ICU侵襲性真菌感染及防治策略流行病學資料

在過去的幾十年中ICU患者侵襲性真菌感染(IFI)的發病率不斷增加，約占醫院獲得性感染的8～15%。

其病原菌主要包括念珠菌和曲霉，念珠菌中白念是最常見的病原菌，但近年來非白念(如光滑念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌等)感染的比例在逐漸增加。侵襲性曲霉感染的發生率亦在逐漸上升，占所有IFI的5.9%～12%。ICU患者IFI的病死率很高，侵襲性念珠菌感染的病死率達30%～60%，侵襲性曲霉感染的病死率那么更高。流行病學資料ICU患者IFI的特點免疫功能低下，發病率高、死亡率高。感染發生早，病情開展迅速。混合感染的比例高。確診和治療困難。非白念和曲霉感染率較高。IFI主要影響嚴重免疫缺陷的患者患有血液系統惡性腫瘤，癌癥，干細胞移植和實體器官移植的患者長時間中性粒細胞減少免疫抑制治療移植物抗宿主病(GVHD)及其治療VandewoudeKH,AspergillosisintheICU-Thenew21stcenturyproblem?MedMycol.2006Sep;44Suppl:71-6.

中性粒細胞減少與中性粒細胞正常患者IFI特點可變的因素康復發熱咳嗽胸痛光暈征或月牙征伴細菌感染中性粒細胞減少者非中性粒細胞減少者16(31%)50(96%)35(67%)17(33%)82%8(15%)3(8%)25(69%)10(28%)4(11%)5%20(56%)CornilletA.CIDSept2006.VandewoudeCritCare2006:GreeneClinMicroinf2003.經驗性治療EmpiricalTherapy預防性治療(所有高危患者)Prophylaxis(EntirePopulationatRisk)目標性治療TrueInfections搶先治療PreemptiveTherapyIFI的治療有關治療的根本問題治療

清單吡咯類多烯類脂質劑棘白菌素類聯合治療

IFD

What？菌種？藥物？When？我們應該在何時開始治療?MeerssemanWetal.AmJRespirCritCareMed.2004;170:621–625.發生侵襲性曲霉感染的非血液惡性腫瘤患者，入住ICU后平均約21d確診。When？

治療開始早晚與IFI預后的關系

時間

控制感染的可能性

感染的演進When？起始治療時間與念珠菌血癥的預后

134例念珠菌血癥Morrelletal.AntimicrobAgChemother2005;49:3640-3645起始治療時間與侵襲性曲霉菌感染的預后

感染類型生存率僅有肺部感染

40%(n=330)播散性感染

18%(n=144)Pattersonetal.Medicine2000有效率(％)一項對侵襲性曲霉感染患者的開放性、前瞻性、多中心研究結果n=60n=56P=0.02DenningDWetal.ClinInfectDis.2002;34:563-571.早期治療優于搶救性治療ICU患者發生侵襲性念珠菌感染的比例較內科及外科病房高10倍。Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:857-863.念珠菌是ICU中最常見致病真菌選擇藥物需注意的問題1.了解本部門致病真菌情況念珠菌菌血癥科室分布

Barcelona研究02-03年n=345例門診病人11%ICU患者33%住院非ICU患者56%全球ARTEMISDisk研究結果顯示：1997-2003年非白色念珠菌別離率有所升高10.5%(n=2475)9.3%(n=2047)9.2%(n=1112)10.7%(n=2431)10.2%(n=2635)11.5%(n=3974)別離率(%)

MAPfaller,etal.JClinMicrobiology.2005:5848-5859.非白念感染逐年增加近5年ICU非白念感染率達60％BassettiMetal.BMCinfectdis.2006;6:21-27.一項自1999-2003年，對ICU182例念珠菌血癥患者的回憶性分析結果140%23%15%9%13%白色念珠菌光滑念珠菌近平滑念珠菌熱帶念珠菌其它HilmarWisplinghoff,etal.ClinicalInfectiousDiseases2004;39:309–17

念珠菌屬的分布和與之相關的粗死亡率念珠菌屬（占分離菌的百分比）粗死亡率%白色念珠菌光滑念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌所有念珠菌

McNeiletal2001ClinInfectDis33;641美國非艾滋病患者IFI死亡率1981198619911996念珠菌病曲霉菌病2.曲霉菌感染及所造成的死亡增加選擇藥物需注意的問題死亡率621病例確診(n=115)擬診(n=506)63%血液病房其它科室感染疾病免疫科ICUAdaptedfromCornetMetal.AmJRespirCVC-RItCareMed，2004，170:62115％6％4％12％曲霉感染科室分布

為什么？近年來，曲霉感染在非中性粒細胞減少的危重患者中發病率增高

隨著在ICU的住院時間延長，伴隨巨噬細胞的失活和細胞間應答方式的改變，危重患者顯示出免疫功能的綜合降低。

外周中性粒細胞的免疫功能被高血糖水平所影響。

皮質激素抑制中性粒細胞對曲霉菌菌絲的作用。JoséGarnacho-Montero，CriticalCare2005,9:R191-R199

非惡性腫瘤患者中侵襲性曲霉菌感染

的發生率ICU收治1850例病例中127例確診/臨床診斷為曲霉感染Meerssemanetal.AmJRespCritCareMed2004;170:621-57%一項自2000年～2003年對1850例入住ICU無惡性腫瘤患者的回憶性隊列研究結果MeerssemanWetal.AmJRespirCritCareMed.2004;170:621–625.發病率尸檢檢出率6.9%127/185027/4659%百分率(%)百分率(%)80%死亡率71/89ICU曲霉感染的發病率和死亡率白色念珠菌近平滑念珠菌葡萄牙念珠菌熱帶念珠菌光滑念珠菌克柔念珠菌隱球菌屬煙曲菌屬黃曲霉菌土曲霉菌黑曲霉菌接合菌屬鐮刀孢菌屬毛孢子菌屬兩性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈5-氟胞嘧啶>75%菌株敏感≤50%菌株中介<5%菌株敏感3.了解抗真菌藥物的抗菌譜選擇藥物需注意的問題×無效、+偶爾有效、++經常有效、+++效果很好

兩性霉素B伊曲康唑氟康唑白念珠菌

+++++++++ 熱帶念珠菌

+++++++++ 近平滑念珠菌+++++++++光滑念珠菌++++++ 克柔念珠菌+++++曲霉菌++++++×

新型隱球菌++++++++毛霉菌+++××ManualofClinicalMicrobiology，8th，20034.了解抗真菌藥物的療效選擇藥物需注意的問題Source:June2005BrandPerformanceTracking性能比較伏立康唑兩性霉素B卡泊芬凈曲霉菌+++++++廣譜抗菌活性

+++++++++非白念

++++++++白念

+++++++++平安性++++++靜脈、口服制劑

+++++花費

+++幾種抗真菌藥物性能比較指南對卡泊芬凈治療

IFI的推薦意見曲霉菌念珠菌2008IDSA指南（曲霉病和念珠菌?。〢-I（中性粒細胞減少伴發熱患者經驗性治療）一線（曲霉病的經驗性和搶先治療）替代治療（確診侵襲性肺曲霉病）2008BCSH指南（惡性血液病患者）A-Ib（經驗性治療）無論是曲霉菌還是念珠菌感染，在確診治療中卡泊芬凈與兩性B具有同等的推薦級別2007ECIL指南（粒細胞減少伴發熱患者）A（經驗性治療）2007ECIL指南（血液病患者）確診的替代治療優先治療選擇曲霉菌念珠菌2008IDSA指南（曲霉病和念珠菌?。└髦改暇J為卡泊芬凈副作用小，安全性更好均推薦卡泊芬凈作為中性粒細胞減少伴發熱患者的經驗性治療用藥2008BCSH指南（惡性血液病患者）2007ECIL指南（中性粒細胞減少伴發熱患者）2007ECIL指南（血液病患者）卡泊芬凈是美國FDA最早批準用于經驗性治療粒缺伴發熱的新一類抗真菌藥物指南對卡泊芬凈治療

IFI的推薦意見經驗治療的藥物推薦在免疫缺陷、長期應用糖皮質激素治療后出現不明原因發熱，廣譜抗生素治療7d無效者，或起初有效但3～7d后再出現發熱,在積極尋找病因的同時，可經驗性應用抗真菌治療。推薦治療藥物：卡泊芬凈、兩性霉素B、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑。中華內科雜志編委會(2007)中國侵襲性真菌感染工作組臨床診斷治療的藥物推薦根據臨床推斷的致病菌種，可選擇伊曲康唑、兩性霉素B和氟康唑,伏立康唑、卡泊芬凈。中華內科雜志編委會(2007)中國侵襲性真菌感染工作組確診治療：根據病原菌用藥病原體First-lineAgent(s)Second-lineAgent(s)白念株菌fluconazoleItraconazoleAmphotericinB,非白念株菌Itraconazole

AmphotericinB曲霉AmphotericinB,ItraconazoleCaspofungi接合菌AmphotericinBItraconazole鐮刀菌AmphotericinBItraconazole中華內科雜志編委會(2007)中國侵襲性真菌感染工作組兩性霉素B兩性霉素B脂質體兩性霉素B脂質復合物脂質體兩性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈肝毒性

+++++++++++++腎毒性

+++++++++++++-----血液毒性

++++NRNRNR++輸液反響+++++++++++---++電解質紊亂

+++++++++NR+++NR加號表示毒性程度：-:無毒性、+:輕度、++:中度、+++:重度;

NR:無研究數據ClinicalInfectiousDiseases2006;43:S28-39.抗真菌藥物毒性比較選擇藥物需注意的問題5.了解抗真菌藥物的平安性多部位念珠菌定植長時間激素治療多器官功能衰竭COPD血液惡性腫瘤患者廣譜抗生素的使用外科手術糖尿病中心靜脈插管嚴重粒細胞缺乏免疫功能低下移植患者入住ICU多部位念珠菌定植外科手術糖尿病中心靜脈插管嚴重粒細胞缺乏免疫功能低下移植患者入住ICU選擇藥物需注意的問題Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:857-863.MeerssemanWetal.ClinInfectDis.2007;45:205–16ICU患者具備的IFI的高危因素最多6.了解并治療患者的原發病ICU患者念珠菌血癥的高危因素一項10年(1990-2000)的回憶性薈萃分析患者比例(%)

CharlesPEetal.IntensiveCareMed.2003;29:2162-2169.ICU患者往往都有重要臟器功能障礙甚至MODS，而臨床常用的抗真菌藥物幾乎都有肝腎毒性及其它毒副作用。因此，如何正確選擇和合理使用抗真菌藥物，盡可能的防止或減少對重要器官的損害，是ICU醫生必須面對而又非常難以解決的難題。選擇藥物需注意的問題7.了解患者的器官功能應用唑類藥物應密切監測肝功能。轉氨酶輕度升高但無明顯肝功能不全的臨床表現時，可在密切監測肝功能的根底上繼續用藥；轉氨酶升高達正常5倍以上并出現明顯的肝功能不全的臨床表現時，應考慮停藥。選擇藥物需注意的問題肝功能不全患者腎功能不全卡泊芬凈：腎功能障礙患者無需調整劑量。選擇藥物需注意的問題氟康唑：肌酐去除率>50ml/min，不需調整；<50ml/min，劑量減半。伊曲康唑：肌酐去除率<30ml/min時，不推薦靜脈給藥。伏立康唑：肌酐去除率<50ml/min時，不推薦靜脈給藥。應根據肌酐去除率來決定藥物的應用及調整藥物劑量

血液凈化時抗真菌藥物劑量的調整藥物名稱CVVHCVVHD或CVVHDFIHD氟康唑200～400mgq24h400～800mgq24h每次血透后給藥一次伏立康唑4mg/kgpoq12h4mg/kgpoq12h伊曲康唑－－血液透析前給藥卡泊芬凈