北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科嚴(yán)曉偉升高HDL-C治療的現(xiàn)狀與展望CHD與HDL-C

FraminghamHeartStudyGordon,Castellietal.AmJMed1977;62:707–714050100150200每千人冠心病發(fā)病率<2525–3435–4445–5455–6465–7475+HDL-C(mg/dl)女性男性HDL-C是CHD的強(qiáng)力預(yù)測(cè)因子無(wú)CHD有CHD死亡率/1000患者年HDL-cholesterol(mg/dl)PekkanenJ,etal.NEJM.1990;322:1700-1707.事件:CAD死亡,非致死性MI,CABG,PTCALDL-C水平分組LDL-Cholesterol1217222732<125125-138138-151151-167>167事件率(%)Interaction,p=0.03HDL-C水平分組<3030-3434-3839-44>44HDL-Cholesterol事件率(%)Interaction,p=0.98SacksFetal.Circulation2000;102:1893-1900N2600/組~~撫慰劑普伐他汀1217222732他汀不能消除低HDL－C相關(guān)的CHD危險(xiǎn)非諾貝特對(duì)糖尿病血脂異常的作用FeherMDetal,DiabetesMetabResRev1999;15:395-99N=32,12周治療期基線:TC7.5mmol/l,LDL-4.7mmol/lHDL-C1.2mmol/l,TG3.1mmol/l與撫慰劑相比，所有變化均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異撫慰劑校正后與基線比較的變化％非諾貝特組LDL顆粒分布撫慰劑組LDL顆粒分布非諾貝特治療延緩了冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展最小腔徑0.00-0.02-0.04-0.06-0.08-0.10mm-40%CHD進(jìn)一步開展Lancet2001;357:905-910%Change狹窄百分比4.002.000.00-42%平均腔徑0.00-0.02-0.04-0.06-0.08-0.10mm-25%與基線比較的造影改變p=0.029p=0.020p=0.171撫慰劑微粒化非諾貝特200mgVA-HIT：HDL-C是CHD事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子

治療后HDL-C越高，CHD事件率越低AdaptedfromS.Robin.PresentedAHA,1999治療后HDL-C水平分組(mg/dL)吉非貝齊組CHD事件率(%)ARBITER2:血脂的平均變化HDL-CLDL-C甘油三酯TaylorAJetal.Circulation2004;110:3512-7

21*-2-5-13-5*p=0.002%0ARBITER2:CIMT相比于基線〔12m〕CIMT的變化〔mm〕

組內(nèi)比較他汀+煙酸平安2/3的患者出現(xiàn)潮紅依從性>90%組間比較:P=.08,ITT分析組間比較,P=.048.0.044mm

(P<.001)0.014mm

(P=.23)他汀+

煙酸他汀+

撫慰劑TaylorAJetal.Circulation2004;110:3512-3517.ARBITER2:終點(diǎn)事件復(fù)合臨床終點(diǎn)不穩(wěn)定心絞痛/心梗入院中風(fēng)猝死血管再通術(shù)PatientswithEvent(%)P=.209.63.860%他汀+

撫慰劑他汀+

煙酸TaylorAJetal.Circulation2004;110:3512-3517.進(jìn)一步對(duì)升高HDL-C新途徑的探索Torcetrapib系列研究3項(xiàng)替代終點(diǎn)研究： ILLUSTRATE1、RADIANCE12、RADIANCE231項(xiàng)臨床終點(diǎn)研究：ILLUMINATE41.NissenSE,etal.NEnglJMed2007;356:1304-16.2.KasteleinJJP,etal.NEnglJMed2007;3563.AHA/ACC2007年會(huì)4.Barter,PJ,etal.NEnglJMed2007;357:2109-22.Torcetrapib的臨床終點(diǎn)研究：ILLUMINATE4-6周阿托伐他汀導(dǎo)入期，LDL-C降至<100mg/dL(2.6mmol/L)Torcetrapib+阿托伐他汀阿托伐他汀方案隨訪4.5年入選患者特征人數(shù)主要終點(diǎn)男性或絕經(jīng)后女性符合他汀治療標(biāo)準(zhǔn)任意HDL-C水平CHD或等危癥（2型DM）15,067來(lái)自7個(gè)國(guó)家主要心血管事件冠心病死亡、非致死性心梗、卒中、不穩(wěn)定心絞痛住院Barter,PJ,etal.NEnglJMed2007;357:2109-22Torcetrapib顯著升高HDL-C(↑72.1%)，

主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)未降反增1009896949290090180270360450540630720810未發(fā)生事件的患者比例(%)*主要心血管事件：冠心病死亡、非致死行心梗、卒中、需住院治療的不穩(wěn)定心絞痛HazardRatio1.25P=0.001阿托伐他汀

事件數(shù):373Torcetrapib/阿托伐他汀事件數(shù)：464隨機(jī)分組后時(shí)間〔天〕Barter,PJ,etal.NEnglJMed2007;357:2109-22↑25%對(duì)Torcetrapib/阿托伐他汀組

的Post-hoc分析HDL-C<60mg/dl作為參照*P<0.05ILLUMINATE研究被迫提前終止，

對(duì)HDL-C的探討依然在繼續(xù)……什么原因?qū)е滦难苁录L(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加？藥物本身的副作用！Torcetrapib的靶點(diǎn)外效應(yīng)：如影響血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，導(dǎo)致鈉鉀失衡，收縮壓升高CETP抑制劑的類效應(yīng)？雖升高HDL-C水平，但影響HDL功能？使HDL不能有效轉(zhuǎn)運(yùn)？HDL如何影響動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程？Barter,PJ,etal.NEnglJMed2007;357:2109-22Torcetrapib的替代終點(diǎn)研究：

升高HDL-C，未能影響動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程研究人群干預(yù)措施檢測(cè)指標(biāo)HDL-C（vs.對(duì)照組）是否顯著逆轉(zhuǎn)斑塊ILLUSTRATE1冠心病Torcetrapib60mg/d＋阿托伐vs.阿托伐IVUS↑61%XRADIANCE12遺傳性家族性高膽固醇血癥Torcetrapib60mg/d＋阿托伐vs.阿托伐CIMT↑51.9%XRADIANCE23混合性高脂血癥Torcetrapib＋阿托伐vs.阿托伐CIMTX1.NissenSE,etal.NEnglJMed2007;356:1304-16.2.KasteleinJJP,etal.NEnglJMed2007;3563.AHA/ACC2007年會(huì)Torcetrapib相關(guān)研究〔均隨訪2年〕：受試者收縮壓升高了4.6mmHgAmJCardiol.2007Jun15;99(12):1698-705

對(duì)HDL-C作用的大討論升高HDL-C是否獲益？&他汀是否使心衰患者獲益？

被Medscape網(wǎng)站列入Top10CME話題HDL的“質(zhì)〞比HDL-C的“量〞更重要HDL影響動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程的機(jī)制可能更復(fù)雜，除影響膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)，還與炎癥、氧化反響等有關(guān)單純血漿HDL-C水平不能代表HDL功能，HDL本身的功能具有兩面性HDL與心血管疾病的關(guān)系還有待探索……AmJCardiol.2007Jun15;99(12):1698-705HDL通過(guò)影響膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)揮作用SR-BI的跨膜結(jié)構(gòu)

〔或以二聚體形式發(fā)揮作用〕肝SR-BI選擇性攝取HDL-CHDL-C“HDL-C〞具有兩面性

Thetwofacesofthe‘good’cholesterol“好〞HDL-C：正常的、抗炎癥HDL-C對(duì)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)有作用控制MCP-1水平apoA-1協(xié)助HDL-C進(jìn)行膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)、抗炎、抗氧化減少氧化性脂質(zhì)的產(chǎn)生CLEVELANDCLINICJOURNALOFMEDICINE.2007;74697-705“壞〞HDL-C：受損的、促炎癥HDL-C膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)能力減弱apoA-1含量減少，影響HDL-C的膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)、抗炎、抗氧化作用促進(jìn)MCP-1和粘附分子生成HDL的代謝途徑，導(dǎo)致形成不同的HDL顆粒DanielJ.RaderTheJournalofClinicalInvestigation2006;116:3090-3100什么原因促使“好〞HDL變“壞〞？

Thetwofacesofthe‘good’cholesterol研究顯示，以下因素會(huì)影響HDL的功能外科手術(shù)1流感2慢性系統(tǒng)性炎癥3,4，如冠心病、糖尿病、CTD等VanLentenBJ,etal.JClinInvest.1995;96:2758–2767VanLentenBJ,etal.Circulation2001;103:2283–2288.AnsellBJ,etal.Circulation2003;108:2751–2756.

McMahonM,etal.ArthritisRheum2006;54:2541–2549.CLEVELANDCLINICJOURNALOFMEDICINE.2007;74697-705在上述原因作用下，HDL顆粒構(gòu)成發(fā)生改變，從而失去抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。這種改變包括：HDL上的apoA-1含量減少，結(jié)構(gòu)功能受損，影響膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)HDL內(nèi)的抗氧化酶(如對(duì)氧磷酸)含量減少，同時(shí)形成氧化性磷脂

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