血管破損血凝塊或栓塞血小板激活凝血系統啟動運行纖溶系統激活[凝血系統的瀑布機制（Cascademechanism）][凝血現代觀點][凝血系統中的抑制因子與凝血調控][血小板在凝血過程中作用][纖維溶解系統的作用]

[血管—血小板—凝血系統—纖溶系統：作用過程]

在生理情況下,血液在血管中能維持液態是由于血管內皮細胞具有抗血栓形成的功能.血管內皮細胞是機體中除血細胞以外唯一能與血液成分正常接觸的細胞，起著將血細胞與內皮下組織隔開的作用。一旦血管受損，血小板被凝血酶或膠原等激動劑刺激，引起形態改變，發生黏附和聚集；同時，血漿凝血蛋白也暴露在血管內皮下，并在多種細胞的共同參與下，相繼發生一系列的凝血反應，最終形成由纖維蛋白和血小板組成的凝血塊。與此同時，由于內皮細胞受到刺激，表達出新的表面特性，并與多種抗凝調節蛋白一起使凝血塊局限在損傷部位。隨著傷口的愈合，凝血塊又逐漸被纖維蛋白溶解形態中的各種酶所消化，使血管恢復暢通。瀑布機制學說與現代觀點

19世紀初，Thackrah和deBlainville已經發現組織損傷會引起血液凝固。

1982年Schmidt提出，存在凝血活酶（thromboplastin）可以將凝血酶原…轉變為凝血酶…1950年，Morawitz提出凝血的兩步理論：凝血活酶將凝血酶原變成凝血酶；男系，凝血酶將纖維蛋白原變成纖維蛋白。

40年代來，Conley發現血液按接觸表面改變可激發血液凝血。

1964年，MacFarlane和Davie分別同時提出了凝血的瀑布學說，形成凝血理論的傳統觀點：血液凝固過程是由內源性途徑（intvinsicPathway，只有血中成分參與）；外源性途徑（extrinsicpathway，即有內皮細胞與組織因子參與）和共同途徑組成，通過多種酶原被逐級激活而得到加強與放大的連鎖反應。其中內源性途徑是主要的，外源性途徑中起輔助作用。[瀑布學說的級連反應圖][凝血蛋白的分類][促凝蛋白的基本特性表]以瀑布學說為基礎的血液凝固傳統觀點凝血蛋白分類表凝血理論的現代觀點

以內源途徑為主的傳統觀點不能解釋許多現象從而導致現代觀點產生:：

(1).凝血主要由組織因子途徑(tissuefactorpathway,外源性途徑)激發；

(2).凝血的維持需要有因子Ⅷ和因子Ⅸ參予；

(3).凝血途徑之間和凝血反應之間存在著密切的聯系，對凝血過程起反饋性作用；

(4).凝血過程受TPPI和其他抗凝蛋白調節。[凝血現代觀點圖]凝血系統中的抑制因子與凝血調控

這類蛋白通過其抗凝活性，在凝血過程的不同階段，對凝血發揮調節作用，主要成員如下表：血小板在凝血過程中的作用

在正常循環血液中，血小板處于靜息狀態，而在某些生理狀態或病理狀態下，血小板被激活（activation）：變形(圓盤形→球形、表面伸展、形成偽促）。粘附(粘著在非血小板表面)

聚集(血小板之間的粘著)

釋放(顆粒內容物釋放到細胞周圍、對稱分泌)。生理性激活：血管受到損傷后，血小板被激活，粘附于受損部位于凝血系統相互作用，并與纖維蛋白一起形成止血栓子。病理性激活：外源性物質或內源性代謝產物，或內源性介質釋放等均可作為刺激物使血小板激活，導致血栓生成。

與凝血系統相互作用：凝血因子Ⅱα激活血小板，血小板提供了P凝血系統中心環節反映賴以進行的磷脂表面。[在血小板磷脂膜上的凝血系統反應圖]pg48圖纖維溶解系統的作用當機體損傷時，只要有一小粒凝血塊形成，就會有一小部分血漿纖溶酶原同凝血塊上的纖維蛋白結合，纖溶過程就會發生，并且足以對后續的生理性纖溶產生影響，從而導致止血機制的破壞。幸而與纖溶系統同時存在的還有抗纖溶系統。這兩個系統處于平衡調節之中。

凝血過程的模型化研究歷史與現狀

凝血瀑布機制的提出為使用數學方法研究凝血問題提供了良好的生化模型。因此，僅僅在瀑布學說提出兩年，Levine就利用酶促動力學，對1964年Davine提出的酶反應模式圖建立了線性模型。通過線性微分方程組對凝血機制中各因子的變化作動態描述。進一步結合數學定理分析與計算機數值模擬，對凝血系統的解的局部與全局性態進行研究，并對實驗或病理、生理結果進行預測與分析。這一方法已經取得了一系列與實驗及臨床相符的結論。[線性化模型][非線性模型與動力學分析][計算機模擬工作][關于血小板作用在模型中的考慮]線性模型的發展Levine于1966年提出的酶促動力學用一組微分方程對Davine提出的酶級反應圖加以研究，但忽略了反饋的作用，所以此微分方程組為簡單的，線性的。對凝血瀑布機制的第i階段，設酶原yi的初值yi0被前一階段活化形式yia以固定的速度yi轉化，Ki表示活化形式衰減速度，并假設ki≠Ki，記yi′為衰減形式的集結物，且假定這一過程在第N階段終止。反應序列圖表示如下：

假設第一個因子y1是在刺激終止后經過時間δt=α之后被激活，則描述此系統的微分方程如下：

其中U(t)是單位步長函數，[U(t)-U(t-α)]

是持續時間α的單位脈沖，若考慮到對初值yi0，酶原yi保持常量這一線性情形，給出方程組的一般解如下：對第P步：從中看出速率常數或初始條件的很小的改變即可對整個反應產生相當大的影響。外源性凝血瀑布機制非線性動力學模型的建立

針對凝血模式中存在著正反饋環路，而反應的凝血因子常常是多種因子的聯合作用，1989年,Khamin,M.A.和Semenov,V.V.首先對外源性凝血的瀑布機制建立了非線性模型，并對該模型進行了定態穩定性分析，得到了與生化理論先相一致的外源性凝血的基本特征：外部刺激強度必須超過一個閾值，凝血瀑布機制才能啟動且問頂穩定運行。此模式圖與前相比，很重要的一點在于增加了因子II與因子V之間的正反饋環路，對此環路，建立非線性模型如下：其中K4，Kα，H4為動力學常數。(H4是凝血酶的消散常數).

根據同樣的假設,描述此外源性途徑的微分動力學系統為:其中Kn是第n步反應速率常數,是第n步反應消散常數,α是刺激強度.利用Tikhonov定理,此系統可被簡化加以討論.

令

則存在一個非零平衡點,此時零平衡點不穩定.只有這時外源凝血系統具有級聯放大功能.數學模型—計算機對那些過程的模擬

利用數學模型來模擬實驗并利用模型分析和給出預測結果已成為許多生化學家和實驗工作者的研究方法。例如：KennethC.Jones和KennethG.Mann建立了外源性凝血機制的數學模型來模擬Lawson.J.H等的凝血過程實驗,得到的結果與實驗相符合,并得到了實驗所不能得到的結論.

模型涉及到的反應如下:按照酶反應動力學機制,對上面反應建立微分方程組如下:我們的工作基礎孟大志與金有豫的課題組在中國國家自然科學基金及北京市自然科學基金的支持下開展了凝血過程的模型化研究。通過使用非線性動力系統的方法對凝血系統模型進行分析，取得了一批有意義的結果。主要包括以下幾個方法[啟動閾值與高凝態病理的預測][序結構分析方法][周期解與凝血的動力學病][血小板與凝血系統相互作用的宏觀—微觀模型][模型化與實驗研究的結合]凝血模型對啟動閾值與高凝態病理的預測外源性凝血模型的模式圖為：圖中正反饋環路Q仍用Semenov的描述方法：Ki，Hi的意義同上，β為外源性刺激強度，在臨床上對應著高凝態病理，通過對這個系統進行動力學分析，得出了以下結論：

Ⅰ)系統的起動需要一個閾值，反饋強度決定起動閾值。

Ⅱ)刺激強度有一個允許寬度,此允許寬度與反饋Q的功能強度同增同減過強的反饋將導致凝血概率增加,反之則出現凝血障礙.Ⅲ)凝血系統有一定的自調節功能.討論

1K(1)—K(2)參數空間中凝血因子(包括抑制性因子)的缺因子曲線在坐標上的位置,在正常生理參數值范圍內能正常地反應酶促級聯反應的順序.即正確反應酶與產物的關系,且初始刺激強度的改變不改變這種序結構.2K(1)—K(2)參數空間中兩條缺因子曲線的接近往往反應了這兩個因子之間具有相近的反應特征,這在酶促級聯反應中說明這兩個因子的相互制約或密切合作.在上圖中可見Ⅶ缺乏曲線與Ⅹ缺乏曲線接近,事實上這反應了Ⅶα與Ⅹα常常以復合物的方式參與反應.3在TFPI負反饋參與的級聯反應中,隨著TFPI的增長率提高,上圖中反應出Ⅶα與Ⅹα線從正常順序到兩條線接近,重合,進而呈現相反的順序,這反應了在負反饋作用中TFPI與Ⅹα復合物對Ⅶα與組織因子復合物的抑制在加強,最終達到比Ⅶα對Ⅹα的激活更強的地位..這一分析與實驗當中發現的TFPI的抑制機理吻合.4無論蛋白C的增長速率如何改變,對外源性凝血的序結構沒有改變,而且上圖看出TFPI在V曲線上方,APC線在V曲線下方,這不僅符合抑制劑的序結構.當蛋白C增長速率較小時,APC線與V曲線十分接近,而當蛋白C增長速率較大時APC線更加接近II線.這說明當抑制增長時,APC由IIα的激活作用在負反饋環路中占據更主要的作用生理振蕩乃至生理節律對于生命是至關重要的從60年代Reimann和Richter系統地討論了人類疾病的振蕩現象至今，在生命系統的各個層次中均發現了振蕩現象以至周期性的節律。生物體中各種振蕩現象不僅已經被人們理解為生命過程的必然與本質，而且已經被用于疾病的診斷與治療，動力學病（dynamicaldiseases）的已經就是一個典型事例。在血液學領域中，最早用模型化方法研究振蕩現象的當屬70年代Macke，Class白細胞生成控制的研究．周期解與凝血動力學病的預測,首次發現在凝血系統中的振蕩現象,并且利用非線性動力學模型化方法的數值模擬,發現存在周期性的穩態解.其中一種高維動力系統極限環的存在性已經得到數學證明.1蛋白C抑制所產生的生理節律存在蛋白C抑制負反饋的凝血中心環節,可以用如下微分方程組表示初始刺激β與APC的增長速率常數K5的不同參數值,動態分解為吸引子,周期解類形如下表其中周期解如圖2組織因子抑制劑所產生的生理節律組織因子途徑抑制劑(TFPI)對于外源凝血系統的作用,可用如下微分方程組表示:通過數值模擬,系統(2)的動態解與初始刺激β與TFPI的增長參數K4之間關系由下表表示3討論

(1)對于蛋白C與TFPI參與的外源途徑凝血動力系統,隨時間發展均以振蕩方式趨于系統穩定的終態。從而可以看出，振蕩是凝血過程的基本的與本質的特征。

（2）在生理狀態的較寬的參數范圍內，無論是有蛋白c的抑制作用，還是有TFPI的抑制作用，動態解均存在穩定的周期解委其終態。從而提示，人體的凝血系統生理上呈周期振蕩，這將對診斷與治療提供新思想。（3）由于在未加入抑制時，外源性凝血系統的數值模擬未呈振蕩態，因此可以認為振蕩解與周期節律的存在是由于抑制負反饋與凝血的中心正反饋相互作用的結果。

微觀—宏觀模型初步由于血小板與凝血系統的相互作用表現在兩個方面

1.因子Ⅷα-Ⅸα-Cα++激活X以及Ⅹα-Ⅴα-Cα++激活Ⅱ均需在血小板的磷脂膜表面上進行.2.活性的Ⅱα激活血小板,使血小板釋放、黏附與聚集與纖維蛋白纏裹形成血栓。這是一個正反饋過程：Ⅱα激活血小板使單位積極的溶液中磷脂表面增多，進而促進了Ⅱα的產生完成了Ⅹα-Ⅴα在磷脂膜上的計算機模擬，使用分子的布朗運動模型。將模擬的結果Ⅱα的生成速率代入宏觀凝血動力系統模型中，發現有周期性解進一步研究的方向與課題1.“高凝態”預測的臨床可測試指標。2.凝血