生化討論脂肪酸轉運蛋白家族第1頁，課件共18頁，創作于2023年2月1IHAVEAQUESTION第2頁，課件共18頁，創作于2023年2月脂質的消化吸收與利用食物中的脂質小腸腔長鏈（12~26C）脂肪酸、2-甘油一酯、膽固醇、溶血磷脂重新合成甘油三酯組裝成乳糜微粒肝、脂肪組織、心臟、骨骼肌小腸粘膜上皮細胞脂肪酸、甘油、溶血磷脂LPL脂酰CoA？？第3頁，課件共18頁，創作于2023年2月長鏈脂肪酸如何進入細胞內？第4頁，課件共18頁，創作于2023年2月長鏈脂肪酸如何進入細胞內？自由擴散

相似相溶擴散小腸對脂質的消化吸收能力有很大的可塑性大多數組織均能氧化脂肪酸，以肝、心肌、骨骼肌能力最強脂肪酸分子是親脂性的,直接穿過磷脂雙分子層，不需要膜蛋白協助依靠分子運動從濃度高的一側通過細胞膜向濃度低的一側擴散？葡萄糖在小腸上皮的轉運方式：主動運輸第5頁，課件共18頁，創作于2023年2月長鏈脂肪酸如何進入細胞內？目前已發現幾種協助長鏈脂肪酸吸收的蛋白，包括脂肪酸轉運蛋白家族(fattyacidtransportproteins，FATPs)、脂肪酸轉位酶(fattyacidtranslocase，FAT／cD36)膜脂肪酸結合蛋白(plasmamembranefattyacidbindingprotein，FABPpm)現在關于長鏈脂肪酸吸收過程中同時存在簡單擴散和蛋白介導兩種機制的觀點已被廣泛接受,但是也有研究者認為蛋白介導的轉運方式在長鏈脂肪酸代謝活躍的組織中占主要地位目前研究普遍認為蛋白介導的轉運系統主要在底物濃度較低時以及長鏈和超長鏈脂肪酸(18碳以上)的跨膜運輸中發揮主要作用第6頁，課件共18頁，創作于2023年2月2FATPs的研究進展第7頁，課件共18頁，創作于2023年2月FATPs的研究進展2最近10多年來,對FATPs的結構特性、轉運功能及與疾病的相關性等方面進行了研究,結果表明FATPs參與細胞的脂肪酸跨膜轉運和脂質代謝脂肪酸轉運蛋白家族(fattyacidtransportproteins,FATPs),又稱溶質運載蛋白家族27(solutecarrierfamily27,Slc27)最初由Schaffer等通過克隆表達技術在小鼠的3T3-L1脂肪細胞cDNA文庫中發現.迄今為止,已在人和鼠等物種中確定了該蛋白家族的6個成員(FATP1～6).第8頁，課件共18頁，創作于2023年2月FATPs的組織分布1FATPs在哺乳動物體內的表達具有組織特異性FATPS表達組織FATP1主要在脂肪組織和肌肉組織中表達,在心臟、腦和腎臟等組織器官中也有發現;FATP2主要在肝臟腎臟中表達FATP3在肺和肝臟中的表達量較高,在胰腺中也有表達FATP4組織表達也很廣,在小腸、腦、腎臟、肝臟、皮膚、肺、心臟、肌肉組織中均有表達FATP5只在肝臟中表達FATP6在心臟中特定表達第9頁，課件共18頁，創作于2023年2月FATPs的結構2FATPs是一類結構完整的跨膜蛋白

FATP1是FATP家族中發現最早、研究較多的一個蛋白人的FATP1(NC000019.9)定位于19號染色體,全長35678bp,含12個外顯子,編碼646個氨基酸;相對分子質量為63kDLewis等提出FATP1至少有一個跨膜區和多個膜相關結構域其中包含一個AMP結合基序(陰影矩形)對FATP介導的脂肪酸轉運是十分重要的，：因為小鼠FATP1的AMP結合區域的Ser250和Thr252位點突變會使該蛋白不能與ATP結合，從而失去脂肪酸轉運的活性第10頁，課件共18頁，創作于2023年2月模型一FATPs可能與其他蛋白如長鏈脂酰輔酶A合成酶(long-chainacyl-CoAsynthetases,ACSL)有密切聯系,從而兩者相互作用促進長鏈脂肪酸的轉運FATPs的作用機制相關證據FATP1在脂肪細胞中與ACSL1形成異源二聚體這種模式與經過廣泛研究的大腸桿菌的脂肪酸吸收系統是類似的第11頁，課件共18頁，創作于2023年2月模型二FATPs本身就是與膜結合的極長鏈酰基輔酶A合成酶，誘導脂肪酸通過擴散跨膜進入細胞FATPs的作用機制相關證據純化的FATPs本身具有極長鏈酰基輔酶A合成酶的活性FATP–ACSVLmotif第12頁，課件共18頁，創作于2023年2月模型三FATPs既能轉運脂肪酸又具有酰基輔酶A合成酶的活性,以到達最佳的脂肪酸吸收方式FATPs的作用機制相關證據在缺乏內源性轉運蛋白FATP1的酵母菌株中分別導入小鼠的FATP1、FATP2和FATP4都能恢復其脂肪酸轉運和ACSL的活性第13頁，課件共18頁，創作于2023年2月模型四FATPs是一種多功能蛋白,能區分介導脂肪酸的吸收和酯化作用FATPs的作用機制相關證據研究表明在某些情況下長鏈脂肪酸的吸收可能并沒有耦FATPs的酶活性第14頁，課件共18頁，創作于2023年2月綜合模型FATPs的作用機制第15頁，課件共18頁，創作于2023年2月3FATPs與人類疾病第16頁，課件共18頁，創作于2023年2月FATP4與魚鱗病早產綜合癥分子機制魚鱗病早產綜合癥(ichthyosisprematuritysyndrome,IPS)

常染色體隱性遺傳病,特點：羊水過多引起胎兒的早產,早產的新生兒具有厚的干酪樣脫落表皮,并出現呼吸系統并發癥和暫時性嗜伊紅血球增多編碼FATP4蛋白的基因突變成纖維細胞中極長鏈脂肪酸輔酶A合成酶的活性降低,進入細胞合成脂質的極長鏈脂肪酸減少這些患者的皮膚脂質并不是被均勻地分布在皮膚的不同層面而是累積在顆粒層說明FATP4的缺失可能影響脂質在皮膚中的分布和平衡第17頁，課件共18頁，創作于2023年2月FATP5與非酒精性脂肪肝病非酒精性脂肪肝病(non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD)肝細胞內脂肪過度沉積為主要特征通過高脂飼料誘導的大鼠脂肪肝模型發現,隨著NAFLD程度的加重,脂質過氧化反應加劇,FATP4表達明顯增高,這說明患有非酒精性脂肪肝大鼠的肝細胞FATP4的表達變化與脂肪肝引起的脂質過氧化反應以及肝臟損害程度密切相關.Doege等通過高脂飲食誘導產生NAFLD的小鼠，

利用腺相關病毒介導的RNA干擾技術抑制它們肝臟FATP5的表達,使得肝中膳食脂肪酸明顯減少,同時能量攝取也降,更重要的是能改善肝脂肪變性和高血糖,從而促進全身的的血糖平衡.最近,Falcon等通過對小鼠肝臟FATP2基因沉默的研究發現,與FATP5類似,FATP2對于肝臟游離脂肪酸的吸收有顯著影響,抑制FATP2的表達也有助于NAFLD的改善.因此,通過基因治療或小分子抑制劑降低肝臟中FATPs的表達,可能會為NAFLD和胰島素抵抗的治療提供新的途徑分子機制隨著NAFLD程度的加重,脂質過氧化反應加劇,FATP4表達明顯增高,這說明患有非酒精性脂肪肝大鼠的肝細胞FATP4的表達變化與脂肪肝引起的脂質過氧化反應以及肝臟損害