發(fā)現(xiàn)其敏感率均在85%以下。并在耐藥監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)碳青霉烯類抗生素與頭孢菌素僅存在部分交叉耐藥，因此碳青霉烯類抗生素耐藥銅綠假單胞菌的感染仍有許多可選頭孢他啶，同樣頭孢他啶耐藥銅綠假單胞菌感染仍有許多可選碳青霉烯類抗生素。抗假單胞菌青霉素羧芐西林已少用替卡西林

主用于治療綠膿桿菌感染磺芐西林森西林呋芐西林苯咪唑西林(脲基青霉素)阿洛西林

美洛西林

哌拉西林阿伯西林以上青霉素除對綠膿桿菌作用較強外,部分對有些革蘭陰性桿菌也有較強作用,但不如氨基苷類抗生素.如哌拉西林,美洛西林三代頭孢菌素特點1，抗金葡菌等G+菌不如一，二代2，對G-菌優(yōu)于第二代：抗一般G-作用↑；抗菌譜↑如吲哚+變形桿菌，腸桿菌，沙雷菌，類桿菌，檸捫酸桿菌等G-桿菌；頭孢哌酮，頭孢他定，頭孢咪唑，頭孢匹胺對綠膿桿菌有效。3，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。5.肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌感染治療：耐藥監(jiān)測的主要任務(wù)是超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)的檢出率及治療藥物的體外抗菌活性比較。由默沙東公司資助的全國近30家醫(yī)院參與的連續(xù)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)ESBLs在大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌中的檢出率由1994年的10%左右上升到2002年的35%左右，因此在治療這類細菌引起的感染時需充分重視ESBLs的存在。抗生素對產(chǎn)ESBLs菌株體外抗菌活性監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，碳青霉烯類一直維持強的抗菌活性，復(fù)合制劑中有治療作用的頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦存在10%左右的耐藥，因此在重癥感染時，主張選擇碳青霉烯類；國外認為有治療作用的環(huán)丙沙星，無論是產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌還是肺炎克雷伯菌，國內(nèi)的敏感率僅20%～30%，不推薦使用于產(chǎn)ESBLs菌株的治療。ESBL是由革蘭陰性菌產(chǎn)生的能破壞三代頭孢菌素及氨曲南的一類酶。自1983年首次在歐洲報道以來，目前已有上百種類型。ESBL由質(zhì)粒介導(dǎo)，最常見于肺炎克雷伯菌、大腸桿菌。奇異變形桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌中ESBL的報道也在增加。ESBL的危險因素同其它院內(nèi)感染類似，即三代頭孢菌素的使用、介入性操作、病情重、住院時間長等。一項全國7個城市14家醫(yī)院參加的NPRS(醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥性監(jiān)測,NosocomialPathogenResistanceSurveillance)耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌中，ESBLs的發(fā)生率從1994年的10%、12%分別上升至2001年的35.3%、32.7%。表1.連續(xù)七年度分離的最常見的革蘭陰性菌(株數(shù))菌名1994199519961998199920002001銅綠假單細胞142258329305282362410大腸埃希菌100156300319260356378克雷伯菌屬79203177291257312327不動桿菌屬92147164204205224342腸桿菌屬60120109224194206203嗜麥芽窄食單胞菌15197503395119變形桿菌屬27663847455326沙雷菌屬10305143192631其他假單胞菌屬14458332649823枸櫞酸酐菌屬33313746376969總計554104813481542129116781949我國的學(xué)者發(fā)現(xiàn)：北京、廣州、杭州等地ESBLs主要為頭孢噻肟酶，即CTX－M家族[17-20]，這嚴重影響頭孢噻肟和頭孢曲松在醫(yī)院內(nèi)對醫(yī)院感染的病原菌的治療。NPRS數(shù)據(jù)證實大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌中頭孢噻肟、頭孢曲松的敏感性(68.3%，69%)明顯低于頭孢他啶(83.3%)。而頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林/三唑巴坦及頭孢哌酮/舒巴坦對頭孢噻肟耐藥株中的很大一部分還保持敏感。而亞胺培南，不論ESBLs產(chǎn)生與否，對全體大腸埃希和肺炎克雷伯菌活性一直很高，MIC50和MIC90僅為0.25μg/ml和0.5μg/ml。

組別菌株數(shù)頭孢他啶頭孢吡肟哌拉西林

三唑巴坦頭孢哌酮

舒巴坦頭孢曲松頭孢噻肟耐藥組33261.334.163.735.21.3頭孢噻肟中間組9078.393.574.487.214.2頭孢噻肟敏感組74395.999.290.895.996.3對頭孢噻肟耐藥、中間和敏感的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌對其他抗生素的敏感性(%)產(chǎn)ESBLs的感染可選用亞胺培南、美羅培南、帕尼培南等碳青霉烯類，也可選用復(fù)合抗生素如哌拉西林/三唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦，以及頭霉菌素類如頭孢美唑等。根據(jù)藥敏也可選用阿米卡星、環(huán)丙沙星。但由于我國大腸桿菌對氟喹喏酮類的耐藥率遠遠高于國外，對產(chǎn)ESBLs的大腸桿菌，治療上可能會少了一個選擇。1994～2001年，在全國32家醫(yī)院重癥感染患者中分離的10575株革蘭陰性菌中，銅綠假單胞菌、不動桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌分別占19.7%、13%、3.9%，位居第一、第四、第七位[22]，這與美國的資料相近。這三種菌有共同的特征：①環(huán)境中的菌；②由于膜滲透障礙而天然耐多種抗生素；③均可引起器械相關(guān)性感染。

一項研究200例銅綠假單胞菌菌血癥的數(shù)據(jù)表明：銅綠假單胞菌肺炎引起的菌血癥的死亡率為70%，而氨基糖甙類聯(lián)合抗綠膿桿菌的青霉素類治療的存活率高于單一用藥。NPRS的數(shù)據(jù)表明，所有廣譜抗生素對銅綠假單胞菌的耐藥性都在升高，目前可達20%～37%。在體外，亞胺培南與阿米卡星聯(lián)合用藥時耐藥率可降至7%，與環(huán)丙沙星聯(lián)用時可降到10%。因此，對于銅綠假單胞菌引起的嚴重感染，可以考慮聯(lián)合用藥，例如碳青霉烯類或頭孢他啶聯(lián)合氨基糖甙類或喹喏酮類。

6.陰溝腸桿菌感染的治療：因陰溝腸桿菌是腸桿菌科細菌中產(chǎn)頭孢菌素酶菌株的代表，普通