中國成人急性淋巴細胞白血病診斷與治療指南成人急性淋巴細胞白血病(ALL)是最常見的成人急性白血病之一，約占成人急性白血病的~(CR)率可達70%~90%，3~5年無)率達[)于年首次公布了ALL的診斷治療指南，我國于2023年發表我國第1版成人ALL診斷與治療的專家共識[2]，得到了國內同行的認可。最近2023版WHO造血與淋巴組織腫瘤分類[3]發表，對于ALL的分類有一些更，提出了一些概念；NCCN對于成人ALL的臨床指南也先后幾次修改[4]。基于ALL一、診斷分型(一)概述(一)概述ALL診斷應承受MICM式[5]，診斷分型承受WHO2023標準。最低標準應進展細胞形態學、免20％才可以診斷ALL；免疫分型應承受多參數流式細胞術，最低診斷分型可以參考5年歐洲白血病免疫學分型協作組)標準(表)[6參照WHO2023版分類標準[3]。同時應除外混合表型急性白血病，混合WHO2023類的標準(21998EGIL3)[7]。1急性淋巴細胞白血病(ALL)的免疫學分型(EGIL，1995)2WHO20233雙表型急性白血病的診斷積分系統(EGIL1998)預后分組參考G?kbuget等[8]發表的危急度分組標準(表4)。細胞遺傳學分組參考 NCCN2023建議：預后良好遺傳學特別包括超二倍體傳學特別包括亞二倍體(<44條染色體)、t(v;11q23)[t(4;11)和其他MLL重排]、t(9;22)(q34;q11.2)、簡單染色體特別。4成人急性淋巴細胞白血病(ALL)預后危急度分組建議開展相關的遺傳學檢查，供給診斷分型、預后推斷所需的標志，如：IKZF1缺失、CDKN2A/B缺失、CRLF2重排、JAK2重排、NOTCH1ABL1、ABL2ALL診斷確立后應依據具體分型、預后分組承受標準化的分層治療策略，以取得最正確治療效果。(二)WHO20231．原始B具體見5。5WHO2023B2．原始T依據抗原表達可以劃分為不同的階段：早期前T、前T、皮質T、髓質T。建議分類：早期前體T淋巴細胞白血病(EarlyT-cellprecursorlymphoblasticleukemia，ETP)。ALLBCR-ABL1ALL(BCR-ABL1-likeALL)：BCR-ABL1ALL共同特征是涉及其他酪氨酸激酶的易位、CRLF2EPO受體(EPOR)截短重排、激活等少見狀況。CRLF2JAK突變有關。涉及酪氨酸激酶突變的易位可以累及ABL1(伙伴基因并非BCR)、ABL2、PDGFRB、NTRK3、TYK2、CSF1R、JAK2等，形成30余種伴侶基因。IKZF1CDKN2A/B2221號染色體內部擴增的B-ALL(withintrachromosomalamplificationamplificationofchromosome21,iAMP21)：第21號染色體局部擴增(承受RUNX1探針，FISH方法可覺察5個53ALL2%，成人少見。(3)低白細胞計數。(4)預后差，建議強化療。3．ETP-ALL：3．ETP-ALL：CD7CD1aCD8CD2、胞質CD3CD4陽性。CD5<75%。髓系／干細胞抗原CD34CD117HLA-DRCD13CD33CD11bCD65常伴有髓系相關基因突變：FLT3NRAS/KRASDNMT3AIDH1IDH2T-ALLNOTCH1、CDKN1/2(四)Burkitt(四)Burkitt(BL)的診斷1．細胞形態學：盡管WHO造血及淋巴組織腫瘤分類將BL歸入成熟B細胞腫瘤，但由于該疾病的高度侵襲性、多以骨髓受累起病、治療較為特別的特點，仍然將該疾病納入本指南爭論。1．細胞形態學：BLBLBurkitt/Burkitt2．免疫表型：2．免疫表型：3．遺傳學：IgMBCD19CD20CD22及CD10、Bcl-6。CD5、CD23、TdT陰性，Bcl-2陰性。漿細胞樣變異型細胞內可檢測到單一的胞質內免疫球蛋白，幾乎100％的細胞Ki-67陽性。3．遺傳學：腫瘤細胞的免疫球蛋白重鏈和輕鏈基由于克隆性重排，全部患者均有;q32)/MYC-IgHt(2;8)(p12;q24)/Igκ-MYCt(8;22)(q24;q11)/MYC-Igλ。WHO2023BLTCF3和ID370%11qBurkittBLMYC11qMYC可類似濾泡類型，常常呈結節轉變)。BL的預后不良因素包括：年齡偏大、疾病晚期(Ⅲ期以上)、體能狀況差、骨髓受累(尤其是外周血消滅原始細胞)或中樞神經系統(CNS)受累、LDH9]。二、治療患者一經確診后應盡快開頭治療，治療應依據疾病分型承受適宜的治療方案、策略。BL的患者；ALL(Ph陰性或Ph陽性)患者，假設WBC≥50×109/L，或者肝、脾、淋巴(一)BL3~5d。可以和環磷酰胺(CTX)聯合應用(200mg·m-2·d-13~5(一)BL由于該類型患者腫瘤細胞增殖速度快，治療方案建議優先承受短療程、短間隔的治療。治療療程一般不少于6個，如MDACCHyper-CVAD、大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)＋大劑量阿糖胞苷(HDAra-C)方案；GMALL方案(AB方案)。鑒于抗CD20的單克隆抗體(利妥昔單抗)可以明顯改善此類患者的預后，有條件的患者可聯合抗CD2010]。(CNSL)預防和治療，包括鞘內注射化療藥物和頭顱放療的進展。考慮預后不良的患者推舉進展造血干細胞移植：有適宜供者的患造血干細胞移植(AHSCT)。推舉方案：1GMALLB-NHL86(A、B方案)方案(HoffmannC.Leuk&Lymphoma,2023,47:1872-1880.OriolA.Cancer,2023,113:117-125)±利妥昔單抗。Hyper-CVAD±利妥昔單抗(ThomasDAJClinOncol202328:3880-3889)。CODOX-M/IVAC(MagrathIJClinOncol199614925-934)。(二)Ph--ALL(二)Ph--ALL1．誘導治療：1．誘導治療：治療原則：年齡<40歲的患者：臨床試驗或多藥聯合化療(優先選擇兒童特點方案)。年齡≥40歲的患者：①<60歲者，可以入組臨床試驗，或承受多藥聯合化療；②≥60歲者，可以入組臨床試驗，或承受多藥化療(不強調門冬酰胺酶的應用)，或糖皮質激素誘導治療。臨床試驗：如常規的、前瞻性系統治療方案；CD20陽性的ALL患者可以承受化療聯合抗CD20的單克隆抗體治療方案；其他有科學依據的探究性爭論方案等。具體治療方案組合：一般以4周方案為根底。至少應予長春堿(VCR)或長春地辛、蒽環/蒽醌類藥物[如柔紅霉素(DNR)、去甲氧柔紅霉素(IDA)、阿霉素、米托蒽(VDP)誘導治療。推舉承受VDP方案聯合CTX和左旋門冬酰胺酶(L-Asp)或培門冬酶組成的VDCLPHyper-CVAD(3)誘導治療中留意事項：①蒽環/蒽醌類藥物：可以連續應用(連續2~3d，第1、3周，或僅第11R5m·m-·×2~3d，IDA6~10mg·m-2·d-1×2~36~10mg·m-2·d-1×2~3d2mg6~8mg·m-2·d-1)。CTX1g)可予以美司鈉挽救。14328(±7CR2．CR④盡早開頭腰椎穿刺、鞘內注射，預防2．CR為削減復發、提高生存率，誘導治療完畢后應盡快開頭緩解后的穩固強化治療(誘導緩解治療和緩解后治療不要有過長的間歇期)。應依據患者供者。治療原則：年齡<40歲的患者：①連續多藥聯合化療(尤其是MRD陰性者)；②allo-HSCT(尤其是MRD陽性、高白細胞計數或伴預后不良細胞遺傳學特別B-ALL，T-ALL年齡≥40歲的患者：①<60歲者，連續多藥聯合化療(尤其是MRD陰性者)；或考慮allo-HSCT(尤其是MRD陽性、高白細胞計數或伴預后不良細胞遺傳學特別的B-ALL,T-ALL患者)。②≥60歲或不適合猛烈治療者(高齡、體能狀態較差、嚴峻臟器并發癥等)可考慮連續化療。具體留意事項：緩解后猛烈的穩固治療可去除殘存的白血病細胞、提高療效，但是鞏固治療方案在不同的爭論組、不同的人群并不一樣。一般應賜予多療程的治療，藥物組合包括誘導治療使用的藥物(如長春堿類藥物、蒽環類藥物、糖皮質激素等)、HD-MTX、Ara-C、6-巰嘌呤(6-MP)、門冬酰胺酶等。1~2個療程再誘導方案，2~4個療程HD-MTX、Ara-C、L-Asp11]。ALL性藥物(包括糖皮質激素、長春堿類、L-Asp)的應用[12,13,14,15,16,17,18]。①一般應含有HD-MTX方案。MTX1~3g/m2(T-ALL可以用到5g/m2HD-MTXMTX合臨床狀況可停頓挽救。CTX、Ara-C、6-MPAra-C③可以連續應用含L-Asp酶)。61allo-HSCT療后盡快移植。無適宜供者的高危組患者(尤其是MRD持續陰性者)、標危組患者(MRDAHSCT。AHSCT19,20,21,22,23]。無移植條件的患者、持續屬于低危組的患者按打算穩固強化治療。3．維持治療：3．維持治療：1MTX15~20mg/m216-MP果較好。可以用硫鳥嘌呤(6-TG6-MP。維持治療期間應留意監測血常規和肝功能，調整用藥劑量。②ALL的維持治療既可以在完成穩固強化CR23~61推舉方案：(CALLG)——CALLG-2023治療方案。2．CALGB8811方案(LarsonRA.Blood,1995,85:2025-20373．BFM(StockWBlood2023112：1646-1654)。4．Hyper-CVAD(MDACC)(KantarjianHCancer2023101:2788-801)。5．MRCUKALLXII/ECOGE2993(RoweJM.Blood,2023,106:3760-3767)。6DFCI Pediatric ALL Consortium regimen(DeAngelo Leukemia202329526-534)。7．ALLIC-BFM2023(StarJ.JClinOncol,2023,32:174-184(三)Ph+-ALL(三)Ph+-ALL1．非老年(<601．非老年(<60)Ph+-ALL(1)誘導緩解治療：①臨床試驗；②多藥化療+酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療。Ph--ALLVCR/蒽(VDP)誘導治療；鼓舞進展臨床爭論。一旦融合基因(PCR方法)或染色體核型/FISHPh/BCR-ABL陽性ALL則進入Ph＋-ALL治療序列，可以不再應用L-Asp。自確診之日起即可以加用(或酌情于第8或15天開頭)TKI，推舉用藥劑量：伊馬替尼400~600mg/d100~140mg/dTKI假設粒細胞缺乏[尤其是中性粒細胞確定計數(ANC)<0.2×109/L]持續時間較長(超過1周)、消滅感染發熱等并發癥時，可以臨時停用TKI，以削減患者的風險[24,25,26,27]。143療第28(±7)天推斷療效，同時復查骨髓和細胞遺傳學(診斷時有特別者)、BCRABLallo-HSCTHLA供者。盡早開頭腰椎穿刺、鞘內注射，預防CNSL(可選擇在血細胞計數達安全水尋常進展)。CRL的緩解后治療原則上參考Lp。TKI優先推舉持續應用，至維持治療完畢(無條件應用TKI的患者按一般ALLallo-HSCTTKITKI。③無適宜供者、BCR-ABL3~6AHSCTTKI④應定期監測BCR-ABL融合基因水平，CNSL的預防治療參考一般ALL維持治療：VCR6-MP、MTXCR2②不能堅持TKI治療者，承受干擾素維持治療，300萬U1次[可以聯合VCR、糖皮質激素，和(或)6-MP、MTX]，緩解后至少治療2Ph--ALL2Ph+-ALL(≥60維持治療期間應盡量保證每3~6個月復查1次骨髓象、融合基因2Ph+-ALL(≥60老年Ph+-ALL的治療原則上參考老年Ph--ALL，同時聯合TKI。TKI優先推舉持續應用，至維持治療完畢。誘導緩解治療：①臨床試驗；②TKI＋糖皮質激素；③TKI+多藥化療。CRTKITKI＋化療穩固。之后參考非老年患者的維持治療方案進展維持治療。推舉方案：GMALL06//99和07/03方案(WassmannB.Blood,2023,108:1469-1477)。Hyper-CVAD方案聯合伊馬替尼或達沙替尼(ThomasDA.Blood,2023,103: 4396-4407; Ravandi F. Blood, 2023,116:2070-2077)(MDACC)。NorthernItalyLeukemiaGroupProtocol09/00(BassanR.JClinOncol，2023，28：3644-3652)。JALSGALL202(YanadaMBrJHaematol2023,143503-510)。GIMEMALAL0201-B(VignettiM.Blood,2023,109:367三、MRD(一)MRD(一)MRD1．早期監測：ALLMRDMRD危急度和治療調整。1．早期監測：14282．緩解后定期監測：2．緩解后定期監測：16、22MRD(二)MRD28]1MRD(二)MRD28]1MRD①R的定量R檢測A6色的流式細胞術PCRBCRABL)。22MRD(三)Ph+-ALLABL①基于EuroFlow的≥8色的二代流式細胞術MRD檢測；②(三)Ph+-ALLABL四、CNSL(一)CNSCNSL是急性白血病(尤其是ALL)復發的主要根源之一，嚴峻影響白血病的療效。診斷時有CNS病癥者應先進展CT或MRI，排解出血或占位CNSCNSL(一)CNSCNS-1：白細胞分類無原始淋巴細胞(不考慮腦脊液白細胞計數)。CNS-2：腦脊液白細胞計數<5/μl，可見原始淋巴細胞。CNS-3：腦脊液白細胞計數≥5個/μl，可見原始淋巴細胞。(二)CNSL(二)CNSL目前CNSL尚無統一診斷標準。1985年在羅馬爭論關于ALL預后差的危急因素時提出以下CNSL診斷標準：腦脊液白細胞計數≥0.005×109/L(5/μlCNSL。(三)CNSL流式細胞術檢測腦脊液在CNSL中的診斷意義尚無全都意見，但消滅CNSL29,30,31,32(三)CNSLALLCNSL①鞘內化療；②放療；③大劑量全身化療；④多種措施聯合。1．鞘內化療：1．鞘內化療：誘導治療過程中沒有CNS病癥者可以在血細胞計數達安全水平(PLT≥50×109/L)后行腰椎穿刺、鞘內注射。鞘內注射主要用藥包括地塞米松、MTXAra-CMTX10~15mg/次或MTX+Ara-C(30~50mg／次)＋地塞米松三聯(或兩聯)用藥。穩固強化治療中也應進展樂觀的CNSL預防，主要是腰椎穿刺、鞘內622．預防性頭顱放療：2．預防性頭顱放療：(四)CNSL18歲以上的高危組患者或35歲以上的患者可進展預防性頭顱放療，放療一般在緩解后的穩固化療期或維持治療時進展。預防性照耀部位為單1800~2000(四)CNSL確診CNSL的患者，尤其是病癥和體征較明顯者，建議先行腰椎穿刺、鞘內注射：MTX(10~15mg／次)+Ara-C(30~50mg／次)＋地塞米松三214~6也可以在鞘內注射化療藥物至腦脊液白細胞計數正常、病癥體征好轉2000~2400cG