主要抗血小板藥物作用機理一：環氧化酶COX口抑制劑阿司匹林可促進COX-1活性部位第529位絲氨酸乙酰化,不可逆抑制COX-1的活性。COX-1在前列腺素類生物合成的初始步驟中起著關鍵作用,它可催化花生四烯酸轉化為前列腺素H2PGH2,而PGH2是TXA2的直接前體。阿司匹林抑制COX-1的結果是導致TXA2生成減少,而TXA2是強烈的血小板致聚物,TXA2生成減少終影響到血小板的聚集和釋放反應。目前,阿司匹林是動脈粥樣硬化性疾病最基礎的抗血小板藥物。但阿司匹林在應用過程中亦存在如下主要問題:1胃腸道損傷;2阿司匹林哮喘;3阿司匹林抵抗等。胃腸道損害阿司匹林所引起的胃腸道損害包括潰瘍、出血甚至穿孔等。關于阿司匹林對胃腸黏膜損傷的機制尚不完全清楚。目前認為阿司匹林可能主要影響了胃腸道黏膜的防御功能。1抑制胃腸道COX-1：胃腸黏膜COX-1可催化花生四烯酸形成前列腺素PG,而PG特別是PGE2具有擴張血管、增加胃腸黏膜血流、促進黏液和碳酸氫鹽分泌的作用。阿司匹林可抑制胃腸道COX-1,干擾PG合成,進而減弱PG對胃腸黏膜的保護作用。2阿司匹林可穿透胃腸黏膜上皮細胞膜,破壞黏膜屏障,對胃腸黏膜產生直接損傷。3阿司匹林可抑制血小板聚集,削弱機體的止血機制,誘發出血。阿司匹林的抗栓作用在較寬的劑量范圍內30~1300mg/d沒有劑效關系,這是因為血小板無核,每個血小板COX-1含量趨于恒定,低劑量阿司匹林對血小板COX-1的抑制已經飽和。相反,阿司匹林的消化道不良反應存在劑效關系,這是因為上消化道黏膜為有核細胞,阿司匹林對有核細胞COX-1的抑制程度與用藥劑量和給藥間期相關。研究顯示,服用75mg/d阿司匹林與150mg/d相比胃腸道出血可減少30%,與300mg/d比可減少40%。OASIS-7研究顯示:服用阿司匹林300~325mg/d較75~100mg/d并沒有減少急性冠脈綜合征ACS患者的血栓性事件,反而增加了出血事件［1］。PLATO研究發現:當阿司匹林與替格瑞洛聯合使用時,較大劑量300mg/d的阿司匹林還可能“掩蓋”了替格瑞洛的臨床療效［2］。故目前在冠心病二級預防中推薦使用小劑量75~100mg/d阿司匹林。對于既往有消化道潰瘍或胃腸道出血病史的患者,加用胃黏膜保護劑、H2受體拮抗劑或質子泵抑制劑有助于減少胃腸道出血并發癥。阿司匹林哮喘患者在服用阿司匹林后數分鐘或數小時內發生哮喘,被稱為阿司匹林哮喘。阿司匹林哮喘的發生率2%~3%,其機制較為復雜。既往認為這是因患者對阿司匹林過敏所致,但在阿司匹林哮喘時患者血清IgE并不升高,抗原皮試陰性,因此過敏機制已被否定。目前比較公認的觀點是:1阿司匹林通過抑制氣道環氧酶,使前列腺素E合成減少，導致前列腺素E擴張支氣管的作用減弱；2合成前列腺素E的原料花生四烯酸在脂氧合酶的作用下生成過多的白細胞三烯D4、C4、E4、F4,而白細胞三烯尤其是D4具有很強的支氣管收縮效應,從而引發哮喘。阿司匹林哮喘往往發作劇烈,少數患者還可能出現黏膜充血、蕁麻疹乃至血管神經性水腫等。過敏體質患者發病來勢兇猛,如不及時搶救,可能出現生命危險。這類患者大多合并有過敏性鼻炎,鼻息肉等,所以此類患者應慎用阿司匹林。阿司匹林抵抗阿司匹林抵抗又稱阿司匹林低反應性可分為臨床抵抗和實驗室抵抗兩方面。臨床抵抗是指阿司匹林不能完全阻止患有心腦血管疾病高風險的人群發生缺血性或血栓性事件。實驗室抵抗是指阿司匹林不能有效抑制血小板TXA2的生成或抑制依賴于血小板源性TXA2的血小板聚集。阿司匹林抵抗可能的機制包括:1遺傳因素:包括COX-1基因、GPHb/nia受體基因及P2Y1受體基因的多態性；2劑量不足、患者依從性差、代謝率增高或治療時間過短;3吸煙;4非甾體抗炎藥的影響:非甾體抗炎藥與COX-1的某些部位有較強的親和力,使阿司匹林不能乙酰化COX-1,導致阿司匹林對血小板聚集的抑制作用減弱;5膠原、ADP、凝血酶、腎上腺素等致聚劑的影響和血小板對這些物質的敏感性增強;6COX-2;阿司匹林對COX-2的抑制作用僅為COX-1的1/170。在炎癥等因素刺激下,上述有核細胞或新生血小板COX-2表達增加,生成大量TXA2,后者可恢復被阿司匹林抑制的血小板的聚集功能;7異前列烷:高膽固醇血癥、糖尿病、肥胖等患者血液中的異前列烷水平升高,而異前列烷是一種非COX依賴的類前列腺素作用復合物,具有強烈的血小板聚集作用,且該途徑不能被阿司匹林所阻斷;8手術、感染、出血等繼發血小板更新加速;9其他如高齡、女性、慢性腎功能不全、低色素水平、肥胖、高血壓等也可能與阿司匹林抵抗有關。二：ADP受體抑制劑口ADP是重要的血小板聚集激動劑,在血小板漿膜表面有P2Y1和P2Y12兩個ADP受體,它們分別與不同的G蛋白耦連。ADP與P2Y1受體結合后,后者與Gq蛋白耦連激活磷酯酶C,從而導致Ca2+從細胞外流入細胞內,細胞內Ca2+濃度升高進一步激活蛋白激酶C導致血小板變形和聚集。ADP與P2Y12受體結合后,P2Y12受體與Gi蛋白耦連，通過腺苷環化酶一血管舒張因子刺激磷蛋白VASP通路激活纖維蛋白原受體GPlIb/IIIa受體，誘導血小板聚集。P2Y12是ADP誘導血小板聚集反應中的主要受體。ADP受體拮抗劑是臨床重要的抗血小板藥物。據上市時間分為3代:一代為噻氯匹定,二代為氯吡格雷,三代包括普拉格雷、替格瑞洛、坎格瑞洛、依利瑞洛等。噻氯匹定噻氯匹定為前體藥,需通過體內代謝產生活性代謝產物起到抑制血小板聚集的作用,噻氯匹定的活性代謝產物與ADP受體P2Y12發生不可逆結合而競爭性抑制ADP誘導的血小板第一聚集時相和第二聚集時相，最終抑制血小板GPlIb/IIIa受體與纖維蛋白原結合。因為噻氯匹定有較高的不良反應發生率如中性粒細胞減少、血小板減少性紫癜,噻氯匹定已逐步被氯吡格雷取代。氯吡格雷與噻氯匹定類似,氯吡格雷亦為前體藥,口服后在小腸吸收受到ABCB1基因編碼的質子泵P-糖蛋白調控,吸收后85%~95%被羧化酶水解為非活性的羧酸類代謝產物SR26334,僅10%~15%經肝臟細胞色素P450CYP450酶系代謝為活性產物。氯吡格雷活性代謝產物R-130964在經過肝臟循環時通過共價鍵不可逆地和血小板表面的ADP受體P2Y12結合,阻斷ADP對腺苷酸環化酶的抑制作用,促進cAMP依賴的VASP磷酸化，抑制纖維蛋白原與血小板糖蛋白GPlIb/IIIa受體結合，進而抑制血小板的聚集。此外,氯吡格雷還能阻斷繼發的ADP介導的糖蛋白GPlIb/IIIa復合物的活化后引起的血小板活化擴增,從而抑制其他激動劑誘導的血小板聚集。氯吡格雷的胃腸道損害Ziegelin等發現對于沒有胃腸道出血史的患者,服用氯吡格雷后胃腸道出血的發生率明顯低于阿司匹林,但在有胃腸道出血史的患者中,氯吡格雷和阿司匹林的胃腸道損害發生率無明顯差別［3］。這兩種藥物致胃腸道損害程度的差異可能與兩者引發胃腸道不良反應的機制不同有關。氯吡格雷主要通過抑制血小板釋放促血管生成因子,從而抑制血管生成,其抗血管生成效應阻礙胃腸道潰瘍面的愈合及加重由幽門螺桿菌等引起的小潰瘍的擴大和惡化,引發胃腸道出血等嚴重并發癥。氯吡格雷低反應性研究顯示,即使在阿司匹林聯合氯吡格雷雙聯抗血小板治療的情況下,仍有約10%的患者發生各種血栓性事件,包括支架內血栓形成［4］。現已知氯吡格雷的抗血小板聚集作用存在顯著的個體差異,部分患者在服用常規劑量75mg/d氯吡格雷時血小板聚集率未能被抑制到理想水平，即氯吡格雷低反應性CLR。類似的定義有氯吡格雷抵抗、氯吡格雷無應答、氯吡格雷無反應、氯吡格雷反應變異、以及治療期血小板高活性狀態等。氯吡格雷低反應性定義為:1通過血小板VASP磷酸化分析,血小板反應指數PRI>50%;2通過VerifyNow檢測P2Y12反應單位>235;3通過光學血小板聚集儀檢測5口mol/LADP誘導的血小板聚集率>46%;4通過多層分析儀multiplateanalyzer檢測ADP誘導的血小板聚集>468聚集單位/山^［5］。目前，至少有大于40項研究入選超過20000例患者的資料證實,CLR與冠心病患者的缺血事件顯著相關,尤其是支架植入術后急性和亞急性支架內血栓事件［6］。本課題組檢測了1000余例植入支架的冠心病患者，將5口mol/LADP誘導的血小板聚集率PLADP>46%定義為CLR,結果發現CLR發生率為18.7%,1年內CLR者發生死亡、非致死性心肌梗死、腦卒中的風險是氯吡格雷正常反應者的4.4倍3.79%對0.87%。氯吡格雷低反應性的機制可能包括:1基因多態性。現已知,細胞色素P4502C19CYP2C19是氯吡格雷主要代謝酶之一。編碼CYP2C19的基因位于第10號染色體10q24.1-24.3,存在27個單核苷酸多態性SNPs,分別被命名為*1、*2、*3、*4、*5、*6、*7、*8、*17等。其中*1為功能正常的野生型等位基因,*2、*3、*4、*5、*6、*7、*8等為功能缺失型等位基因,*17為功能獲得型等位基因。因而,CYP2C19*17被稱為超代謝者,CYP2C19*1為強代謝者,功能缺失型等位基因雜合體為中間代謝者,功能缺失型等位基因純合體為弱代謝者亞州人群弱代謝者99%為*2、*3,功能獲得型等位基因和缺失型等位基因同時存在的雜合體為未知代謝者［7］。研究顯示:CYP2C19基因多態性可解釋氯吡格雷療效12%的個體差異性［8］。但是否可據CYP2C19基因多態性指導個體化抗血小板治療目前還缺少臨床證據。其他相關基因多態性:與氯吡格雷吸收相關的ABCB1ATP-bindingcassettesubfamilyBmember1基因、與氯吡格雷活化相關的CYP3A4、CYP3A5、對氧磷酶1PON1基因以及編碼氯吡格雷受體的基因P2Y12等對CLR的影響研究結論尚不一致。2藥物之間的相互作用。CYP2C19酶的抑制劑氯霉素、西米替丁、吲哚美辛、酮康唑、丙磺舒等可能直接減弱CYP2C19酶的活性,影響氯吡格雷的抗血小板作用。已知質子泵抑制劑與氯吡格雷在肝臟均需通過CYP2C19途徑代謝,有報道質子泵抑制劑可能因競爭氯吡格雷的代謝通路而影響其抗血小板作用［9］。而隨機對照研究顯示質子泵抑制劑與氯吡格雷聯合使用并未增加冠心病患者的臨床事件［10］。故對于服用阿司匹林和氯吡格雷的患者,如既往有消化道潰瘍或出血史、或需聯合使用抗凝藥、非甾體類消炎鎮痛藥等,相關指南推薦可聯合質子泵抑制劑預防消化道副反應,但不推薦常規聯合使用質子泵抑制劑［11］。3其他因素:ADP釋放增加、血小板產生增多及更新加快、血小板對腎上腺素反應性增強、超重、高齡、女性等均可能與氯吡格雷低反應性相關。普拉格雷普拉格雷是一種新型口服的P2Y12受體抑制劑,目前已在美國以及歐洲上市。普拉格雷也是一種前體藥,需在腸道吸收水解、并經肝臟CYP450以CYP34A、CYP2B6為主,部分為CYP2C19、CYP2C9代謝生成活性產物R-138727發揮作用。因R-138727可經CYP450系統的多種酶代謝產生、且代謝步驟簡短,故普拉格雷起效快、療效個體差異小、藥物相互作用少。研究顯示:普拉格雷的抗血小板聚集作用強度為氯吡格雷的10倍以上［12］。普拉格雷主要應用于急性冠脈綜合征ACS和經皮冠狀動脈介入治療PCI前后,推薦負荷劑量為60mg,維持量為10mg/d,體重<60kg的患者維持量為5mg/d。一項隨機、雙盲、雙模擬、平行對照的TRITON-TIMI38研究顯示，相比氯吡格雷、普拉格雷可使支架術后主要心血管事件降低19%,但普拉格雷組因不良反應停藥率高于氯吡格雷組2.5%對1.4%［13］。不推薦>75歲的患者使用普拉格雷,建議外科手術前停藥7d。替格瑞洛替格瑞洛屬于環戊基三唑嘧啶類新型ADP受體拮抗劑,其為原形藥,無需經肝酶代謝即可與P2Y12受體可逆性結合,具有起效迅速、抗血小板活性個體差異小、停藥后血小板功能恢復快的優點。替格瑞洛以及其代謝活性產物主要經肝臟清除,研究顯示腎功能損害以及輕度肝損者無需調整劑量［14］。PLATO研究入選了非ST段抬高心肌梗死NSTEMI,中-高危和ST段抬高心肌梗死STEMI,如果直接PCI的ACS患者18624例,治療6~12個月后,侵入性亞組中替格瑞洛組主要終點事件心血管原因引起的死亡、心肌梗死和卒中的發生率顯著低于氯吡格雷組10.65%對8.95%,且心肌梗死和心血管死亡兩項次要終點在替格瑞洛組亦顯著低于氯吡格雷組［15］。該藥目前已經在全球多地區上市，多數指南推薦替格瑞洛用于行PCI治療的ACS患者I,B,推薦負荷劑量180mg,維持劑量90mg每日2次。其主要不良反應包括:1出血。2呼吸困難。3心動過緩異。坎格瑞洛坎格瑞洛結構類似三磷酸腺苷ATP,在機體內可逆性抑制血小板P2Y12受體。與替格瑞洛相似,坎格雷洛亦為原形藥、不需要經肝臟代謝即可直接產生抗血小板作用。坎格瑞洛起效快,藥效強度與靜脈注射劑量呈正比,半衰期為3~5min,停止給藥后血小板功能可在60min內恢復［16］。Steg等的薈萃分析共入組25107例患者,經統計分析發現,與氯吡格雷比較,坎格雷洛顯著降低一級終點事件全因死亡、心肌梗死、48h缺血驅動的血運重建及支架內血栓19%,顯著降低支架內急性血栓事件發生率41%;顯著降低二級復合終點事件全因死亡、心肌梗死及48h缺血驅動的血運重建發生率19%,且作用優勢可持續至30d,坎格雷洛僅輕度增加GUSTO定義的輕度出血［17］。但坎格瑞洛為靜脈制劑,這在一定程度上限制了其臨床廣泛使用。依利格雷依利格雷是一種新型的可逆性ADPP2Y12受體拮抗劑,有靜脈及口服兩種劑型。靜脈注射后即刻產生抗血小板作用,可更好地滿足急診PCI的需求。此藥目前仍處臨床研究階段。已有資料顯示:依利格雷100mg或50mg,每日2次口服與氯吡格雷首劑300mg或600mg負荷后以75mg每日1次口服相比具有更強的血小板抑制作用;但依利格雷研究組較氯吡格雷研究組患者手術穿刺部位的出血并發癥增多11.5%對6.3%［18］。三：血小板GPlIb/IIIa受體抑制劑口血小板GPlIb/IIIa受體是一種膜結合蛋白，由a和B兩個亞單位組成，每個亞單位都有胞外區、跨膜區和胞內區。每個血小板表面約有5~8萬個GPlIb/IIIa受體。GPlIb/IIIa是纖維蛋白原受體，在血小板活化并發生聚集的最后階段，血小板膜暴露出GPlIb/IIIa受體的纖維蛋白原結合部位，在vWF存在的條件下，通過纖維蛋白原使血小板相互連接并最終發生聚集。血小板膜GPlIb/IIIa受體與纖維蛋白原或vWF結合是血小板聚集過程種的最后共同途徑。GPlIb/IIIa受體抑制劑均為靜脈制劑，包括:阿昔單抗Abciximab、依替巴肽Eptifibatide、替羅非班Tirofiban、拉米非班Lamifiban等。其中,阿昔單抗是一種嵌入性單克隆抗體,依替巴肽是一種環狀七肽,替羅非班、拉米非班是一種可選擇性結合于GPlIb/IIIa受體的酪氨酸非肽類衍生物。早期研究發現GPlIb/IIIa受體抑制劑可顯著降低PCI圍術期缺血事件的發生。但近年的臨床研究提示：對于高危的ACS患者，PCI術前常規給予GPlIb/IIIa受體抑制劑治療的療效并不優于在導管室根據罪犯血管血栓負荷決定的選擇性給藥；對于非PCI患者常規應用GPlIb/IIIa受體抑制劑的獲益仍不明確［19］。四：磷酸二酯酶抑制劑雙嘧達莫又名潘生丁,1960年作為血管擴張劑應用于臨床,隨后體外實驗發現雙嘧達莫具有抑制血小板聚集的作用,因此逐漸被應用作為抗血小板藥物。其主要的作用機制是抑制血小板磷酸二酯酶，進而激活血小板腺苷環化酶，使血小板內cAMP濃度增高，起到抗血小板聚集作用。但隨著新型抗血小板藥物的涌現,潘生丁在冠心病中的應用已較少見。西洛他唑西洛他唑是喹啉類衍生物,其本身及代謝產物通過抑制血小板磷酸二酯酶的活性特別是磷酸二酯酶I,進而抑制cAMP的降解和轉化、導致血管內及血小板cAMP濃度升高,最終起到擴張血管和抑制血小板聚集的作用。我們新近對19個隨機對照研究進行了Meta分析,共納入7464例患者,結果發現:對于冠狀動脈支架植入術后的患者,以西洛他唑為基礎的三聯抗血小板阿司匹林、氯吡格雷及西洛他唑治療較常規的雙聯抗血小板阿司匹林,氯吡格雷治療顯著減少了最小管徑的晚期丟失和支架內再狹窄的發生,降低了靶血管或靶病變的再次血運重建率。但與雙聯抗血小板治療相比,三聯抗血小板治療未顯著減少患者的死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中和支架內血栓等主要終點事件［20］。因此,西洛他唑應適用于植入支架后