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1拷貝數變異

(copynumbervariation,CNV)1拷貝數變異

(copynumbervariation,2Genome-wideassociationstudies:potentialnextstepsonageneticjourney.——MarkI.McCarthy.Hum.Mol.Genet.2008,17(2):156–165.

基于SNP的GWAS只能解釋疾病一小部分的遺傳變異Extendinggenome-wideassociationstudiestocopy-numbervariation.——McCarroll,S.A.Hum.Mol.Genet.2008,17(2):135-142.更完善的GWAS拷貝數變異CNV2Genome-wideassociationstudi3提綱CNV由來CNV相關概念CNV分類CNV數據庫CNV遺傳學特點CNV形成及影響機制CNV檢測方法CNV&SNPCNV與疾病(腫瘤)CNV的局限3提綱CNV由來4CNV由來——遺傳變異

染色體數目變異染色體結構變異SNPsDeletionsInsertionsVNTRsMicrosatellite

Minisatellite4CNV由來——遺傳變異染色體數目變異5CNV由來2004年,Iafrate和Sebat各自所在的研究小組首次在人類基因組中描述了拷貝數變異的存在.——IafrateAJ,etal.Detectionoflarge-scaleVariationinthehumangenome.NatGenet,2004.——SebatJ,etal.Large-scalecopynumberpolymorphisminthehumangenome.Science,2004.2006年,Redon等在HapMap計劃的270名正常健康供者中鑒定到1447個CNV區域,它們覆蓋了12%(300Mb)的人類基因組,與基因組變異和疾病致病/易感基因位點相關.這些結果提示,CNVs可能像SNPs一樣影響著基因的表達、表型的變異和適應,可以作為一種重要的疾病易感標志。——RedonR,etal.GlobalvariationincopyNumberinthehumangenome.Nature,2006.5CNV由來2004年,Iafrate和Sebat各自所在的6CNV相關概念CNV

與基因組參考序列相比,基因組中≥1kb的DNA片段插入、缺失和/或擴增,及其互相組合衍生出的復雜變異.CNVR(CNVregion)

如果一段染色體區域包含若干個源于不同個體的拷貝數變異,我們可以將這段染色體區域稱為拷貝數變異區域(CNVR),也就是說,一個拷貝數變異區域就是一個有重疊部分的各個拷貝數變異的聯合。6CNV相關概念CNV7CNV分類缺失擴增同一位點并發的缺失與擴增多等位基因位點復雜難以描述的位點7CNV分類缺失8CNP(copynumberpolymorphisms)類似SNP,人群中等位基因頻率>1%的CNVs定義為基因組拷貝數多態,90%以上的CNVs屬于這一類型.CommonCNP>5%RareCNV<1%8CNP(copynumberpolymorphism9CNV&SNP多態性相似,在人群中均普遍存在。鑒定的CNVs中有近20%的區段和SNPs所在的DNA區段交疊,這表明兩種變異方式存在于基因組的相同部分。CNVs和SNPs之間存在一定的聯系.許多CNVs位于基因結構變異的復雜區域,一些CNVs與鄰近SNPs存在著連鎖不平衡,可通過檢驗SNPs基因型推測鄰近的CNVs。但另一些CNVs獨立分布于基因組內,不能直接通過探測SNPs而得到,尤其是在富含CNV的區域。定義不同。到目前為止,人基因組已發現的CNVs個數遠遠低于SNPs的個數,但覆蓋的染色體長度至少達到12%的全基因組,目前任何一種遺傳標志都無法比擬的。一些疾病更有可能是由于CNV所引起的。CCL3L1基因的CNVs一定程度上決定著對艾滋病病毒感染的抗性,而CCL基因在SNP圖譜上則找不到變異.9CNV&SNP多態性相似,在人群中均普遍存在。10CNV&SNP為了探究CNV和SNP對表型多樣性的貢獻率,Stranger等以210個無親緣相關的HapMapProject個體為研究材料,分析了14072個基因的47294個轉錄子的表達水平與SNP和CNV的關聯性。結果發現,SNP和CNV分別捕獲了基因表達的遺傳變異的83.6%和17.7%,兩種類型的變異很少重疊。因此認為,對各種復雜性狀進行分析時必須把兩種遺傳變異綜合起來進行考察。SNPs數據對發現潛在的CNVs有一定的指導作用。預測定義(≥3個SNP探針發生缺失或擴增)綜合

10CNV&SNP為了探究CNV和SNP對表型多樣性的貢11CNV數據庫根據基因組變異數據庫(databaseofgenomicvariants,DGV,http://projects.tcag.ca/variation/)統計,截至2008年11月10日,基于NCBIbuild36參考基因組序列發現的CNVs共19792個,由此形成CNVR共6225個,覆蓋18.8%的人類基因組常染色質,涉及基因7265個.11CNV數據庫根據基因組變異數據庫(databaseof1212131314CNV人群遺傳學特點分布范圍廣大量存在于人類基因組中,包括健康個體及患者。可遺傳、相對穩定

遵從孟德爾遺傳規律,而且它們在人群之間的傳遞相對穩定,符合Hardy-Weinberg平衡定律.兩個不同個體之間的CNVs變化不足0.5%,而只有不到1%的CNVs無法通過同一等位基因的簡單遺傳方式來解釋.高度異質性不同人群之間可能共享大部分相同的CNVs,而部分CNPs在不同人群中以不同頻率分離并有顯著性差異,這一現象是進行CNV與復雜性狀關聯研究的基礎。14CNV人群遺傳學特點分布范圍廣15CNV產生機制染色體結構重排造成非等位基因同源重組(大)非同源末端連接轉座和反轉座與非βDNA結構相關,即DNA的結構有別于經典的右旋β雙螺旋結構,包括左旋z型DNA和十字型DNA。這些非βDNA結構促進染色體重排和CNVs形成。15CNV產生機制染色體結構重排造成非等位基因同源重組(大)16CNV影響機制CNV對表型的調控作用,Beckmann等認為可能主要通過以下幾種機制來實現:重復/缺失數目本身的劑量效應;CNV改變了基因的結構,對基因的表達產物產生影響;CNV的多態影響到基因的表達水平,進而影響到基因的外顯率;CNV具有長距離的調控作用,只要和基因同線,就可能對多個基因的表達產生影響。16CNV影響機制CNV對表型的調控作用,Beckmann17CNV檢測方法比較基因組雜交芯片(ArrayCGH)SNP芯片定量

PCR(QMPSF/MAPH/MLPA)熒光原位雜交(FISH)17CNV檢測方法比較基因組雜交芯片(ArrayCGH)18CNV全基因組關聯與傳統的基于SNP的GWAS具有互補性新型SNP芯片技術支持

Affymetrix和Illumina公司相繼推出了Genome-wideSNP6.0和Illumina1M芯片,除包括SNPs探針外,還有幾乎等量的拷貝數探針,減少了因探針分布不均衡的干擾,使全基因組平均分辨率達3kb,增加了CNVR邊界定位的精確性,更適用于全基因組關聯分析.CNV全基因組關聯分析流程同基于SNP的GWAS.18CNV全基因組關聯與傳統的基于SNP的GWAS具有互補性19CNV全基因組掃描方法19CNV全基因組掃描方法20CNV與疾病20CNV與疾病21Genecopynumbervariationandcommonhumandisease.

——Fanciullietal.ClinGenet.2009.21Genecopynumbervariationa22Agenome-widesurveyofcopynumbervariationsinHanChineseresidinginTaiwan.——C.-H.Linetal.Genomics94(2009)241–246.22Agenome-widesurveyofcopy23CNV與腫瘤據DGV的數據分析,近40%的腫瘤相關基因都存在CNV。23CNV與腫瘤據DGV的數據分析,近40%的腫瘤相關基因都24CNV與腫瘤1)預后研究GeneticpolymorphismsinGSTgenesandsurvivalofcolorectalcancerpatientstreatedwithchemotherapy.——Pharmacogenomics(2010)11(1),33–41.2)功能研究Copynumbervariationat1q21.1associatedwithneuroblastoma——Nature.2009June18;459(7249):987–991.3)miRNA研究Frequentdeletionsanddown-regulationofmiRNAgenesmiR15andmiR16at13q14inchroniclymphocyticleukemia.——ProcNatlAcadSciUSA,2002,99(24):15524-15529.一些CNV區域覆蓋非編碼的RNAs區域,包括miRNA.24CNV與腫瘤1)預后研究25CNV的局限CNVs的基因分型較復雜、不統一統計分析由于不同的樣本、不同的算法、使用不同的參考樣本組,而且CNVs判別標準也不盡相同,造成不同研究之間重合的CNVs僅

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