藥物流行病學流行病與衛生統計學研究所一、藥物流行病學定義二、藥物流行病學的任務通過藥品上市前臨床試驗和上市后的監測，向醫藥界及醫藥管理部門提供人群藥物利用、藥品安全性、藥品有效性信息，進行藥品上市后的再評價，為臨床合理用藥提供決策依據。二、藥物流行病學的任務?在眾多藥品中挑選和推薦經過科學評價的藥品，保障合理用藥?使藥品上市后監測方法規范化和實用化?研制藥品不良反應因果關系判斷程序圖或邏輯流程圖?研究處方者決策因素改善其處方行為、提高處方質量?通過廣大用藥人群對常見病、多發病的用藥進行重點研究，推動合理用藥?以社會人群為基礎推廣抗菌藥合理應用與控制病原體耐藥性的研究成果?該詞顯示了流行病學從群體角度研究醫學問題的特征研究人群中疾病與健康狀況的分布及其影響因素，并研究防制疾病及促進健康的策略和措施的科學。?任務：預防和控制疾病、促進健康健康狀況：生理的、心理的揭示現象：疑似ADR在人群中是怎樣分布的找出原因：什么藥物導致了該事件在人群中呈現如此分布提供措施：用什么策略和措施可以改變這種分布評價效果：評價策略和措施的效果二、流行病學與其他醫學學科的關系?幾千年來，人類一直面臨著疾病為何發生、如何預防等因果判斷問題。?在沒有任何生物學實驗技術的年代，通過對多個對象的觀察獲得簡單的經驗性的結論成為當時解答上述問題唯一二、流行病學與其他醫學學科的關系二、流行病學與其他醫學學科的關系?人類對藥物的生物學效應多有或然性（偶然性同種病人接受同樣的治療，有人有效、有人無效、有人反應強、二、流行病學與其他醫學學科的關系?這套方法的普適性，使流行病學成為醫學其他學科的方法學科，由此產生了許多分支。藥物流行病學就是其中之一。?觀察法就是不對研究對象施加任何實驗措施，觀察人群在自然狀態下疾病、健康狀況及有關因素的分布特征。?根據選擇的研究對象不同，觀察法又有描述流行病學和分析流行病學之分。?因研究對象和研究目的不同又有現場試驗和臨床試驗之分數理法(theoreticalepidemiolog也稱理論流行病學，是用數學公式定量地表達病因和宿主之間構成的數學關系，以預測疾病流行規律，從理?描述性研究又稱描述流行病學，是將專門調查或常規記錄所獲得的資料，按照不同地區、不同時間和不同人群特征分組，以展示該人群中疾病或健康狀況分布特點的一種觀察性研究。?通俗地講，描述流行病學可以回答所描述的可疑藥物相關事件存在于什么時間、什么地點和哪些人群中，數量大小。此結果可提示該事件是否與某藥存在關聯。一、描述性研究——病例報告一、描述性研究——現況調查因素的資料，并對資料的分布狀況、事件與用藥的關系加以描述就稱為現況研究。?因為現況研究所獲得的資料是在某一時間橫斷面上收集的，故又稱橫斷面研究。一、描述性研究——現況調查例如：英國于1982年開始實施的處方事件監測，具體步驟為：掌握開出此藥處方的醫生名單向開此處方的醫生發出和回收調查表分析相關資料呈報研究結果一、描述性研究——現況調查.普查：對特定范圍內人群中的每一成員進行的調查。優點：獲得的信息沒有抽樣誤差缺點：獲得的信息往往比較粗糙：工作量大，需使用大批人員、設備，由此引起的質量問題難以控制普查耗費人力、物力.樣本代表性是抽樣調查成功的關鍵保證樣本代表性的兩個基本原則：隨機抽樣、樣本含量適當一、描述性研究——藥品不良反應監測新藥上市前雖經臨床試驗對藥品的有效性、安全性進行了評價，但仍難確保萬無一失。（＜–觀察期限短，有些需經幾年、十幾年、甚至更長時間才能表現出來AR觀察不貧血和孕婦服用已烯雌酚使其所生女兒青春期后發生陰道腺癌的危險性增加。一、描述性研究——藥品不良反應監測–臨床試驗中試驗對象有嚴格的納入標準，病情過重、預期壽命短于療程者以及孕婦、老人、兒童等很少被納入試驗對象。但藥物一旦投放市場，其面對的將是某病的所有患者，這些人對藥物的反應在臨床試驗中觀察不到。一、描述性研究——藥品不良反應監測一、描述性研究——藥品不良反應監測專門科室負責登記、分析和專題研究。劑師收集每位住院病例的性別、年齡、民族、出生地、既DR史、家族史、吸煙史、飲酒史、飲咖一、描述性研究——藥品不良反應監測英國1964年由藥物安全委員會負則成立A亞有藍卡系統。美國也有類似報告系統。一、描述性研究——藥品不良反應監測–將監測對象的資料儲存于計算機，很多人獲得的資料相互鏈接，就可提供充足的研究對象。一、描述性研究——藥品不良反應監測報告的隨意性很大，易漏報多數只報告分子，不了解分母，無法計算率資料性質不能判斷因果聯系只能提供病因線索一、描述性研究——生態學研究.生態學研究是以群體為觀察單位，描述不同特征（如是否服藥）人群中某現象（如某可疑藥物相關事件）的頻率，通過比較，分析兩者的相關現象，提出病因線索。.這種分析方法在性質上與現況研究接近，區別在于前者以群體為觀察單位，后者以個體為觀察單位。.由于生態學研究的數據以人群中的平均水平為基礎，不能得到用于控制混雜的必需資料，易發生生態學謬誤，因而此類研究只可展示現象或提供病因線索。二、分析性研究–分析性研究也稱分析流行病學，是進一步在有選擇的人群中觀察可疑病因與疾病或健康狀況之間關聯的一種研究–該類研究主要有病例對照研究和隊列研究兩種方法–研究目的是檢驗病因假設，估計危險因素的作用程度二、分析性研究——病例對照研究病例對照研究是選擇患有和未患有某特定疾病的人群分別作為病例組和對照組，調查各組人群過去暴露于某種或某些可疑危險因素的比例或水平，通過比較各組之間暴露比例或水平的差異，判斷暴露因素是否與研究的疾病有關聯及其關聯程度大小的一種觀察性研究方法。若病例組有暴露史的比例或暴露的程度顯著高于對照組，且其差異有統計學意義，則可認為這種暴露與疾病存在關聯。二、分析性研究——病例對照研究–病例對照研究涉及病例與對照兩類研究對象–由于該類研究一般皆為抽樣調查，所以要求無論病例還是對照均應是其總體的隨機樣本二、分析性研究——病例對照研究–病例應有明確而公認的診斷標準；要盡量收集新發病例以避免偏倚。來源于社區的病例：該類病例是在某一地區內，通過普查、疾病統計或醫院資料匯總得到的全部病例或其隨機樣二、分析性研究——病例對照研究對照應是經過與病例相同的診斷技術確認的不患所研究疾病的人對照應是產生病例的人群中全體未患該病者的一個隨機樣本要求除了研究因素之外，所有與疾病發生有關的因素在病例與對照之間均有可比性對照不應患有與所研究因素有關的其他疾病，例如，研究阿司匹林與心急梗塞的關系時，風濕性關節炎患者不宜作對照，因為他們多常規服用阿司匹林同時選擇兩種以上對照可加強研究結果的說服力二、分析性研究——病例對照研究同一或多個醫療機構中診斷的其他疾病病例社區人口中未患該病的人病例的鄰居中未患該病的人病例的配偶、同胞、親戚二、分析性研究——對列研究是將一個范圍明確的未患所研究疾病的人群按是否暴露于某可疑因素或暴露程度分為不同的亞組，追蹤各組的結局并比較其差異，從而判定暴露因素與結局之間有無關聯及關聯程度大小的一種觀察性研究方法。二、分析性研究——–前瞻性隊列研究：研究對象的分組根據研究開始時的暴露狀況而定，此時結局尚未出現，需要追蹤觀察一定時間–歷史性隊列研究：也稱回顧性隊列研究。研究對象的分組是根據研究開始時已掌握的研究對象的既往暴露資料而做出，研究開始時結局已經出現，并可從歷史資料中獲得。即研究開始之時就是觀察結束之日。–雙向性隊列研究：有時歷史資料積累的時間太短達不到疾病的潛隱期，需繼續觀察一段時間。這種在歷史性隊列研究之后繼續觀察一段時間的研究稱雙向性隊列研究，也稱混合性隊列研究。二、分析性研究——–研究ADR時，可將服用某藥者作為暴露組，未服用某藥者作為對照組。若研究需要，暴露組還可分成不同暴露水–對照組應是暴露組來源的人群中非暴露者的全部或其隨機樣本。按照求異法的原則，除研究因素之外，其他與結局有關的因素在暴露組與非暴露組間皆應均衡可比。若年齡、性別、職業與研究的結局有關，這些因素在比較組三、實驗性研究是將來自同一總體的研究對象隨機分為實驗組和對照組，實驗組給予實驗因素，對照組不給予該因素，然后前瞻性地隨訪各組的結局并比較其差別的程度，從而判斷實驗因素的效果。三、實驗性研究施加干預措施前瞻性觀察流行病學以人群為研究對象，受醫學論理學約束，有時無法同時實現條件。當一項實驗研究缺少前瞻性觀察、平行對照、隨機分組三個特征中的一個或更多時就稱為類實驗或準實驗。三、實驗性研究–現場試驗：又稱干預試驗，按照現場試驗中接受干預的基本單位不同又分為社區試驗和個體試驗。通過比較各組效應的差別判斷臨床干預措施效果的一種前瞻性研究。三、實驗性研究——臨床試驗–臨床試驗以評價臨床干預措施對病人的干預效果為主要目的，要求給研究因素以詳細的規定–以藥物為例：每日給藥次數、每次給藥劑量、總共給藥天數、采用的給藥途經等都要有明確規定–設計時就要給出研究因素的實施方法，在正式試驗中一般不允許隨意變動三、實驗性研究——臨床試驗–臨床試驗隨訪的結局事件應該既有反映療效的也有反映副作用的–結局可以是分類變量（好轉）也可以是數值變量（血壓）最能特異性地反應藥物效應的能被客觀而準確地測量，最不易產生偏倚的對現有的經費、觀察手段、隨訪時間等研究條件最合適的三、實驗性研究——臨床試驗–隨機對照臨床試驗（隨機對照并行試驗）–同期非隨機對照臨床試驗（非隨機對照并行試驗）–歷史對照臨床試驗（歷史對照非并行試驗）–交叉設計對照試驗（自身交叉設計試驗）三、實驗性研究——臨床試驗–隨機對照臨床試驗：該方法一是按照隨機化方法將研究對象分為試驗組和對照組；二是同時前瞻性隨訪各組的療效，是典型的按照實驗法的原則設計的研究類型，符合實驗研究的基本條件。–該方法分組隨機、各組觀察條件一致，研究結果的可靠性最好，是各種臨床試驗中最受認可的一種。三、實驗性研究——臨床試驗–空白對照：即不給予對照組任何措施安慰劑是感官性狀與試驗藥物相似但沒有效應的物質試驗組的效應減去安慰劑組的效應才是試驗措施特異性的效應–標準療法對照：給對照組以常規或現行最好的療法–不同給藥劑量、不同療程、不同給藥途經相互對照三、實驗性研究——臨床試驗資料的收集：資料收集過程中應盡量實現以下要求：單盲：研究對象不知道自己被分在哪組和接受干預措施的具體內容雙盲：研究對象和觀察者均不知患者分組情況和接受治療措施的具體內容–規范觀察方法：要求統一觀察時間、統一操作標準、統一記錄方法。–若一項臨床試驗有多位觀察者，最好讓每位觀察者觀察的試驗組和對照組患者的例數相等，以扣除觀察者偏倚。–提高研究對象的依從性–偏倚是在研究的設計、實施、分析等階段發生的系統誤差–由于偏倚的存在，研究結果將不能真實而精確地反映目標人群的實際情況–偏倚既是系統誤差就應有方向性夸大真實值的偏倚為正偏倚縮小真實值的偏倚為負偏倚二、偏倚的分類–選擇偏倚：由于研究對象與目標人群的特征存在著系統誤差，使效應估計值與真值之間發生的偏差。–信息偏倚：又稱觀察偏倚，是指在研究的實施階段從研究對象獲取信息時所產生的系統誤差。–混雜偏倚：在流行病學研究中由于混雜因素的存在，掩蓋或夸大了研究因素與疾病之間的真實聯系而造成。混雜因素也稱混雜因子，是指與研究的因素和研究的疾病均有關，若在比較的人群組中分布不均，可以掩蓋或夸大因二、偏倚的分類–選擇偏倚和信息偏倚是在研究過程中人為造成的–混雜因素是目標人群中固有的，可在研究設計或資料分析時加以避免的可認為是病因，其中某個或多個因素不存在時人群疾病頻率就會下降。–病因就是能引起或促使疾病發生的某種事件、情況、特征或上述多種要素的組合疾病的宿主：如遺傳、年齡、性別、免疫狀況、心理、行為宿主所處的生物環境：各種病原體、生物性毒素等宿主所處的理化環境：聲、光、電、放射線、有機和無機物等宿主所處的社會環境：社會制度、經濟地位、風俗等二、Mill準則用于能控制干擾因素的實驗研究假定原因為確定的必要條件和充分條件二、Mill準則求同法：該法則認為被研究現象出現的若干場合中，如果僅有唯一的一個情況是在這些場合中共同具有的，那么場合先行（或后行）情況被研究現象所以A情況是a現象的原因（或結果）二、Mill準則求異法：該法則認為如果被研究現象出現的場合與被研究現象不出現的場合只有一個情況是不同的，其它情況完全相同；而兩場合唯一不同的這個情況在被研究現象出現的場合中存在，在被研究現象不出現的場合中不存在，場合先行（或后行）情況被研究現象⑵-、B、C-二、Mill準則組是由被研究現象不出現的若干場合組成的，稱之為負事例組。如果正事例組的場合里只有一個唯一的共同情況，二、Mill準則場合先行（或后行）情況被研究現象⑴’⑵’⑶’---二、Mill準則共變法：該法則認為在被研究現象發生變化的各個場合中，如果其中只有一個情況是變化著的，而其它的情況都場合先行（或后行）情況被研究現象所以A情況是a現象的原因（或結果）二、Mill準則剩余法：該法則認為有一個復合的被研究現象，如果已知這個復合現象的一部分是某些情況的結果，那么這個復合現象的剩余部分就是別的情況的結果。推理形式為：現象a是情況A作用的結果現象b是情況B作用的結果現象c是情況C作用的結果所以，現象d是情況D作用的結果三、病因推斷的基本步驟在整個病因研究過程中，既要靈活應用邏輯學方法，又要遵循上述基本順序。四、正確看待統計學關聯.統計學關聯只說明E與D的關聯排除了隨機誤差的干擾后仍然存在，并不說明是因果關聯。四、正確看待統計學關聯?流行病學研究多采用不完全歸納推理中的概率歸納推理，該方法的結論是或然性的。?即便采用了其它具有必然性的推理方法，由于混雜因素等干擾因素的存在，研究設計難