兒童病毒性喘息診治策略探究華山第1頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月目錄兒童喘息性疾病與病毒關系密切異丙托溴銨在治療病毒性喘息中的地位和作用毛細支氣管炎：最常見的兒童病毒性喘息第2頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月兒童喘息性疾病與病毒關系密切第3頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月兒童喘息性疾病喘息是氣流通過氣道狹窄部位形成渦流，引起氣道壁振動而產(chǎn)生的聲音1/3的兒童至少有過一次喘息史近年來經(jīng)深入研究發(fā)現(xiàn)，兒童喘息性疾病雖有類似的癥狀和體征，但病因和臨床特點并不相同兒童喘息性疾病臨床表現(xiàn)具有多樣性，是一種異質(zhì)性疾病毛細支氣管炎是嬰幼兒時期最常見的下呼吸道感染性疾病之一；以喘息為主要臨床表現(xiàn).梁若楓,陳志敏.呼吸道合胞病毒毛細支氣管炎62例預后隨訪.浙江預防醫(yī)學,2007,19(5):43-44.BehrmanRE。KliegnumRM，ArvinAM，ete1．NelmnTextb∞k0fPediatrics[M】．16thed．Philadelphia：wBSaundersCo，200051285一1287．第4頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月喘息發(fā)生的主要原因—炎癥概念：機體對病理刺激（致炎因子）的防御反應（損傷與反損傷）病理：以血管反應為主要特征，變質(zhì)（組織細胞變性壞死）、滲出（充血水腫）、增生原因：感染（Infection）---呼吸道病毒、非典型致病菌等非感染---免疫變態(tài)反應如過敏（Inflammation）、先天性結構或功能異常等第5頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月RSV是嬰幼兒喘息的主要病因或誘因鼻病毒所致毛細支氣管炎后喘息和哮喘更常見其它喘息相關性病毒：腺病毒、腸道病毒、副流感病毒、人類偏肺病毒、博卡病毒等RSVRVInfluenza兒童喘息性疾病與病毒密切相關第6頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月兒童喘息性疾病與病毒密切相關臨床發(fā)現(xiàn)1／5嬰兒出生后第1年因病毒感染至少發(fā)生過1次喘息性疾病部份患兒以后反復咳喘，或可發(fā)展為嬰幼兒哮喘，(約16％)由呼吸道合胞病毒(RSV)引起者達50%-80%多見于6歲以下小兒武紅．李成榮，揚錫強，等．毛細支氣管炎與嬰幼兒哮喘的關系．實用兒科臨床雜志，2000。15(6)：335．第7頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月嬰幼兒病毒相關性喘息CamaraetalJAllergyClinImmuno(3)1132004第8頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月3歲時RV與RSV感染與6歲時哮喘JacksonDJetal.AJRCCM2008;178:667第9頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月嬰幼兒反復喘息嬰幼兒在病毒感染后出現(xiàn)反復喘息可能：哮喘的第一次發(fā)作病毒感染后尚存在的免疫炎癥和氣道高反應在呼吸道疾病發(fā)生前可能就已存在的小氣道狹窄以及肺功能低下ReijonenTetalArchPediaAdolescMed1996第10頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月異丙托溴銨在治療病毒性喘息中的

地位和作用

第11頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月呼吸道病毒可直接破壞氣道上皮細胞，使氣道內(nèi)炎性介質(zhì)釋放增加，誘發(fā)氣道高反應性和哮喘呼吸道病毒可使氣道上皮細胞間距增寬，使外界其他過敏原乘虛而入，導致氣道反應性增高，發(fā)生喘鳴呼吸道病毒可作為過敏原，產(chǎn)生特異性IgE，增加炎性介質(zhì)的釋放和趨化，引起氣道平滑肌收縮，誘發(fā)哮喘呼吸道病毒可引起β2腎上腺素能受體功能降低，增加氣道膽堿能神經(jīng)敏感性，使氣道反應性增加并誘發(fā)哮喘QuizonA,ColinAA,PelosiU,RossiGA.CurrPharmDes,2012,18(21):3061-3085.病毒感染誘發(fā)喘息的機制第12頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月病毒感染相關喘息是以嗜中性粒細胞和淋巴細胞浸潤為主的炎癥反應病變部位主要在細支氣管，此部位氣道平滑肌發(fā)育差，氣道平滑肌

收縮不是引起喘息的主要原因病毒感染---小氣道、細支氣管炎性細胞浸潤、上皮細胞壞死脫落、

粘液腺增生致粘液分泌增多、管壁水腫---氣管內(nèi)徑變窄---喘息；同時Th2反應占優(yōu)勢或Th2細胞因子分泌增強---暫時性氣道高反應(AHR).QuizonA,ColinAA,PelosiU,RossiGA.CurrPharmDes,2012,18(21):3061-3085.病毒感染誘發(fā)喘息的機制第13頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月M2受體為調(diào)節(jié)抑制性受體，可抑制M1、M3的過表達M1受體起信息傳遞作用，促進膽堿能神經(jīng)反射，從而引起支氣管收縮M3受體介導乙酰膽堿，使支氣管收縮，粘液分泌增多第14頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月NicolaMetal;PediatricrespiratoryReviews;2003:184-192病毒感染誘發(fā)喘息的機制急性炎癥反應小氣道功能改變神經(jīng)支配異常中性粒細胞招募和激活炎癥介質(zhì)β腎上腺素能敏感性降低ICAM-1受體上調(diào)支氣管反應性增加（BHR）肺功能降低誘發(fā)神經(jīng)源性炎癥反應膽堿能神經(jīng)傳遞增強－與氣道炎癥反應的相互作用

－對過敏原反應增強增強炎癥反應瀑布2型T細胞細胞因子強勢分泌所致的抗病毒反應減弱M1M3受體表達增加M2受體（調(diào)整抑制性受體）表達降低第15頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月病毒感染與M2受體功能障礙(一)Pharmacology&Therapeutics98(2003)59-69.ANTIGECHALLENGEEosinophilsOZONEINSULINMBP干擾素巨噬細胞神經(jīng)氨酸酶病毒M2基因表達M2VITAMINADEFICIENCY第16頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月病毒感染與M2受體功能障礙(二)CurrentOpinioninPulmonaryMedicine2006;12:60-67.AchAch副交感神經(jīng)節(jié)M3受體（+）抑制M2受體（-）氣道平滑肌煙堿受體（+）CD8+T淋巴細胞節(jié)后神經(jīng)病毒感染M1受體（+）節(jié)前神經(jīng)第17頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月M受體與氣道高反應性β、M受體是氣道內(nèi)存在的主要植物神經(jīng)遞質(zhì)受體，介導體內(nèi)交感、

副交感神經(jīng)遞質(zhì)生物學效應，與氣道高反應性關系密切RSV感染使β受體親和力下降，M受體密度增加、親和力上升，兩種

受體系統(tǒng)之間的平衡失調(diào)是引起氣道高反應性的機制之一RSV感染對M受體的長時間影響，可能是RSV感染后氣道高反應性較長時間存在的原因之一田曼，趙德育，葛傳生等.呼吸道合胞病毒感染對豚鼠肺組織β、M受體的影響.中華實驗和臨床病毒學雜志.2006，20（4）.第18頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月RSV接種組M受體平衡解離常數(shù)（Kd)在接種后3天與低于未接種組，

最大結合容量（Bmax)高于未接種組；第5、7天時，Kd達最低值，Bmax達高峰；第21天仍與未接種組有顯著差異（p<0.05)

M受體親和力上升和M受體數(shù)量增加是RSV感染引起氣道高反應的

主要原因之一

第19頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月RSV接種組β受體平衡解離常數(shù)（Kd)在接種后3天高于未接種組（p<0.01)

β受體親和力下降是RSV感染引起氣道高反應及喘息性疾病的機制

之一第20頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月β受體和M受體之間的平衡失調(diào)是引起病毒感染

后氣道高反應的機制之一第21頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月RSV感染引起M受體表達增強持續(xù)至少21天******豚鼠肺組織M受體數(shù)量顯著增加兩組相比

*P<0.01南京醫(yī)科大學學報.2002;22(5):379-381,400********豚鼠肺組織M受體親和力顯著升高兩組相比

*P<0.01

**P<0.05*研究豚鼠感染呼吸道合胞病毒(RSV)后不同時間內(nèi)肺組織M膽堿能受體數(shù)量和功能的改變。通過鼻內(nèi)滴入RSV，建立RSV感染豚鼠的動物模型，用放射配基結合分析法測定肺組織M膽堿能受體的數(shù)量和親和力第22頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月喘息性疾病的治療首先考慮常見的病因(病毒感染、哮喘、上氣道咳嗽綜合征)試用支氣管舒張劑，以觀察臨床可逆性如果有可逆性且癥狀持續(xù)存在，可考慮試驗性吸入4~6周

皮質(zhì)類激素，以治療潛在的炎癥若有好的反應，對家人進行哮喘教育美國兒科學會中國教育基地培訓教材，第七章第23頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月支氣管舒張劑治療對氧飽和度的影響霧化吸入支氣管舒張劑SilvermanM.wheezingdisordersininfaney199294929088沙丁胺醇異丙托溴銨腎上腺素Time(10minintervals)SaO2(%)S A第24頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月異丙托溴銨：非脂溶性的抗膽堿能藥-CH-C-OCH2CHO=-HCH3-N+-CHCH3CH3Br-異丙托溴銨：非脂溶性-CH-C-OCH2CHO=-HN-CH3阿托品：脂溶性異丙托溴銨是季銨結構，為非脂溶性，難以從粘膜吸收，不通過血腦屏障。被吸入后的作用是局部的，全身不良反應輕微第25頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月病毒感染M2受體功能障礙M1、M3受體數(shù)量增加，親和力上升氣道高反應持續(xù)存在至少3周病毒感染后喘息使用抗膽堿能藥物治療有效，并且應從急性期開始較長時間霧化吸入異丙托溴銨治療病毒性喘息的機制第26頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月最快捷的給藥途徑為吸入/霧化吸入療法最速效的救急藥物為M3受體阻滯劑/β2受體激動劑最合理的組合霧化液入復方異丙托溴銨第27頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月毛細支氣管炎：最常見的兒童病毒性喘息第28頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月毛細支氣管炎

—兒童最常見病毒喘息性疾病以3-8月齡小兒為主以冬春季發(fā)病常見，夏秋季發(fā)病呈增長趨勢呼吸道合胞病毒占首位（88.4%）、鼻病毒第二位病理學改變主要在小氣道氣道上皮組織有淋巴細胞和巨噬細胞浸潤可激發(fā)支氣管高反應，時間長達數(shù)月-數(shù)年呈反復發(fā)作性，伴哮喘和喘息梁若楓,陳志敏.呼吸道合胞病毒毛細支氣管炎62例預后隨訪.浙江預防醫(yī)學,2007,19(5):43-44Papadopou／osNG，MoustakiM，TsoliaM，dal．AmJRespirCAtCamMed．2002．165(9)：1285—9第29頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月

RSV-毛細支氣管炎

是嬰幼兒期急性喘息的最常見原因0.7%6.5%6.8%7.8%78.2%RSVAdenovirusParainfluenzaInfluenzaAInfluenzaBCarballalGetal.JMedVirol2001;64:167-17430第30頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月RSV感染的流行病學GlezenWPetal.AmJDisChild1998100.0%97.1%68.0%0204060801000-1213-2425-36年齡(月)RSV在兒童中的感染率第31頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月RSV-毛細支氣管炎的病程IIIIII長期病毒感染急性期持續(xù)或反復喘息喘息和哮喘天周月(未依照比例)CarballalGetal.JMedVirol2001第32頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月RSV-毛細支氣管炎后常有反復發(fā)作性喘息83例年齡<2歲毛細支氣管炎患兒大部分后續(xù)有喘息KorppiMetal.AmJDisChild1993100喘息發(fā)生率(%)58%76%0204060801-2(n=83)2-3(n=76)年齡(歲)33第33頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月鼻病毒感染RV不僅引起上呼吸道感染，而且還是嬰兒下呼吸道感染的主要病原是誘發(fā)嬰幼兒喘息最常見的病因之一，是哮喘發(fā)生和加重的主要危險因素和RSV一樣，也是引起細支氣管炎的重要原因之一6個月以上兒童細支氣管炎的病原中，RV是主要的病原ArdenKE，MackayIM．．GenomeMed，2009。1(4)：44．MartinezFD，AUergollmmunopathol(gadr)，2009，37(5)：249—251．第34頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月急性毛細支氣管炎哮喘氣道高反應毛細支氣管炎與哮喘及BHR的關系第35頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月RSV-毛細支氣管炎的氣道炎癥氣道腔內(nèi)有大量粘液積聚、氣道平滑肌收縮、肥厚第36頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月支氣管舒張劑是兒科醫(yī)生

治療毛細支氣管炎的第一選擇支氣管舒張劑使用率美國加拿大歐洲96％78％95％臨床治療問卷調(diào)查顯示支氣管舒張劑是兒科醫(yī)生治療毛細支氣管炎的第一選擇。MalloryMD,ShayDK,GarrettJ,Bordley

WC.Pediatrics.2003,11:e45-e51.LawBJ,DeCarvalhoV,PicnicOO,etal.PediatrInfectDisJ.1993,12:659-63.KimpenJLL,SchaadUB.PediatrInfectDisJ.1997,16:479-81.第37頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月支氣管舒張劑治療有效降低

毛細支氣管炎患兒臨床癥狀評分ArchPediatrAdolescMedica1996;150:1166-72.有利于治療有利于對照-2-101臨床評分Gadomskietal.nebGadomskietal.poGadomskietal.nebGadomskietal.poKlassenetal.Wangetal.pooled第38頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月

對于毛細支氣管炎，

異丙托溴銨是良好的選擇

異丙托溴銨是一種抗膽堿能藥物，對于兒童呼吸道病毒感染引起的喘息性支氣管炎的療效優(yōu)于β受體興奮劑對于呼吸道合胞病毒所引起的急性毛細支氣管炎，異丙托溴銨是最佳的選擇EverardML,BaraA,KurianM,etal.2003;CD001279.PCahill,EFinan,BGLoftus.IrishisMedicalJournal,2002,95(6):167-169.第39頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月CahillP,etal.IrMedJ.2002;95:167-9.ChavasseRJ,etal.ArchDisChild.2002;87:546–7.約一半兒科醫(yī)師首選異丙托溴銨

治療小兒毛細支氣管炎首選不同治療藥物兒科的醫(yī)師比例（%）英國愛爾蘭第40頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月抗膽堿藥物(異丙托溴銨)治療毛細支氣管炎

一項隨機、雙盲，安慰劑對照研究，69名中重度毛細支氣管炎住院患兒隨機接受沙丁胺醇，異丙托溴銨或安慰劑霧化吸入治療異丙托溴銨在24小時內(nèi)迅速緩解癥狀在三個時間點，異丙托溴銨組及沙丁胺醇組與安慰劑組比較均有顯著差異（P<0.05）BuletKnaradag,OmerCeran,GulsahGuven,etal,Respiration,2008;76:283-287.第41頁，課件共45頁，創(chuàng)作于