RHUMATOLOGY類風濕關節炎

早期(zǎoqī)診斷及治療策略第一頁，共五十頁。編輯課件早期常累及(lěijí)的關節晚期受影響的關節炎癥的反復(fǎnfù)波動疾病活動度

進展性骨破壞關節損傷

不可逆損害殘疾概述(ɡàishù)第二頁，共五十頁。編輯課件RA病程(bìngchéng)特點:起病與病程60-70%10%30%第三頁，共五十頁。編輯課件RA病情進程(jìnchéng)特征AdaptedfromKirwanJR.JRheumatol.2001;28:881–886.Severity(arbitraryunits)0DurationofDisease(years)51015202530InflammationDisabilityRadiographs第四頁，共五十頁。編輯課件RA的ARA1987年分類(fēnlèi)標準晨僵>1h/日≥6W三個以上關節腫≥6W腕、掌指及近端關節腫≥6W對稱性關節腫≥6W皮下結節X線改變(gǎibiàn)RF陽性（>1/32）第五頁，共五十頁。編輯課件現分類標準不能實現(shíxiàn)早期診斷（僅適用于臨床試驗的統一）RA進展快，致殘致死率高有一個治療機會窗口（起病3個月內）—可控制性（完全緩解）治療總是延遲（直至2003年）對RA早期(zǎoqī)診斷的關注第六頁，共五十頁。編輯課件早期(zǎoqī)RA的概念<6個月~<2年不等未出現放射學改變前（2年后50~70%有改變）持續(chíxù)3個月以上的關節炎應高度疑診eRA抗環瓜氨酸肽（CCP）抗體陽性的關節炎應視為eRA第七頁，共五十頁。編輯課件RA治療(zhìliáo)演變治療模式：下臺階(táijiē)，上臺階(táijiē)，非生物+生物DMARDs治療藥物和方法:小分子化合物，生物制劑，免疫吸附，細胞移植，基因治療治療目標：臨床緩解，緩解（“治愈”？）第八頁，共五十頁。編輯課件12年間(niánjiān),三個版本ACR建議所探討的藥物羥氯喹柳氮磺氨吡啶(bǐdìng)甲氨蝶呤硫唑嘌呤青霉胺金諾芬羥氯喹柳氮磺氨吡啶(bǐdìng)甲氨蝶呤硫唑嘌呤青霉胺金諾芬來氟米特依那西普英夫利昔酶酚酸酯環孢素免疫吸附199620022008羥氯喹來氟米特甲氨喋呤米諾環素柳氮磺胺吡啶阿貝西普阿達木依那西普英夫利昔利妥昔ArthritisRheum1996;39:713-722.ArthritisRheum.2002;46:328-346.ArthritisRheum(ArthritisCare&Research).2008;59:762-784.第九頁，共五十頁。編輯課件1981年ACR就提出(tíchū)了RA治療的最終目標：

誘導RA完全緩解美國FDA指南中的定義

[2]緩解：ACR緩解標準+放射學停滯,并且在不用藥之下連續維持(wéichí)≥6個月完全臨床緩解：ACR緩解標準+放射學停滯,并且在用藥之下維持≥6個月PinalsRS,etal.ArthritisRheum.1981;24:1308-15.FDA.February1999./cber/gdlns/rheumcln.htm.訪問(fǎngwèn)日期:2008-04-09美國風濕病學會(ACR)制訂的的臨床緩解標準（1981年）[1]無疲勞感無關節痛無關節壓痛或關節活動痛無關節腫脹或腱鞘腫脹晨僵≤15分鐘血沉正常(魏氏法,女性<30mm/h,男性<20mm/h)需滿足6項中的5項,并連續維持2個月改良ACR標準：省略了以上第1項；5項中需滿足4項第十頁，共五十頁。編輯課件ACR1996版[1]和2002版[2]

均認同(rèntónɡ)RA治療的最終目標完全緩解的定義是：關節炎癥性疼痛的癥狀消失晨僵消失疲勞癥狀消失關節檢查滑膜炎消失連續的放射學檢查沒有放射學損害的進展血沉和C反應(fǎnyìng)蛋白水平不高如果未能達到完全緩解，當前的治療目標是：控制疾病活動減輕疼痛維持從事日常活動和工作的功能盡可能地改善生活質量ArthritisRheum1996;39:713-722.ArthritisRheum2002;46:328-346.第十一頁，共五十頁。編輯課件ACR2008RA治療(zhìliáo)建議基于大多為A級的證據，提出了初始(chūshǐ)治療用藥方案對于禁忌證、安全性監測、預防性免疫接種等建議大多基于專家經驗提出了生物DMARDs使用之前篩查結核的流程ArthritisRheum(ArthritisCare&Research).2008;59:762-784.第十二頁，共五十頁。編輯課件ACR2008RA治療(zhìliáo)建議基于四個要素(yàosù)：病程長短病情活動程度預后不良因素藥物經濟學第十三頁，共五十頁。編輯課件首次明確提出RA病程(bìngchéng)的劃分≤3＜6月6-24月＞24月相當于長期(chángqī)慢性病程相當于中期(zhōngqī)病程相當于疾病早期3-6非生物DMARDs生物DMARDs6-24月＞24月第十四頁，共五十頁。編輯課件建議采用(cǎiyòng)多種病情活動度評估方法

疾病活動度的分度指標評分范圍低中高28關節的疾病活動度評分(DAS28)0-9.4≤3.2>3.2且≤5.1>5.1簡化的疾病活動度指標(SDAI)0.1-86.0≤11>11且≤26>26臨床疾病活動度指標(CDAI)0-76≤10>10且≤22>22RA疾病活動度指標(RADAI)0-10<2.2＞2.2且≤4.9>4.9#患者活動評分(PAS）或PASII0-10<1.9＞1.9且≤5.3>5.3常規患者評估指標數據(RAPID)0－30<6＞6且≤12>12第十五頁，共五十頁。編輯課件確定影響預后(yùhòu)的重要評估指標功能障礙（如HAQ殘疾指數）關節外表現（如血管炎、干燥綜合征、類風濕關節炎肺病等）類風濕因子陽性(yángxìng)和/或抗CCP抗體陽性(yángxìng)影像學骨侵蝕第十六頁，共五十頁。編輯課件非生物(shēngwù)/生物(shēngwù)DMARD的禁忌癥感染性疾病和/或肺炎禁忌癥：活動性細菌感染、活動性結核、活動性皰疹病毒感染、或危及生命的真菌感染活動期，禁用LEF、MTX和生物制劑。出現嚴重的上呼吸道感染（細菌或病毒），或存在未痊愈的感染性皮膚潰瘍時，禁用所有生物制劑。臨床出現重要的RA相關性肺炎或不明原因的間質性肺病時，禁用MTX。

心血管禁忌癥：中重度心衰（紐約心臟(xīnzàng)學會分級為III–IV級）作為抗腫瘤壞死因子-α制劑的禁忌癥。第十七頁，共五十頁。編輯課件非生物(shēngwù)/生物(shēngwù)DMARD的禁忌癥血液和腫瘤禁忌癥：白細胞計數低于3000/mm3，禁用(jìnyònɡ)LEF和MTX。伴隨RA出現的Felty’s綜合征和大顆粒淋巴細胞綜合征為非禁忌癥。血小板計數小于50000/ml3，禁用LEF、MTX和SSZ。脊髓發育不良（白血病前期）病史、或已診斷為或（和）近5年采取治療的淋巴組織增生性疾病，禁用LEF和MTX。已診斷為或（和）近5年采取治療的淋巴組織增生性疾病，禁用抗腫瘤壞死因子-a生物制劑。第十八頁，共五十頁。編輯課件非生物(shēngwù)/生物(shēngwù)DMARD的禁忌癥肝臟方面的禁忌癥：肝酶異常：轉氨酶水平高于正常值上線的2倍，應禁用或停用LEF、MTX和SSZ。急性乙肝或丙肝：禁用MTX、LEF、SSZ、米諾環素、生物制劑。慢性B型或C型肝炎：已治療的慢性B型肝炎，禁用LEF和MTX，而米諾環素和SSZ禁用于C級Child-Pugh。未治療的慢性B型肝炎，禁用LEF、MTX、米諾環素和SSZ。HCQ禁用于C級Child-Pugh。已治療的慢性C型肝炎，禁用LEF、MTX和米諾環素，而SSZ禁用于B和C級Child-Pugh。未治療的慢性C型肝炎，禁用LEF、MTX和米諾環素，而SSZ禁用于B和C級Child-Pugh，HCQ禁用于C級Child-Pugh。慢性B型和C型肝炎、有明顯(míngxiǎn)肝損（無論治療與否）和已明確為慢性Child-PughB或C級的患者，禁用生物制劑。第十九頁，共五十頁。編輯課件Child-Pugh分級(fēnjí)表分數變量123肝性腦病(級)無1～23～4腹水無輕度中至重度膽紅素(mg/dL)<22～3>3白蛋白(g/L)>3528～35<28凝血酶原時間延長(秒)<44～6>6A級:5～6分；B級:7～9分；C級:≥10分第二十頁，共五十頁。編輯課件生物制劑對肝功能的影響(yǐngxiǎng)美國(měiɡuó)Furst報告：6861例RA，22552次隨訪生物制劑（TNF）抑制劑，MTX聯合17.6%轉氨酶升高>1倍正常值2.1%轉氨酶升高>2倍正常值0%轉氨酶升高>3倍正常值傳統DMARD升高1或2倍為11.4%,23.7%2008EULAR第二十一頁，共五十頁。編輯課件非生物(shēngwù)/生物(shēngwù)DMARD的禁忌癥腎臟禁忌癥：肌酐清除率<30ml/min，禁止啟用或繼續使用MTX。神經系統禁忌癥：多發性硬化癥或脫髓鞘病變的患者禁用抗TNF-α制劑(zhìjì)（B級證據）。懷孕和哺乳禁忌癥：由于具有潛在的致畸性，LEF、MTX和米諾環素禁用于打算懷孕和處于孕期的RA患者；這些藥物也禁用于哺乳期患者。手術感染風險：圍手術期，至少術前1周和術后1周停用生物制劑（C級證據）

第二十二頁，共五十頁。編輯課件EULAR2009RA治療(zhìliáo)指南特色和優點：（病程在2年以上）①提出RA治療策略為目標治療；②參考真實臨床實踐經驗，追求(zhuīqiú)個體化治療；③充分考慮科學性和經濟性的關系；④提出了糖皮質激素治療地位；⑤涉及減藥和停藥問題。2009EULAR第二十三頁，共五十頁。編輯課件治療RA的目的主要包括：ⅰ：控制滑膜炎癥；ⅱ：減輕(jiǎnqīng)癥狀；ⅲ：促進患者自我管理；ⅳ：改善軀體功能；ⅴ：提高心理社會功能；ⅵ：監測藥物不良反應；ⅶ：對合并癥進行治療和篩選。2009EULAR第二十四頁，共五十頁。編輯課件推薦1早期治療，即一經診斷RA即開始DMARD治療。推薦2RA治療的策略是目標治療。目標是降低疾病活動度、達到臨床緩解。實現目標治療的手段包括：①早期強化治療；②嚴格控制，即密切隨訪、根據病情活動度調整(tiáozhěng)治療方案、直至臨床緩解；③精確的疾病活動評價體系；④個體化治療。推薦3對活躍期RA患者，治療應首選甲氨蝶呤（MTX）。MTX在RA治療中的地位不可替代，小劑量（7.5-20mg/w）每周使用是長期最有效和安全的藥物，細胞毒和其他副作用主要出現在大劑量（20-30mg/w）使用時，應個體化選擇。推薦4在MTX禁忌或不耐受時，替代藥物應首選柳氮磺胺吡啶（SSZ）、來氟米特或注射金等。推薦5對未使用DMARD的患者，首先應予傳統DMARD單藥而非幾種DMARD聯合治療。2009EULAR第二十五頁，共五十頁。編輯課件推薦6在初始治療中，糖皮質激素可短期與DMARD聯合用于誘導緩解，但應避免10mg/d以上劑量長期使用。推薦7、8若經初始DMARD治療未達控制目標，對有預后不良因素的患者可考慮(kǎolǜ)加用一種生物制劑，對無預后不良因素者可考慮(kǎolǜ)換另一種DMARD。如果患者對MTX和（或）其他合成DMARD治療反應不理想，應考慮(kǎolǜ)使用生物制劑。目前方法是聯合使用腫瘤壞死因子（TNF）-α抑制劑和MTX。推薦9對TNF-α抑制劑治療失敗者，應換另一種TNF-α抑制劑、阿巴西普、利妥昔、tocilizumab。推薦10嚴重難治RA患者或對生物制劑及前述傳統DMARD有禁忌者，可聯合或單用下述藥物：硫唑嘌呤、環孢素、環磷酰胺。2009EULAR第二十六頁，共五十頁。編輯課件推薦11對每例患者都應考慮強化治療方案，其中有預后不良因素的患者獲益更大。多項研究均證實，強化治療優于傳統治療。推薦12、13對病情持續穩定的患者可考慮減藥，首先減少或停用糖皮質激素，其次是生物制劑，最后考慮是否減停MTX或其他傳統DMARD。推薦14對未使用過DMARD、有預后不良因素的患者，可考慮MTX聯合一種生物制劑。推薦15在調整治療時，除疾病活動度之外，也應考慮其他因素如骨結構(jiégòu)破壞進展、并發癥等。2009EULAR第二十七頁，共五十頁。編輯課件早期(zǎoqī)RA首選生物制劑？第二十八頁，共五十頁。編輯課件5年BeST研究(yánjiū)結果

單藥上臺階起始大劑量PMTX+IFX緩解率（%）51454251停藥率（%）1416101958%停用IFX，18%繼續用MTX+IFXHAQ評分改善在各時段IFX組均顯著高于其他3組早期(zǎoqī)使用IFX療效更佳,主要表現在病情和生活質量改善方面,而且早期(zǎoqī)用藥成功停藥率更高。

2008EULAR第二十九頁，共五十頁。編輯課件BeSt研究(yánjiū)啟示非生物DMARD單用(dānyònɡ)或聯合（上或/下臺階）治療早期RA患者同樣有效，不僅可以有效阻止骨破壞，而且也能獲得“無藥緩解”早期使用IFX，緩解和停藥率高于傳統治療組，有利于保護關節功能第三十頁，共五十頁。編輯課件三種TNF拮抗劑均可

有效控制(kòngzhì)早期RA臨床癥狀ACR療效(liáoxiào)英夫利昔+MTX阿達木+MTXCOMET試驗：首個以臨床(línchuánɡ)緩解為主要終點的臨床試驗EmeryP,etal.Lancet.2008.DOI:10.1016/S0140-6736(08)61000-4.SmolenJS,etal.Lancet.2007.370:1861-74.第三十一頁，共五十頁。編輯課件三種TNF拮抗劑均可

有效抑制(yìzhì)RA放射學進展放射學進展預期放射學年均進展甲氨蝶呤TNF拮抗劑英夫利昔+MTX阿達木+MTXCOMET試驗：首個以臨床(línchuánɡ)緩解為主要終點的臨床試驗EmeryP,etal.Lancet.2008.DOI:10.1016/S0140-6736(08)61000-4.SmolenJS,etal.Lancet.2007.370:1861-74.■依那西普+MTX(n=246)■MTX(n=230)n=196n=135n=184n=125第三十二頁，共五十頁。編輯課件ACR2008介紹(jièshào)RA治療時強調eRA的DAS28〉5.1，并伴有預后差的標記，經濟能力允許者適用生物制劑第三十三頁，共五十頁。編輯課件抗TNF生物制劑治療RA長期停藥緩解

預測(yùcè)因素需盡早應用，及早應用比延遲應用的持久緩解率明顯增高（分別為60%和15%），病程僅5個月的早期類風濕患者及早應用抗TNF制劑聯合甲氨蝶呤能使患者持續2年放射學不進展。進一步對及早應用患者的分析發現(fāxiàn)，開始治療時病程短提示持久緩解的可能性大（如病程5.5個月明顯高于9個月，P=0.008）

2009EULAR第三十四頁，共五十頁。編輯課件病情緩解后用該生物制劑的持續治療時間足夠長也提示病情持久緩解可能性大（如持續13個月明顯高于8.5個月，p=0.08）。開始治療時，患者的免疫學狀態(zhuàngtài)也有預測意義，幼稚CD4+T細胞水平高和炎癥相關細胞水平低提示以后停藥持續緩解的可能性高。開始治療時的病情活動度、影像學發現是否有滑膜炎均無預測價值。

2009EULAR第三十五頁，共五十頁。編輯課件利妥昔單抗治療類風濕關節炎

長期療效(liáoxiào)研究

RandomisedEvaluationoF

Long-term

EfficacyofrituXimabinRA

REFLEX(Cohenetal,inpress)

REFLEX研究(yánjiū)第三十六頁，共五十頁。編輯課件Reflex研究(yánjiū)簡介國際多中心、隨機、雙盲、對照試驗、III期研究樣本量：N＝520；RF陽性407，RF陰性110目的：調查特定劑量1000mg*2治療方案的療效和安全性入選患者：TNF抑制劑治療療效欠佳或者不耐受的活動性RA患者；RA引起的侵蝕(qīnshí)出現放射學證據；利妥昔單抗：安慰劑為3：2主要研究終點：ACR20次要研究終點：ACR50、70，EULAR反應，DAS28、，SJC，TJC，HAQ－D1，急性期反應物等其它終點：FACIT－F疲倦積分，健康相關生活質量，Genant調整Sharp影響學積分第三十七頁，共五十頁。編輯課件REFLEX研究:

第1個療程治療(zhìliáo)24周時ACR反應p<0.0001p<0.0001p<0.0001(Cohenetal,inpress)Patients(%)第三十八頁，共五十頁。編輯課件REFLEX研究:

24周內持續維持(wéichí)的ACR20反應600102030405004812162024WeeksPatients(%)Placebo(n=201)Rituximab1000mgx2(n=298)******p<0.0001從第8周開始(kāishǐ)，即出現具統計學差異的ACR20反應(Cohenetal,inpress)第三十九頁，共五十頁。編輯課件REFLEX研究:

24周內DAS28的持續(chíxù)改善WeeksMeanchangeinDAS28*****(Cohenetal,inpress)*p=0.0001第四十頁，共五十頁。編輯課件REFLEX研究(yánjiū):

24周時的EULAR反應Patients(%)p<0.0001(Cohenetal,inpress;Roche,dataonfile)第四十一頁，共五十頁。編輯課件REFLEX研究(yánjiū):

24周時ACR反應關鍵參數的明顯改善ITT人群(rénqún),協方差分析(ANCOVA)Pt=patient患者;Ph=physician

醫生(Cohenetal,inpress)與基線相比的平均改變關鍵參數安慰劑

(n=201)美羅華

(n=298)p-valueSJC-2.6-10.4<0.0001TJC-2.7-14.4<0.0001患者的綜合評估(mm)-5.3-26.00.0048醫生的綜合評估(mm)-6.2-29.5<0.0001HAQ-DI-0.1-0.4<0.0001疼痛(mm)-2.5-23.40.0045CRP(mg/dL)0.0-2.1<0.0001ESR(mm/h)-4.1-18.5<0.0001第四十二頁，共五十頁。編輯課件REFLEX研究(yánjiū):

單療程治療后48周時療效持續(Cohenetal,2006)Patients(%)完成(wánchéng)

48周安慰劑+MTX(n=24)(11%)美羅華+MTX(n=114)(37%)Observeddata第四十三頁，共五十頁。編輯課件Patients(%)Week24Week48REFLEX研究(yánjiū):

EULAR反應至少可維持24周，部分可達48周(Cohenetal,2006)第四十四頁，共五