第三章藥物代謝動力學(xué)本章內(nèi)容1、藥物的吸收2、藥物分布3、藥物代謝4、藥物排泄5、給藥途徑6、藥物計量控制與生物體內(nèi)的靶點具有強烈相互作用的藥物，并不能保證這些藥物具有良好的臨床活性，藥物在進入生物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和消除也極大地影響藥物活性的發(fā)揮。研究藥物在生物體內(nèi)這些過程的科學(xué)稱為藥物代謝動力學(xué)。5的原則多數(shù)口服有效的藥物，相對分子量低于500，lgP<5,具有不多于5個氫鍵供體和10個氫鍵受體基團。在新藥研究中，盡早地考慮藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)是非常明智的，因為如果藥物不能有效地到達作用靶點，那么要獲得良好的療效是不可能的。一、藥物的吸收口服藥物要達到特定的靶點必須經(jīng)過腸壁才能進入血液。透皮吸收的藥物通過皮膚直接進入血液系統(tǒng)，栓劑通過黏膜進入血液。肌肉注射通過擴撒進入肌肉組織的血管靜脈注射直接進入血液系統(tǒng)。氣霧劑通過肺部的毛細(xì)血管進入血液系統(tǒng)。多數(shù)的口服藥物是在小腸上被吸收的，必須經(jīng)過腸壁才能進入血液。如果藥物的分子量較低（<200），那么能夠擠進腸壁間的小空隙中穿過；而對于分子量較大的藥物（>200），則需要兩次穿過腸道細(xì)胞膜才能進入血液。細(xì)胞膜細(xì)胞膜：主要成份由磷脂，構(gòu)成的雙分子層，厚度約80A。磷脂酰膽堿藥物的疏水性由于細(xì)胞膜的表面是親水性的，而內(nèi)部是疏水性的，因此一種藥物要通過腸道細(xì)胞膜，需要在親水性和疏水性之間有一個平衡，這是”5”的原則的理論基礎(chǔ)。少數(shù)強極性的藥物能夠被腸道吸收，是因為它們與體內(nèi)載體蛋白的靶分子結(jié)構(gòu)類似，而被偷運進入細(xì)胞。有時藥物特意被設(shè)計成強極性的，以便留在腸道內(nèi)，治療腸道的細(xì)菌感染。二、藥物的分布1、進入血液：藥物被吸收進入血液后，隨血液進行循環(huán)，在很短時間內(nèi)到達全身的各個器官和組織（一分鐘左右）。雖然藥物在血液中是平均分布的，但在全身的分布是不均勻的，因為某些器官的血液流量高于其他的器官。2、分布到器官和組織藥物從毛細(xì)血管離開，進入人體組織和器官周圍的含水體液中。毛細(xì)血管壁非常薄，由單層密集排列的細(xì)胞構(gòu)成，細(xì)胞間有90－150A的空隙，藥物分子很易于通過。3、分布到細(xì)胞藥物到達組織和器官周圍的體液后，如果靶點位于細(xì)胞膜上，則馬上產(chǎn)生作用；如果靶點位于細(xì)胞內(nèi)，則還需要穿過細(xì)胞膜進入細(xì)胞，或者被載體蛋白轉(zhuǎn)運進入細(xì)胞。4、其他因素的影響疏水性較強的藥物容易被脂肪組織大量吸收而從血液中清除，帶電荷的藥物容易與各種大分子（蛋白質(zhì)、核酸、多糖等）結(jié)合從血液中清除。藥物也能夠與血液中的血漿蛋白結(jié)合。因此服用的藥物一般只有很小的部分到達目標(biāo)靶點，產(chǎn)生治療作用。5、血－腦屏障向大腦供血的毛細(xì)血管壁由排列特別緊密的細(xì)胞構(gòu)成，細(xì)胞間沒有空隙，并且毛細(xì)血管的外部被一層脂肪覆蓋。因此進入大腦的藥物需要較高的脂溶性，才能穿過脂肪層和毛細(xì)血管的細(xì)胞膜。6、胎盤屏障胎盤屏障將母親的血液和胎兒分開，但母親的血液為胎兒提供營養(yǎng)物質(zhì)和運走廢物。脂溶性的藥物最容易通過此屏障?；瘜W(xué)藥物，如乙醇、煙堿或可卡因等均能夠進入胎兒的供血系統(tǒng)。三、藥物代謝和失活藥物代謝是指藥物在體內(nèi)經(jīng)歷的化學(xué)變化。一般是經(jīng)一些酶促化學(xué)反應(yīng)，生成比原藥具有較大的極性和水溶性的產(chǎn)物，利于被排泄或和與一些內(nèi)源性物（如葡萄糖醛酸，谷胱甘肽）結(jié)合而促進排泄速率。

代謝并不全是去毒，有時代謝可使原藥生成具有生物活性物質(zhì)，從而發(fā)生更好的療效或者產(chǎn)生更強的毒性。參與藥物代謝的酶主要存在于肝臟中，少數(shù)存在于腸道和供血系統(tǒng)中。藥物的代謝反應(yīng)可以分為I相代謝和II相代謝。1、I相代謝

通常包括將極性的基團引入藥物中，或者對現(xiàn)有的基團進行增加極性的修飾。氧化反應(yīng)在I相代謝中特別重要，這些反應(yīng)主要由肝臟中的P450氧化酶系所催化。氧化反應(yīng)1.芳烴羥基化苯巴比妥引入羥基，得相應(yīng)的酚類，優(yōu)先發(fā)生在芳環(huán)的對位。地西泮2.側(cè)鏈脂烴基羥基化甲丙胺酯3.O、S－去烴基作用可待因嗎啡4.N－去烴基作用丙米嗪CH3CH2OHCH3CHOCH3COOH5.醇脫氫（氧化）還原反應(yīng)還原是生物體內(nèi)十分重要的生物轉(zhuǎn)化過程，在肝內(nèi)存在許多酶，可以還原醛，酮、硝基、偶氮、碳碳雙鍵等。1.醛酮還原成醇Cl3CCHO

Cl3CCH2OH醋磺已脲3.偶氮還原斷裂百浪多息磺胺氯霉素2.硝基還原成氨基酯和酰胺在酶催化下水解，產(chǎn)生水溶性的羧酸、醇和氨。普魯卡因青霉素類水解反應(yīng)在甲基化轉(zhuǎn)移酶催化下進行，對一些兒茶酚胺的滅活代謝起著重大的作用，其它含N、O、S的基團都能進行甲基化乙?；疾匪幬镌诖x時大都被乙?；Y(jié)合，一般藥物經(jīng)N-乙?；x后，生成無活性或毒性較小的產(chǎn)物?；前粪奏?、II相代謝II相代謝是將藥物或藥物經(jīng)I相代謝生成的代謝產(chǎn)物與特定的內(nèi)源性組分連接起來。參與這一反應(yīng)的內(nèi)源性物質(zhì)經(jīng)常是甘氨酸、谷氨酰胺、葡萄糖醛酸和硫酸。II相代謝的產(chǎn)物一般具有很高的水溶性，更容易通過尿液和膽汁排泄出去。經(jīng)膽汁排泄的軛合物在腸內(nèi)易發(fā)生酶促水解，游離出的藥物又可被腸重吸收，使藥物在體內(nèi)保持的時間較長。（1）葡萄糖醛酸軛合：C6H9O6能與含羥基、羧基、氨基、巰基的小分子結(jié)合，成O-、N-、S-苷鍵（3）硫酸軛合：H2SO4（2）甘氨酸軛合：H2NCH2COOH含酚羥基的內(nèi)源性化合物（代謝物）的一個重要的代謝途經(jīng)：四、藥物排泄肝臟腎Ⅰ相反應(yīng)Ⅱ相反應(yīng)藥物(脂溶性)代謝物(水溶性)尿膽汁代謝物(水溶性)腸肝循環(huán)藥物及其代謝產(chǎn)物能夠通過一系列的途徑從體內(nèi)被清除，包括經(jīng)腎臟、肺、皮膚和膽管，其中經(jīng)腎臟以尿液的形式排除最為重要。腎臟排泄：腎臟是藥物及其代謝產(chǎn)物的主要排泄途徑。腎臟過濾出血液中的廢棄化學(xué)物質(zhì)，將它們排出到尿液中。腎臟排泄肺部排泄：揮發(fā)性和氣態(tài)的藥物，經(jīng)從肺部的毛細(xì)血管中被排出，擴散到氣囊，然后被呼出。膽管排泄：少數(shù)藥物能夠通過膽汁被排入腸道，在此部分被重新吸收，進入血液循環(huán)。其他途徑：藥物有10％～15％的部分被汗液帶走，也可以通過唾液和乳汁被排泄。五.給藥途徑

給藥是將一種藥物引入人體內(nèi)的方法。采用何種給藥方法取決于藥物的物理化學(xué)性質(zhì)、在體內(nèi)的藥物動力學(xué)性質(zhì)和靶器官的位置。常用的給藥途徑1、口服給藥2、黏膜給藥3、吸入給藥4、局部給藥5、直腸給藥6、注射給藥7、注射泵給藥（1）口服給藥最方便的給藥方法，但是對藥物的物理化學(xué)性質(zhì)要求最高?？诜乃幬锉仨毮褪芪杆岬钠茐摹⒉槐晃改c道的消化酶所分解、具有恰當(dāng)?shù)挠H水/疏水比，以便穿過腸壁進入血液。（2）黏膜給藥藥物直接通過口腔或舌下的黏膜被吸收避免消化道的破壞，并且能迅速進入血液。（3）吸入給藥氣態(tài)或低沸點的藥物，如全身麻醉藥物乙醚、氯仿等。部分靶點在肺部的藥物，如抗哮的藥物。（4）局部給藥多數(shù)的皮膚用藥或者一些高脂溶性藥物。（5）注射給藥有四種方法：靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、膜內(nèi)注射。藥物很快進入血液，藥物的血液含量更易于控制。但藥物副反應(yīng)可能更強、更難于控制，并且要求嚴(yán)格的滅菌技術(shù)。六、藥物劑量藥物在靶點周圍的濃度必須達到治療劑量，同時又必須處于安全劑量以內(nèi)，藥物劑量的選擇需要準(zhǔn)確的藥物代謝動力學(xué)的知識。一般血液中的藥物濃度（血藥濃度）被用于確定藥物的治療和安全劑量水平。藥物的半衰期藥物的半衰期是指藥物的血藥濃度降低到一半時所需的時間。藥物的半衰期可以從幾分鐘－幾個月。穩(wěn)態(tài)濃度由于藥物的代謝與消除與給藥基本同步發(fā)生，因此維持體內(nèi)的治療劑量需要在一定的時間內(nèi)重復(fù)給藥。通常藥物達到穩(wěn)態(tài)濃度需要6個半衰期。規(guī)定劑量下藥物濃度波動

給藥次數(shù)時間（h)最大濃度（ug/ml)最小濃度（ug/ml)101.00.5241.50.75381.750.874121.870.945161.940.976201.970.987241.980.998