中國腦小血管病診治共識腦小血管病是臨床常見的腦部血管疾病，隱匿起病、緩慢發展、部分可急性發作。臨床表現復雜，診斷比較困難，容易造成診斷和治療上的混亂。近年來，隨著神經影像學的快速發展，人們對腦小血管病臨床、診斷和治療等方面的認識有了顯著提高，腦小血管病的診斷率也明顯增加。為了進行規范化的診斷和治療，經中華醫學會神經病學分會腦血管病學組相關專家的多次討論，達成此共識。腦小血管病定義腦小血管病是指由于各種病因影響腦內小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈所導致的一系列臨床、影像、病理綜合征。主要表現為腔隙性腦梗死、腦出血、皮質下白質病變、腦微出血和微梗死[1]。腦小血管病病因按照腦小血管病的病因可將其分為大類①小動脈硬化也稱為年齡和血管危險因素相關性小血管病，其最常見的危險因素是年齡、糖尿病以及高血壓，其中，高血壓的相關性最為明顯；②散發性或遺傳性腦淀粉樣血管病；③其他遺傳性小血管病；④炎性或免疫介導性小血管病；⑤靜脈膠原化疾病；⑥其他腦小血管病[2]。值得注意的是，大血管動脈粥樣硬化造成的頸部腦血管和顱內大的血管狹窄也可以合并年齡相關或高血壓相關的腦小血管病[3,4]本文主要闡述第一和第二類腦小血管病，其他類型的腦小血管病可參照相關的指南或共識建議。流行病學資料在我國腦小血管病變所引起的腔隙性梗死占缺血性腦卒中的25％～％，而腦出血占所有類型腦卒中的25％，顯著高于西方國家[5]。腦小血管病的發病率與年齡呈正相關研究表明在0～70歲的人群中87％存在皮質下白質改變8％存在腦室周圍白質改變；而在80～90歲的人群中10％存在皮質下白質改變9％存在腦室周圍改變[6]血在5～50歲的人群中發生率約為％而在≥80歲人群中比例可達6％[]另一方面腦小血管病引起的腦卒中復發率較大血管動脈粥樣硬化引起的腦卒中復發率略低，3年腦卒中復發率約為9.6％，其中3為出血。發制腦小血管病可以累及小動脈、毛細血管以及小靜脈，以穿通動脈受累最為常見。高血壓、血管炎癥或者遺傳缺陷引起的血管內皮細胞損傷、平滑肌增生、小血管壁的基底膜增厚都可以引起慢性腦組織缺血。血管平滑肌細胞丟失和增生、血管壁變厚、血管管腔狹窄，引起慢性、進行性的局部甚至是彌漫性亞臨床缺血，神經細胞脫髓鞘、少突膠質細胞丟失、軸索損傷，造成不完全性缺血。此階段沒有臨床癥狀，核磁共振檢查顯示為腦白質病變。此外，另一些研究結果認為內皮損傷后血管通透性增加導致血管內物質外滲，引起血管及血管周圍組織損傷，對這一階段疾病的進展可能也發揮著重要作用[8。嚴重的小血管病變會導致血管壁損傷、微小動脈瘤形成或者淀粉樣物質沉淀，局部發生炎性改變、血管壁破壞、血漿成分滲出，表現為顯微鏡為0.5～0m高血壓和年齡相關的微出血多發生在基底節部位和腦橋，而與淀粉樣血管病相關的微出血則多分布于大腦和小腦的皮質區域。腦的小血管病進一步發展可破壞血腦屏障，造成局部炎性反應，血管自動調節功能喪失，腦血流量下降，導致嚴重性局部缺血，灰白質完全壞梗塞病灶通常＜0m隙性腦梗死這些病灶發生在穿支動脈以基底節區或者腦干分布最為常見。微梗死在大體解剖中不能被肉眼看見，只有在顯微鏡下可看到腦實質內微小的細胞丟失或組織壞死病灶，也可以觀察到充滿液體的空腔。腦小血管病急性發作的另一類型是小血管破裂，引起腦出血，與高血壓相關的腦出血多位于內囊、外囊、腦橋或者小腦半球。而與淀粉樣血管病相關的小血管病出血則多分布在腦葉或小腦半球。腦小血管病引起的腔隙梗死、腦出血、白質病變、微出血和微梗死可以共存在同一個體內。因此，腦小血管病患者同時具有缺血和出血兩種易發趨勢，腦梗死或者腦出血可能在不同的時間段發生。腦小血管病臨床表現腦小血管病急性發作表現為腔隙性腦梗死或者腦實質出血[9。同時，患者的缺血性腦卒中復發風險增加，腦出血血腫容易擴大[10]。慢性腦小血管病變主要依靠神經影像學來進行診斷，突出表現為腦白質病變或者腦微出血。臨床缺乏特異性表現，可以沒有癥狀。嚴重的腦白質病變可以引起認知功能下降(血管性癡呆)、抑郁、步態障礙、吞咽和排尿功能異常[11]。認知功能障礙以執行和注意功能下降為主要特征，記憶功能相對完整。近年來一些研究認為腦小血管病變也是引起老年性癡呆的原因之一[12,13]。腦小血管病影像學檢查腦小血管病的臨床表現復雜多樣，起病形式可急可緩，缺乏特異性。診斷主要依靠實驗室檢查，包括腦小血管結構和功能檢查。一、磁共振成像(magneticresonanceimaging，MRI)MRI是目前檢測腦小血管病最重要的工具。常規MRI檢查序列應當包括T1加權成像T2加權成像軸位彌散加權成像(difusionweitedimagingDWI)T2液體衰減反轉恢復序列(fldanrecoverFLAIR)T2加權梯度回波序列(grdi-ecaleoGRE)或磁敏感加權成像(susceptibilityweightedimaging，SWI)。1.5TMRI可以滿足臨床檢查需要，3TMRI更優，可以顯示微小梗死。MRI管周圍間隙以及微出血。此外，腦萎縮也被認為與腦小血管病有關。(一)新發小的皮質下梗死(recentsmallsubcorticalinfarct)新發小的皮質下梗死定義為：顯示穿支動脈供血區的新發腔隙性梗死，引起相關臨床癥狀。軸位切面顯示急性期梗死直徑小于20mm，冠狀位或矢狀位可以超過20mm。DWI對很小的病變也非常敏感，病灶直徑沒有下限。少數病例的DWI會出現假陰性結果。閱讀MRI時應該注意病變的部位大小形狀數目與癥狀是否相關以及進行影像學檢查距發病的時間。軸位結合冠狀位和矢狀位評估有助于了解病變大小。紋狀體內囊部位常常出現多支穿通動脈區同時梗死直徑通常超過20m，這一病變原因目前傾向于上一級大血管斑塊浸潤穿支口而不應被分類為新發小的皮質下梗死。同樣，由于脈絡膜前動脈梗死閉塞所致的尾狀核頭梗死其病因上的明確性，通常也將其納入本類疾病。(二)可能為血管起源的腔隙(lacuneofpresumedvascularorigin)可能為血管起源的腔隙定義為：圓形或卵圓形，直徑為3～15mm，分布于皮質下，充滿與腦脊液相同的信號，與穿支動脈供血區陳舊梗死或者出血相關。在T2-FLAIR表現為中心腦脊液樣低信號，周邊繞以高信號環。在T2-FLAIR上也可以表現為高信號，但是在T、T2和其他序列顯示為腦脊液樣信號。在閱讀MRI時要注意其部位大小形狀和數目需要與血管周圍間隙相鑒別，后者直徑小于3mm。(三)可能為血管起源的白質高信號(whitematterhypertensityofpresumedvascularorigin)可能為血管起源的白質高信號定義為：腦白質異常信號，病變范圍可以大小不等在T2或T2-FLAIR序列上呈高信號T1呈等信號或低信號，取決于序列參數和病變的嚴重程度，其內無空腔，與腦脊液信號不同。在閱讀MRI時要注意病變的部位和范圍分布是否包括了深部灰質和腦干。常用的人工閱片定性或半定量分析包括Fazeka直觀評分量表[13、Scheltens量表[14]以及年齡相關腦白質改變(agerelatedwhitematterchange，ARWMC)量表[15]3種方法。ARWMC量表可結合病變部位進行分析，提供更多的有效信息。常用的計算機自動分析方法包括FreeSurfer和Kropper方法[16,17]查少含T1T2T2-FLAIRDWI包位T2*GRE從進進腦血析用自量析軟件對掃描后的頭顱MRI進行分析，可以定量地評價白質病變的嚴重程用h彌散反應模式進行白質容積的定量分析，結果客觀、可靠[18，在臨床也可以廣泛應用。(四)血管周圍間隙(perivascularspace)血管周圍間隙定義為：包繞血管、沿著血管走行的間隙。間隙中充滿液體信號，穿過灰質或白質，是環繞在動脈、小動脈、靜脈和小靜脈周圍的腦外液體間隙，自腦表面穿入腦實質而形成。血管周圍間隙在所有序列上的信號與腦脊液相同。成像平面與血管走行平行時呈線型，與血管走行垂直時呈圓形或卵圓形，直徑通常小于3m。可穿過半球白質向心性走達0～20mm，引起占位效應。閱讀MRI時要注意病變的數目、部位和大小。(五)腦微出血(cerebralmicrobleeds)在T2*GRE和其他對磁化效應敏感的序列顯示出以下變化①小圓形或卵圓形邊界清楚均質性信號缺失灶②直徑～5m過④T2*GRE序列上顯示高光溢出(blooming)的T1T2序列上沒有顯示出高信號；⑥與其他類似情況相鑒別，如鐵或鈣沉積、骨頭、血管流空等；⑦排除外傷彌漫性軸索損傷[19]。高光溢出效應是指T2*GRE影像學上顯示的微量出血面積應比實際含鐵血管素沉著面積大。T2*GRE顯示病灶較病理或T2顯示的病灶體積更大高敏感系列如或更高場強的檢查以及磁敏感成像顯示的微量出血更為清晰，但也容易受到鐵和鈣化沉積、靜脈中的脫氧血紅蛋白和高光溢出效應等其他因素的影響。閱讀MRI時需要注意腦微出血的數量解剖分布通常劃分為幕下(腦干、小)、部(周質)以及腦葉(額葉、頂葉、顳葉、枕葉、島葉)分布。常用的直觀定量腦微出血的方法包括微出血解剖評分量表(MicrobleedAnatomicalRatingScale)[20]和觀察者腦微出血評分量表(BrainObserverMicrobleedScale)[21]。計算機自動分析可以縮短評估時間和減少個體間的評估差異。Seghier等[22]和Barnes等[23]采用腦組織自動化分割閾值檢測聯合分類器識別和徑向對稱變換等方法進行分析，但總體開發程度仍處于試驗階段。我國有基于隨機森林分類器的腦微出血識別軟件，通過對T2圖像中限定在腦實質區域內的低信號進行分類識別可以完成腦微出血檢測，達到較為理想的敏感度和特異度水平。(六)腦萎縮腦小血管病引起的腦萎縮指的是腦體積減少，但與特定的、大體局灶性損傷如外傷和腦梗死無關。不包括腦梗死所致的局部體積減少。(七)腦微梗死腦微梗死的平均直徑為0.2～1.0mm，常規的MRI無法發現。微梗死急性期在DWI可以表現為高信號，在表觀彌散系數成像中則表現為低信號源性或卵圓形病灶[24,25],淀粉樣血管病常可發現皮質下的微梗死。(八)腦灌注和氧代謝率變化腦血流灌注和血流容積反映了腦小血管功能的另一重要指標，小血管周圍神經元、神經膠質細胞的代謝狀態與腦小血管功能直接相關。同時評估腦灌注和氧代謝可以幫助鑒別神經元病變，如線粒體腦病或血管源性疾病。使用造影劑或者不需造影劑的磁自旋回波標記技術可以進行全腦、區域腦灌注成像。有報道稱利用磁敏感標記氧合血紅蛋白和脫氧血紅蛋白的比例，可以計算出經過腦小血管床血流的氧利用率(oxygenextractionfraction，OEF，間接反映神經元的活動情況。腦梗死患者急性期會出現低灌注和OEF增高而線粒體腦病如腦常染色體顯性遺傳性動脈病伴皮質下梗死和白質腦病(mitochondrialencephalomyopathywithlacticacidosisandstroke-likeepisodes，MELAS)中，則會出現相反的現象，表現為高灌注和低OEF，這對鑒別兩類小血管病具有重要意義[26]。二、頭顱CT腦出血在頭顱CT中表現為高密度影具有非常高的特異度和敏感度，但是小的出血也容易被漏診。頭顱CT可以發現發病2h以上的急性腔隙性梗死顯示腦白質病變，但是其敏感度、顯示病變范圍和實際病變范圍的一致性均不理想，不能顯示微出血，頭顱血管成像不能顯示腦小血管。因此，除了腦出血，不推薦使用常規檢查腦小血管疾病。但是，CT灌注成像可以顯示腦小血管床的血流灌注，其時間和空間分辨率較高，能顯示缺血與梗死組織的血流灌注。但是缺血、梗死與正常組織的灌注閾值尚需進一步研究確定。三、彩色眼底照相視網膜中央動脈是頸內動脈顱內分支眼動脈在入眶后發出的分支，是唯一可以直接觀察到的腦小動脈。應用直接檢眼鏡或彩色眼底照相的方法評估視網膜動脈的管徑和動脈分叉夾角，幫助了解腦小血管硬化的病變情況[27。已有研究表明在MELAS患者中，視網膜動脈的狹窄可能與腦白質病變的嚴重程度存在相關性[28，提示對于腦小血管病患者進行常規的視網膜動脈評價具有重要意義[29。腦小血管病診斷推薦意見：腦小血管病的臨床表現缺乏特異性，診斷主要依靠影像學檢查。①腦小血管病可發生于不同年齡人群，其中以老年人高血壓及淀粉樣血管病相關的小血管病最為多見。②老年人出現漸進性行走困難、吞咽困難、二便失禁或者認知功能下降，應該考慮可能為腦小血管病。③大部分腔隙性腦梗死和腦出血可由腦小血管病引起。④目前臨床上沒有直接顯示腦小血管病的檢查方法頭顱MRI是檢查腦小血管病最重要的手段推薦常規檢查序列包括T1TT2*GRET2-FLAIR和DWI。這種序列組合可以滿足診斷腦小血管病變引起的腔隙性腦梗死、腦出血、腦微出血和白質病變的需要。增加SWI可以更加敏感地反映腦微出血信息。⑤腦小血管病在MRI影像學上的表現主要有：新發小的皮質下梗死、可能血管起源的腔隙、可能血管起源的白質高信號、血管周圍間隙、腦微出血和腦萎縮。⑥描述腦小血管病變時應該注意其分布和數量。腦微出血和腦白質病變可以記錄其分布如腦葉、腦深部灰質區或者幕下等區域。高血壓腦出血多分布于丘腦、殼核、腦橋和小腦半球；而淀粉樣血管病則多分布于腦葉和小腦半球。⑦頭顱在腦出血即刻顯示為高密度，對腦出血的診斷有很高的特異度和敏感度，但對腔隙性腦梗死和腦白質病變診斷不敏感，不能顯示腦的微出血和微梗死。⑧對于腦小血管病患者，應當常規借助彩色眼底照相等手段對眼底視網膜小血管情況進行評估與記錄。⑨動脈硬化性大血管病常合并腦小血管病。血壓和腦血流自動調節檢查一、血壓年齡和血管危險因素相關性小血管病的發生和發展與高血壓關系非常密切。升高的動脈收縮壓和舒張壓均是腦小血管病發生和發展的獨立危險因素。但是僅將收縮壓和舒張壓控制在正常范圍內仍然不夠，血壓波動太大也會促進小血管病的發展，高血壓腦出血在發病前常伴有血壓劇烈波動的經歷。二、血壓變異性患者每次就診都應該進行血壓檢查。訪視間血壓變異太大，會促進腦小血管病的進展。收縮壓或舒張壓變化的標準差、變異系數、獨立于均值的變異等參數均可用于評估血壓的變異性。雖然尚不知道理想的血壓波動范圍，但是在控制收縮壓和舒張壓的同時，需要注意控制訪視間的血壓變異，血壓變異性增大是腦微出血發展的獨立危險因素[30]。三、腦血管運動反應性評價腦血管運動反應性評價可以依靠呼吸抑制試驗，即患者取平臥位，雙側經顱多普勒超聲(transcranialDoppler，TCD)顳窗監測大腦中動脈ly，MCA)血流速度[31。令受試者屏住呼吸s，若患者因高齡或其他原因無法屏氣s，至少＞0s氣時間。隨后測量連續4s的腦血流速度，取平均血流速度的最大值，計算其呼吸抑制指數(breathholdindex，BHI)。計算公式為：BHI＝平均腦血流速度增加百分比/呼吸抑制時間評價標準一般以BHI＞0.69為正常，否則為異常。四、腦血流自動調節能力腦血流自動調節能力的評估方法有下肢束帶減壓法、Valsalva運動法、直立傾斜試驗等。其主要原理是利用各種手段引起心輸出量變化繼而造成血壓、心率等血流動力學參數的改變，連續觀測這一系列動態過程中腦血流速度的變化，進而評價腦血流動態調節的功能。其中，直立傾斜試驗是目前國內外最常用的方法之一。進行該檢查需要的設備包括：①可由平臥位自由升降至70°傾斜角度的平臺(tilttable)；②可連續記錄每搏血壓及心率的血壓監測儀；③可連續監測雙側MCA血流速度的TCD設備。檢查步驟為：①患者在傾斜臺上至少平臥10mi，記錄靜息狀態下側MCA血流速度②將傾斜臺手動升高至頭高位°，在患者可耐受的前提下，持續監測血壓、心率及雙側MCA血流速度，完整的記錄時間為0nn記錄結束后，恢復至平臥位，繼續監測上述血流動力學參數5min。若監測過程中患者出現直立不耐受癥狀，及時終止檢查。目前，對于直立傾斜試驗所獲得血流動力學參數的分析，尚處于研究階段，缺乏統一的標準，可采用的方法包括傳遞函數法[32、多模態血流壓力分析[33]等。血壓和腦血流自動調節檢查推薦意見：①腦小血管病變增加了腦血管床的阻力，導致腦血流自動調節功能下調，進而減少了腦組織的灌注。腦組織對過高血壓和過低血壓的變化適應能力顯著下降，應該密切關注并經常監測患者的血壓。②每次訪視患者時都應該進行肘動脈血壓測量，控制收縮壓和舒張壓是控制腦小血管病發病和進展的關鍵因素。③訪視間收縮壓或舒張壓變異性過大，是腦微出血發展的獨立危險因素。④有必要檢查患者的24h動態血壓。有條件的醫院最好能夠同時檢測患者在直立傾斜過程中的血壓變化。過高或過低的血壓變化都會加重腦小血管病的臨床癥狀，如頭暈、行走不穩或者血管性認知功能下降，甚至可導致腦出血或腔隙性腦梗死的發生。腦小血管病的治療一、對因治療對于年齡和血管危險因素相關性小血管病需要控制血管危險因素并進行抗動脈硬化治療。腦小血管炎可見于原發中樞神經系統血管炎或繼發于系統性血管炎其治療方案可參考相關指南[34遺傳性腦小血管病中，只有Fabry病具有特異的對因治療方案-半乳糖苷酶替代療法已被證實有效[35。二、控制血壓對于年齡和血管危險因素相關性小血管病，無論是一級預防還是二級預防，高血壓都是最重要的、可控的危險因素，控制血壓可預防腦梗死或腦出血的發生對于存在腦小血管病的患者是否強化降壓治療更為有效，尚無足夠證據。在皮質下小卒中的二級預防(SPS3)的相關研究中，3020例缺血性皮質下小卒中患者接受降壓治療，根據收縮壓靶目標的不同將其分為兩組降壓目標分別為≤10g＝0.3)和13～g訪12個月降壓目標為≤0組的缺血性腦卒中發生率降低，但差異無統計學意義，出血性腦卒中的發生率卻得到了顯著下降因此對新發皮質下小卒中的患者可以考慮更為積極的降壓方案，將收縮壓降至130mmHg以下[31]。除了要求常規的降壓達標以外，建議選用減少血壓變異性的藥物，如長效鈣拮抗劑(calciumchannelblocker，CCB)和腎素血管緊張素系統(nnm)阻的自動調節能力，會增加血壓變異性。有證據顯示B類藥物可以減少訪視間患者的血壓變異性RAS阻斷劑則可減少體位變化過程中患者的血壓變[36,37]。腦小血管病變可引起腦血流自動調節障礙，過度降低血壓或者在治療其他疾病時引起血壓降低，會加重患者的臨床癥狀，最常見的癥狀是與直立體位相關的頭暈、行走不穩加重等。一旦糾正過低血壓可以明顯減輕癥狀。三、抗血小板藥物鑒于腦小血管病發病機制中有小血管閉塞、血栓形成和血小板活化的參與，使用抗血小板藥物有一定的理論根據。但是另外一個重要原因是腦小動脈血管壁透明樣變或者淀粉樣變性與動脈粥樣硬化的病理變化不同，使用抗栓治療效果不如大血管性腦卒中。目前尚缺乏相應的研究資料支持缺血性腦小血管病的一級預防中抗血小板藥物的有效性，臨床上參照心腦血管病的整體風險評估來決定選用。對于癥狀性新發皮質下小梗死灶的二級預防仍然需要選用抗血小板藥物，可以選用的藥物包括阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑。多項研究結果顯示長期聯合使用兩種抗血小板藥物會增加腦出血的風險，弊大于利[35,36,37,38]。SPS3研究結果顯示，與單用阿司匹林相比，阿司匹林聯合氯吡格雷雙重抗血小板治療，并不能減少腦卒中的復發風險，反而增加了腦出血的風險。很多癥狀性皮質下小梗死的患者可能同時合并多發腔隙白質高信號微出血這時出血風險會增加，對于這部分患者如果需要應用抗血小板治療，西洛他唑可能是更好的選擇[39,40]。腦白質病變合并少量微出血灶(5個以下)時，可以使用抗血小板藥物防治缺血性腦卒中。但是對于腦出血風險高的患者，如收縮壓＞180mmH，微出血灶數目≥5個[41，應該慎用此類藥物。淀粉樣