文件名變更控制管理程序文件編號**/MAP*N017—05起草人時(shí)間審核人時(shí)間批準(zhǔn)人時(shí)間發(fā)布日期2013-**-**實(shí)施日期2013-**-**共**頁責(zé)任部門質(zhì)量檢驗(yàn)部門關(guān)聯(lián)部門董事會(huì)辦公室、生產(chǎn)部門、質(zhì)量檢驗(yàn)部門、工程部門、人事部門、供應(yīng)部門、儲(chǔ)運(yùn)部門、營銷中心、中藥制劑工程中心、財(cái)務(wù)部門、動(dòng)力維修車間、前處理車間、提取車間、制劑車間、崆峒分公司分發(fā)部門總經(jīng)理（1份）、生產(chǎn)副總（1份）、質(zhì)量副總（1份）、財(cái)務(wù)副總（1份）、營銷副總（1份）、董辦（檔案室1份）、生產(chǎn)部門（1份）、質(zhì)量檢驗(yàn)部門（共2份）、工程部門（1份）、人事部門（1份）、供應(yīng)部門（1份）、儲(chǔ)運(yùn)部門（1份）、營銷中心（1份）、中藥技術(shù)工程中心（1份）、財(cái)務(wù)部門（1份）、動(dòng)力維修車間（1份）、前處理車間（1份）、提取車間（1份）、制劑車間（1份）、崆峒分公司（2份）發(fā)放部門質(zhì)量檢驗(yàn)部門發(fā)放份數(shù)共22份主題內(nèi)容與適用范圍本程序規(guī)定了藥品生產(chǎn)過程中公司所有涉及包裝材料、原輔料、成品、設(shè)施和設(shè)備、工藝，以及用于生產(chǎn)和控制的公用系統(tǒng)變更的基本要求。本程序適用于公司所有涉及包裝材料、原輔料、成品、設(shè)施和設(shè)備、工藝，以及用于生產(chǎn)和控制的公用系統(tǒng)變更。目的建立一個(gè)變更控制系統(tǒng)，確保公司所有變更活動(dòng)均可按標(biāo)準(zhǔn)程序進(jìn)行實(shí)施，使所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更都得到評估和管理。引用標(biāo)準(zhǔn)SFDA《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GMP》（2010年）SFDA《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（局令第14號）（2004年）SFDA《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）（2007年）參照EU-GMP（2008年修訂）參照TGA-GMP（2008年修訂）參照SFDA《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（討論稿）術(shù)語和定義變更控制是由適當(dāng)學(xué)科的專業(yè)人員對提議的變更進(jìn)行評估的正式系統(tǒng)，這類變更可能影響設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備或工藝的已驗(yàn)證狀態(tài)。變更控制的目的是確定將系統(tǒng)保持在已驗(yàn)證狀態(tài)應(yīng)采取的措施，并做好與此相關(guān)的文件記錄。職責(zé)總體職責(zé)：5.1.1生產(chǎn)工藝變更由生產(chǎn)技術(shù)部提出；5.1.2廠房、設(shè)施和設(shè)備的變更由工程部提出；5.1.3檢驗(yàn)方法的變更由質(zhì)檢部提出；5.1.4質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更、在藥品監(jiān)管部門注冊、備案的技術(shù)文件的變更由中藥制劑工程中心提出。各職能部門職責(zé)：5.2.1中藥制劑工程中心、生產(chǎn)技術(shù)部和生產(chǎn)車間負(fù)責(zé)提出對生產(chǎn)工藝的變更。5.2.2工程設(shè)備部、倉管、生產(chǎn)技術(shù)部和生產(chǎn)車間負(fù)責(zé)提出對廠房、設(shè)施與設(shè)備的變更。5.2.3質(zhì)量檢驗(yàn)部QC負(fù)責(zé)提出對分析方法等的變更，以及提供變更數(shù)據(jù)分析的支持依據(jù)。5.2.4供應(yīng)部、儲(chǔ)運(yùn)部、生產(chǎn)技術(shù)部和生產(chǎn)車間負(fù)責(zé)提出對物料供應(yīng)商的變更。5.2.5質(zhì)量檢驗(yàn)部QA負(fù)責(zé)審核工藝、原輔料、包材、包裝和標(biāo)簽、設(shè)備設(shè)施、廠房等與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的變更。5.2.6公司質(zhì)量受權(quán)人負(fù)責(zé)審批所有的變更。5.2.7銷售部負(fù)責(zé)向產(chǎn)品銷售客戶提供變更的有關(guān)信息。5.2.8中藥制劑工程中心負(fù)責(zé)向SFDA、GDDA或其他藥監(jiān)注冊部門提供相關(guān)的變更信息。具體職責(zé)5.3.1變更申請部門的職責(zé)：a） 向主管部門或分管系統(tǒng)的公司副總經(jīng)理提出變更申請；b） 負(fù)責(zé)提供變更申請所需的支持性材料，如：數(shù)據(jù)和信息的收集；^變更批準(zhǔn)后，實(shí)施變更前配合組織培訓(xùn)及執(zhí)行具體的變更；小變更實(shí)施后跟蹤信息的整理；e）收集相關(guān)的數(shù)據(jù)并送質(zhì)量檢驗(yàn)部歸檔。5.3.2變更所屬主管部門的職責(zé)：a）組織相關(guān)部門人員實(shí)施變更前的對比性試驗(yàn)及評估變更可行性；b） 撰寫評價(jià)報(bào)告；c） 負(fù)責(zé)變更項(xiàng)目的審核；小變更批準(zhǔn)后，監(jiān)督執(zhí)行部門實(shí)施變更工作;e）組織變更實(shí)施后的再評價(jià)。5.3.3質(zhì)量檢驗(yàn)部（QA）的職責(zé)：a） 審核評定變更申請的類型（分級為：微小變更、一般變更、重大變更）；b） 參與變更的評估；c） 審核變更項(xiàng)目；d） 監(jiān)督變更的實(shí)施過程及部分變更后的跟蹤確認(rèn)；。）變更相關(guān)資料的歸檔保存。5.3.4質(zhì)量、技術(shù)、生產(chǎn)、設(shè)備等部門主任的職責(zé)：a） 參與變更的評估；b） 實(shí)施所分管系統(tǒng)的變更審核；c） 批準(zhǔn)對藥品質(zhì)量無影響的微小變更的實(shí)施。5.3.5公司總經(jīng)理、質(zhì)量受權(quán)人、公司生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、公司質(zhì)量負(fù)責(zé)人：a） 參與重大變更的評估；b） 公司生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人審核所分管系統(tǒng)中對藥品質(zhì)量有影響的微小變更、一般變更及重大變更的實(shí)施計(jì)劃；c） 質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)對藥品質(zhì)量有影響的微小變更及一般變更的實(shí)施；d） 質(zhì)量受權(quán)人審核重大變更的實(shí)施計(jì)劃；e） 公司總經(jīng)理批準(zhǔn)重大變更的最終實(shí)施。變更分級根據(jù)變更對生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量（含中間產(chǎn)品）的影響程度，變更劃分為三級，即微小變更、一般變更和重大變更。6.1微小變更：指對產(chǎn)品質(zhì)量沒有影響的變更，可用確認(rèn)或驗(yàn)證的結(jié)果支持的變更，微小變更主要包括但不限于下述內(nèi)容：a） 生產(chǎn)工藝過程中增加檢測項(xiàng)目；b） 由于藥品藥典或國家標(biāo)準(zhǔn)升級改版而進(jìn)行的更改；c） 修改非關(guān)鍵原料的分析方法；d） 修訂參數(shù)限度；e） 實(shí)驗(yàn)過程微小的變更；f） 設(shè)備備件結(jié)構(gòu)、功能等的變更；g） 質(zhì)量保證體系等同或升級的變更；h） 其他生產(chǎn)過程中可控范圍的參數(shù)或質(zhì)量內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的輕微調(diào)整。6.2一般變更：指對產(chǎn)品質(zhì)量、性能、生產(chǎn)技術(shù)水平可能產(chǎn)生一般影響的變更。一般變更主要包括但不限于下述內(nèi)容：a）關(guān)鍵工序變更同類型或相似的設(shè)備；^非關(guān)鍵工藝條件和參數(shù)的變更，如原輔料、溶媒的調(diào)整、設(shè)備拆裝順序以及加料順序的改變等；c） 工藝控制參數(shù)變更至更嚴(yán)格的范圍或采用新的標(biāo)準(zhǔn)更高的中間體檢驗(yàn)方法；d） 產(chǎn)品外包材的變更；e） 標(biāo)簽的變更；f） 生產(chǎn)輔助設(shè)備（動(dòng)力設(shè)施、計(jì)量器具）的變更；g） 生產(chǎn)及質(zhì)量管理使用計(jì)算機(jī)軟件的變更；h） 產(chǎn)品的倉儲(chǔ)條件及運(yùn)送方法等的變更；。非關(guān)鍵物料供應(yīng)商的改變；j） 原材料、中間體、成品以及過程分析的分析裝置的變更；k） T房或生產(chǎn)地址的變更（生產(chǎn)工藝不發(fā)生變化）；l） 批產(chǎn)量超過原設(shè)備產(chǎn)能計(jì)算范圍的增加或減少（僅限于減小或擴(kuò)大生產(chǎn)的變更，如使用不同產(chǎn)量的設(shè)備）；m） 物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中新增加檢驗(yàn)參數(shù)，及變更或替代所增加檢驗(yàn)項(xiàng)目的檢驗(yàn)方法；n） 生產(chǎn)工藝中一般變更引起的雜質(zhì)或產(chǎn)品理化性質(zhì)方面的變更；o） 其他對產(chǎn)品質(zhì)量、性能、生產(chǎn)技術(shù)水平產(chǎn)生一般影響的變更。6.3重大變更：對中間體或成品質(zhì)量有較大影響的變更，對質(zhì)量影響分為降低、等同、提高；一般包括下列內(nèi)容：a） 關(guān)鍵工序工藝改變或原料、輔料成份（原輔料配比）的改變；b） 使用的起始物料和關(guān)鍵原料的改變（包括關(guān)鍵供應(yīng)商和變更）；c） 生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備的改變；d） 產(chǎn)品內(nèi)包材的變更；e） 關(guān)鍵工藝條件和參數(shù)的改變；f） 產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更；g） 產(chǎn)品有效期的變更。變更控制管理的基本要求7.1關(guān)鍵崗位人員變更管理：7.1.1公司所設(shè)置的職能部門生產(chǎn)技術(shù)部門、質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人，在聘用配備和變更時(shí)，應(yīng)選聘具有藥學(xué)專業(yè)或相關(guān)專業(yè)大學(xué)本科學(xué)歷，具有藥品生產(chǎn)管理和從事藥品質(zhì)量管理實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的人員擔(dān)任。生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人應(yīng)有三年從事藥品生產(chǎn)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)、一年以上藥品生產(chǎn)管理實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)培訓(xùn)；質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人應(yīng)有五年藥品質(zhì)量管理實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)、從事過藥品定性、定量分析檢驗(yàn)、藥品質(zhì)量保證相關(guān)檢查、一年質(zhì)量管理實(shí)踐培訓(xùn)。根據(jù)企業(yè)需要，當(dāng)公司法人代表、企業(yè)負(fù)責(zé)人、主管質(zhì)量負(fù)責(zé)人、主管生產(chǎn)負(fù)責(zé)人以及生產(chǎn)技術(shù)管理部門、質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人變更時(shí)，在符合選聘條件的要求，按GMP要求，按上級藥品監(jiān)督管理部門申請變更規(guī)定的程序申請變更，上報(bào)備案。在變更前，應(yīng)由人力資源部門填寫變更人信息和相關(guān)資質(zhì)復(fù)印件和培訓(xùn)記錄，經(jīng)質(zhì)量管理部門審核符合條件后，上報(bào)公司批準(zhǔn)，實(shí)施變更。7.1.2公司質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)人員，在聘用配備和變更時(shí)，應(yīng)選聘具有藥學(xué)專業(yè)或相關(guān)專業(yè)中專或高中以上學(xué)歷，經(jīng)過一定時(shí)限檢驗(yàn)操作相關(guān)實(shí)踐培訓(xùn)和通過培訓(xùn)考核；選聘中藥材鑒別人員應(yīng)具有藥學(xué)專業(yè)或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，具有八年以上實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)擔(dān)任；在變更時(shí)，應(yīng)由人力資源部門填寫變更人信息和相關(guān)資質(zhì)復(fù)印件和培訓(xùn)記錄，經(jīng)質(zhì)量管理部門審核符合條件后，上報(bào)公司批準(zhǔn)，實(shí)施變更。7.1.3公司關(guān)鍵崗位從事藥品生產(chǎn)操作人員，應(yīng)保持相對固定，變更轉(zhuǎn)崗時(shí)，由所在車間提出變更轉(zhuǎn)崗申請記錄表，報(bào)人力資源部門審核，經(jīng)主管負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后，方可變更轉(zhuǎn)崗。對調(diào)入或變更轉(zhuǎn)崗人員應(yīng)經(jīng)過對應(yīng)崗位以及相關(guān)程序的培訓(xùn)與考核，培訓(xùn)考核合格上崗。7.2廠房設(shè)施變更管理7.2.1根據(jù)企業(yè)需要，非潔凈廠房的車間設(shè)施需要變更，應(yīng)由工程部門負(fù)責(zé)組織，對廠房設(shè)施進(jìn)行環(huán)境質(zhì)量分析評估，經(jīng)驗(yàn)證確認(rèn)工藝布局符合要求，不對藥品生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量造成影響，環(huán)境條件符合藥品生產(chǎn)要求，經(jīng)生產(chǎn)技術(shù)部門、質(zhì)量管理部門審核后，批準(zhǔn)變更。對潔凈廠房的車間設(shè)施需要變更，應(yīng)組織生產(chǎn)技術(shù)部門、質(zhì)量管理部門對環(huán)境質(zhì)量進(jìn)行分析評估，對工藝布局進(jìn)行評估，檢測空氣凈化系統(tǒng)、制水系統(tǒng)、照明設(shè)施、潔凈區(qū)域溫、濕度、壓差等，同時(shí)對空氣凈化系統(tǒng)、制水系統(tǒng)、照明設(shè)施、潔凈區(qū)域溫、濕度、壓差等開展驗(yàn)證，收集數(shù)據(jù)，考察環(huán)境質(zhì)量的穩(wěn)定性，經(jīng)過評估和驗(yàn)證確認(rèn)符合要求后，進(jìn)行變更。7.2.2根據(jù)企業(yè)需要，在制劑生產(chǎn)過程中，按照生產(chǎn)產(chǎn)品制劑劑型生產(chǎn)品種所使用的生產(chǎn)線應(yīng)保持相對固定，在生產(chǎn)產(chǎn)品所使用的廠房、車間內(nèi)部，相同劑型不同生產(chǎn)線需要進(jìn)行變更時(shí)，由生產(chǎn)車間提出生產(chǎn)線變更申請，報(bào)生產(chǎn)技術(shù)部門審核,并由生產(chǎn)技術(shù)部門組織，對變更的廠房、車間生產(chǎn)線以及相關(guān)生產(chǎn)設(shè)備等，針對生產(chǎn)產(chǎn)品劑型，組織3批產(chǎn)品進(jìn)行小試驗(yàn)，對系統(tǒng)性進(jìn)行分析評估，并對產(chǎn)品工藝、生產(chǎn)設(shè)備等進(jìn)行驗(yàn)證，收集數(shù)據(jù)，考察工藝和質(zhì)量穩(wěn)定性，經(jīng)過驗(yàn)證確認(rèn)符合要求后，進(jìn)行變更生產(chǎn)。7.2.3當(dāng)產(chǎn)品生產(chǎn)變更為異地生產(chǎn)，應(yīng)選擇取得藥品GMP認(rèn)證的廠房、車間生產(chǎn)線，由生產(chǎn)方生產(chǎn)技術(shù)部門組織，對廠房、車間生產(chǎn)線以及相關(guān)生產(chǎn)設(shè)備、環(huán)境等,進(jìn)行系統(tǒng)性分析評估和工藝、設(shè)備、環(huán)境等進(jìn)行驗(yàn)證，經(jīng)過驗(yàn)證確認(rèn)符合要求后,按規(guī)定程序向上級藥品監(jiān)督管理部門申請，經(jīng)批準(zhǔn)后，方可進(jìn)行異地生產(chǎn)。生產(chǎn)設(shè)備和檢測儀器變更管理：7.3.1當(dāng)藥品生產(chǎn)過程中所使用的關(guān)鍵設(shè)備發(fā)生變更時(shí)，由工程部門負(fù)責(zé)組織生產(chǎn)技術(shù)部門、質(zhì)量管理部門，對所生產(chǎn)的產(chǎn)品，同批次產(chǎn)品分三批小樣進(jìn)行同步驗(yàn)證，收集數(shù)據(jù)，對設(shè)備性能、工藝技術(shù)參數(shù)、質(zhì)量穩(wěn)定性進(jìn)行質(zhì)量分析評估，經(jīng)過確認(rèn)符合要求后，方可變更使用。7.3.2對新增加的生產(chǎn)設(shè)備，由工程部門負(fù)責(zé)組織生產(chǎn)技術(shù)部門、質(zhì)量管理部門，應(yīng)按設(shè)備管理規(guī)定的程序要求，對設(shè)備進(jìn)行安裝確認(rèn)，運(yùn)行確認(rèn)，同品種同批次進(jìn)行同步驗(yàn)證，收集數(shù)據(jù)，分析設(shè)備性能、工藝參數(shù)和質(zhì)量穩(wěn)定性評估，符合要求方可進(jìn)行使用，同時(shí)對新增設(shè)備向上級藥品監(jiān)督管理部門備案。7.3.3檢測儀器發(fā)生變更時(shí)，由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)組織，對儀器進(jìn)行再驗(yàn)證或進(jìn)行檢定，確認(rèn)檢測儀器的穩(wěn)定性，選擇三批不同產(chǎn)品進(jìn)行檢測儀器再驗(yàn)證，收集數(shù)據(jù)，分析和評估檢測儀器設(shè)備的穩(wěn)定性，經(jīng)確認(rèn)符合要求后，方可變更使用。同時(shí)要對新增儀器設(shè)備，送法定部門進(jìn)行檢定和校正，取得合格證后方可使用。物料變更控制管理：7.4.1在藥品生產(chǎn)制造過程中，國家法定標(biāo)準(zhǔn)或合同下委托加工產(chǎn)品中所規(guī)定的原料、藥用輔料以及產(chǎn)品使用的內(nèi)包裝材料要求變更時(shí)，應(yīng)按國家統(tǒng)一的規(guī)定進(jìn)行變更，由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)，按規(guī)定修訂物料質(zhì)量內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品工藝規(guī)程，并嚴(yán)格執(zhí)行；7.4.2當(dāng)產(chǎn)品所使用的原料、藥用輔料以及產(chǎn)品使用的內(nèi)包裝材料供應(yīng)商發(fā)生變更時(shí)，由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)組織，按規(guī)定對供應(yīng)商有效資質(zhì)和質(zhì)量體系進(jìn)行評審，并對首次供應(yīng)物料檢驗(yàn)三批，經(jīng)過各項(xiàng)評審和檢驗(yàn)符合要求，方可確定為合格的供應(yīng)商。7.4.3對產(chǎn)品所使用的外包裝的標(biāo)示內(nèi)容發(fā)生變更時(shí)，如變更藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱、修改說明書，補(bǔ)充說明書內(nèi)容，標(biāo)簽內(nèi)容，有效期等，應(yīng)按規(guī)定向上級藥品監(jiān)督管理部門提交申請變更和備案，經(jīng)備案后方可進(jìn)行變更。工藝變更管理：7.5.1變更生產(chǎn)工藝，包括變更生產(chǎn)設(shè)備，變更生產(chǎn)工藝流程、工藝方法、工藝技術(shù)參數(shù)以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，所涉及到生產(chǎn)過程中的前處理工藝全過程、凈料提取全過程和制劑全過程，其變更可能只涉及上述某一環(huán)節(jié)，也可能涉及上述多個(gè)環(huán)節(jié)，同時(shí)在工藝中增加或刪除工序或某環(huán)節(jié)，也屬于生產(chǎn)工藝的變更。生產(chǎn)工藝變更分為三類：I類變更屬于微小變更，其變更不會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響，不會(huì)引起安全性、有效性的明顯改變，對藥品質(zhì)量基本不產(chǎn)生影響；II類變更屬于一般變更，其變更對藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有影響但變化不大，對藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響，需要通過相應(yīng)的研究工作證明變更對藥品質(zhì)量不產(chǎn)生影響；III類變更屬于重大變更，其變更會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈铡⒗每赡墚a(chǎn)生明顯影響，可能對藥品產(chǎn)生較顯著的影響，需要進(jìn)行全面的研究工作證明其變更對藥品的質(zhì)量沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。a）I類變更如變更無揮發(fā)性成分、非熱敏性成分等的粉碎工藝（其粉碎粒度基本相同）；在片劑、膠囊表面增加、刪除或修改印字、標(biāo)記等；制劑處方（輔料組成及用量）和制備工藝沒有改變的普通片劑、膠囊的形狀、大小變更等。此類變更一般需進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作：變更的原因、變更前后的比較研究資料，說明變更的必要性、合理性。涉及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)改變的，需提供變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其相關(guān)研究資料，包括質(zhì)量比較研究、驗(yàn)證研究及相關(guān)圖譜等。變更后連續(xù)3個(gè)批號樣品的檢驗(yàn)。b） II類變更此類變更對其藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有影響但變化不大，對藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響。如工藝過程中的一些工藝參數(shù)的改變，如濃縮液制粒前的濃縮程度的變化；揮發(fā)油直接加入改為包合工藝；濕法制粒改為一步制粒等。此類變更可根據(jù)變更的具體情況，按照如上所述的基本思路和方法，對變更前后產(chǎn)品進(jìn)行比較研究，一般應(yīng)進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作：變更的原因、變更前后的比較研究，說明變更的必要性、合理性。變更所涉及的生產(chǎn)工藝的詳細(xì)研究、工藝驗(yàn)證，必要時(shí)，需包括變更前后的物質(zhì)基礎(chǔ)的研究等。變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其相關(guān)研究，包括質(zhì)量比較研究、驗(yàn)證研究。變更后連續(xù)3個(gè)批號樣品的檢驗(yàn)。穩(wěn)定性研究資料，包括與原規(guī)格藥品穩(wěn)定性情況的比較。臨床試驗(yàn)比較研究資料。c） m類變更此類變更會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈铡⒗每赡墚a(chǎn)生明顯影響，如工藝方法的改變，如醇沉工藝中乙醇濃度的變化；純化工藝中澄清劑的變化；揮發(fā)油提取等工藝的改變；藥材合并提取與分開提取的改變；乙醇沉淀前濃縮程度的改變；緩/控釋制劑等特殊制劑成型工藝的變化等。此類變更一般需進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作，研究工作可按照本要求總體考慮中闡述的基本思路和方法進(jìn)行，除上述進(jìn)行I類變更相關(guān)工作外，尚需進(jìn)行相關(guān)的藥理毒理試驗(yàn)研究。d） 變更注冊申請申報(bào)程序及相關(guān)技術(shù)資料要求生產(chǎn)部門提出藥品生產(chǎn)工藝的變更申請。藥品生產(chǎn)工藝的變更，依據(jù)《藥品注冊管理辦法》歸屬于藥品補(bǔ)充申請，由省SFDA提出審核意意見后，報(bào)送國家SFDA審批。省藥品檢驗(yàn)所進(jìn)行藥品生產(chǎn)工藝的變更標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核。生產(chǎn)技術(shù)部負(fù)責(zé)對變更后生產(chǎn)工藝（或設(shè)備）進(jìn)行驗(yàn)證研究，收集資料及數(shù)據(jù)，對擬變更生產(chǎn)工藝（或設(shè)備）批生產(chǎn)記錄等與生產(chǎn)過程相關(guān)聯(lián)的技術(shù)資料的整理，負(fù)責(zé)提供有關(guān)變更藥品生產(chǎn)工藝相關(guān)的生產(chǎn)樣品，其中關(guān)聯(lián)資料包括原輔料購進(jìn)合同或協(xié)議、發(fā)票、領(lǐng)料單等產(chǎn)品生產(chǎn)證明單據(jù)。質(zhì)量檢驗(yàn)部對變更前后藥品進(jìn)行全面的質(zhì)量比較研究，如提供變更前后物質(zhì)基礎(chǔ)是否發(fā)生變化的研究資料及相關(guān)圖譜，考察變更前后藥品質(zhì)控指標(biāo)的差異。對擬變更后藥品標(biāo)準(zhǔn)草案進(jìn)行進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核，提供變更后連續(xù)3個(gè)批號的樣品檢驗(yàn)報(bào)告書。依據(jù)擬變更產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對不少于3批產(chǎn)品進(jìn)行長期留樣考察，有關(guān)技術(shù)要求依據(jù)本公司制定的《藥品穩(wěn)定性研究標(biāo)準(zhǔn)操作程序》進(jìn)行，考察期屆滿時(shí)需同時(shí)提交連續(xù)3個(gè)批號的樣品檢驗(yàn)報(bào)告書、藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)考察檢測原始記錄。依據(jù)藥品長期留樣考察結(jié)果，由公司質(zhì)量檢驗(yàn)部提出相關(guān)藥品變更藥品有效期和/或貯藏條件要求。中藥制劑工程中心對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行必要的研究和修訂，提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究資料，包括質(zhì)量比較研究及相關(guān)圖譜等。依據(jù)《藥品注冊管理辦法》及《中藥注冊管理辦法補(bǔ)充規(guī)定》中有關(guān)變更藥品生產(chǎn)工藝申請技術(shù)要求，負(fù)責(zé)完成相關(guān)藥品變更的申報(bào)資料的整理和向省SFDA提交注冊變更申請等相關(guān)工作。按省SFDA現(xiàn)場核查通知要求，由新產(chǎn)品研發(fā)負(fù)責(zé)，生產(chǎn)技術(shù)部、質(zhì)量檢驗(yàn)部配合共同完成擬變更藥品生產(chǎn)工藝的藥品生產(chǎn)及檢驗(yàn)現(xiàn)場核查工作。國家SFDA下發(fā)同意批件書后，新產(chǎn)品研發(fā)依據(jù)工作關(guān)聯(lián)部門，復(fù)印文件并發(fā)送相關(guān)部門和領(lǐng)導(dǎo)，原批準(zhǔn)文件歸檔。變更工作結(jié)束后，所有相關(guān)上報(bào)資料由中藥制劑工程中心整理后按本公司“科研資料管理程序”進(jìn)行歸檔，并記錄在案。資料保存期限，藥品上市后存檔5年，5年后保留或棄置依具體品種要求而定。7.5.2在藥品生產(chǎn)過程中，不改變標(biāo)準(zhǔn)工藝規(guī)定的前提下，只對過程中的個(gè)別工藝進(jìn)行變更，而不對藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響，沒有質(zhì)的變化，如變更原料提取溶媒量，原料提取方法，工藝控制參數(shù)等，應(yīng)對產(chǎn)品需要變更的工藝方法進(jìn)行安全性、有效性評估，確認(rèn)對產(chǎn)品質(zhì)量安全性、有效性無顯著影響，對產(chǎn)品進(jìn)行小試、中試三批，收集數(shù)據(jù)，進(jìn)行穩(wěn)定性研究，按規(guī)定進(jìn)行現(xiàn)場檢查，原始數(shù)據(jù)資料審核，經(jīng)批準(zhǔn)后，按規(guī)定修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品工藝規(guī)程，經(jīng)批準(zhǔn)后進(jìn)行變更。7.5.3當(dāng)藥品生產(chǎn)過程中藥用輔料發(fā)生變更時(shí)，對需要變更使用的藥用輔料進(jìn)行安全性、有效性評估，確認(rèn)對產(chǎn)品質(zhì)量安全性無影響后，對產(chǎn)品進(jìn)行小試、中試三批，收集數(shù)據(jù)，進(jìn)行穩(wěn)定性研究，按規(guī)定接受上級藥品監(jiān)督管理部門進(jìn)行的現(xiàn)場檢查和原始數(shù)據(jù)資料的審核，按規(guī)定向上級藥品監(jiān)督管理部門進(jìn)行注冊，經(jīng)批準(zhǔn)后，按規(guī)定修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品工藝規(guī)程，經(jīng)審核批準(zhǔn)后進(jìn)行變更。若變更的藥用輔料對產(chǎn)品質(zhì)量安全性有影響后，還需要補(bǔ)充臨床研究資料、毒理試驗(yàn)等資料，經(jīng)上報(bào)藥品監(jiān)督管理部門注冊批準(zhǔn)后，才可進(jìn)行變更。7.6藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更7.6.1藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要變更內(nèi)容包括對已建立的原中間體和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法，如性狀、鑒別、限量檢查、含量測定、溶出度、釋發(fā)度及需控制的殘留物、添加物等作重大的增補(bǔ)、刪除或修改。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更需對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行必要的研究和試驗(yàn)，提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究工作的試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明、連續(xù)3個(gè)批號的樣品檢驗(yàn)報(bào)告書。在起草藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，分析方法需經(jīng)驗(yàn)證；對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原分析方法進(jìn)行修訂時(shí)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法也需進(jìn)行驗(yàn)證。方法驗(yàn)證過程和結(jié)果均應(yīng)記載在藥品標(biāo)準(zhǔn)起草或修訂說明中。a） 分析方法驗(yàn)證項(xiàng)目、試驗(yàn)方法及數(shù)據(jù)要求：鑒別試驗(yàn)，雜質(zhì)定量或限度檢查，原料藥或制劑中有效成分含量測定，以及制劑中其他成分（如降解產(chǎn)物、防腐劑等）的測定。藥品溶出度、釋放度等功能檢查中，其溶出量等測試方法也應(yīng)作必要驗(yàn)證。b） 驗(yàn)證內(nèi)容有：準(zhǔn)確度、精密度（包括重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性）、專屬性、檢測限、定量限、線性、范圍和耐用性。應(yīng)視具體方法擬訂驗(yàn)證的內(nèi)容。試驗(yàn)方法及數(shù)據(jù)要求詳見《中國藥典》2005年版附錄X伽A中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則。7.6.2變更注冊申請申報(bào)程序及相關(guān)技術(shù)資料要求a） 任何一個(gè)技術(shù)部門都可提出藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更申請，如中藥制劑工程中心、質(zhì)量檢驗(yàn)部、生產(chǎn)技術(shù)部等。b） 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更，依據(jù)《藥品注冊管理辦法》歸屬于藥品補(bǔ)充申請，由省SFDA提出審核意意見后，報(bào)送國家SFDA審批。省藥品檢驗(yàn)所進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核。c） 生產(chǎn)技術(shù)部負(fù)責(zé)提供有關(guān)對擬變更藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的生產(chǎn)樣品，批生產(chǎn)記錄等與生產(chǎn)過程相關(guān)聯(lián)的技術(shù)資料，其中關(guān)聯(lián)資料包括原輔料購進(jìn)合同或協(xié)議、發(fā)票、領(lǐng)料單等產(chǎn)品生產(chǎn)證明單據(jù)；d） 中藥制劑工程中心對擬變更藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行必要的研究和試驗(yàn)及對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證，提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究工作的試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料、及起草說明。e） 質(zhì)量檢驗(yàn)部對擬變更后藥品標(biāo)準(zhǔn)草案進(jìn)行進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核，提供連續(xù)3個(gè)批號的樣品檢驗(yàn)報(bào)告書。f） 中藥制劑工程中心依據(jù)《藥品注冊管理辦法》及《中藥注冊管理辦法補(bǔ)充規(guī)定》中有關(guān)變更藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)注冊申請技術(shù)要求，負(fù)責(zé)完成相關(guān)藥品變更的申報(bào)資料的整理和向省SFDA提交注冊變更申請等相關(guān)工作。g） 國家SFDA下發(fā)同意批件書后，新產(chǎn)品研發(fā)依據(jù)工作關(guān)聯(lián)部門，復(fù)印文件并發(fā)送相關(guān)部門和領(lǐng)導(dǎo)，原批準(zhǔn)文件歸檔。^變更工作結(jié)束后，所有相關(guān)上報(bào)資料由中藥制劑工程中心整理后按本公司“科研資料管理程序”進(jìn)行歸檔，并記錄在案。按《藥品注冊管理辦法》要求，由新產(chǎn)品研發(fā)負(fù)責(zé)，生產(chǎn)技術(shù)部、質(zhì)量檢驗(yàn)部配合共同完成藥品標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)驗(yàn)工作。i）資料保存期限，藥品上市后存檔5年，5年后保留或棄置依具體品種要求而定。7.6.3檢測控制方法變更控制：在藥品生產(chǎn)全過程中，當(dāng)提升產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，增加檢測控制方法和變更時(shí)，應(yīng)對10批產(chǎn)品按變更的檢測控制方法進(jìn)行檢驗(yàn)，收集檢測數(shù)據(jù)，分析和評價(jià)質(zhì)量穩(wěn)定性和檢測控制方法的穩(wěn)定性，對變更的檢測控制方法確認(rèn)后，提供3批產(chǎn)品檢驗(yàn)記錄和檢驗(yàn)報(bào)告，按規(guī)定向上級藥品監(jiān)督管理部門申報(bào)注冊，經(jīng)批準(zhǔn)后，修訂產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作程序，按變更的檢測控制方法執(zhí)行。藥品有效期和貯藏條件變更管理：7.7.1變更藥品有效期和貯藏條件的試驗(yàn)研究項(xiàng)目，需根據(jù)變更內(nèi)容并依據(jù)《藥品注冊管理辦法》進(jìn)行研究，包括特殊環(huán)境因素影響試驗(yàn)、加速穩(wěn)定性試驗(yàn)研究及長期穩(wěn)定性試驗(yàn)研究。7.7.2為確定變更有效期而進(jìn)行的藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)研究，考察的方法、試驗(yàn)條件及相關(guān)技術(shù)要求參照本公司制定的《藥品穩(wěn)定性研究標(biāo)準(zhǔn)操作程序》進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)。并應(yīng)根據(jù)藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)研究過程中的實(shí)際情況進(jìn)行相應(yīng)條件的考察，包括對藥品包裝材料的考察，從而為變更藥品有效期和貯藏條件提供客觀的、真實(shí)的試驗(yàn)依據(jù)。7.7.3變更的藥品有效期和/或貯藏條件的確定應(yīng)綜合加速試驗(yàn)和長期穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果，并根據(jù)實(shí)際長期穩(wěn)定性試驗(yàn)考查結(jié)果進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析，最終以該藥品在市銷包裝狀態(tài)下的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)研究結(jié)果為變更確定依據(jù)。7.7.4考察標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)為該藥品的國家已批準(zhǔn)的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；新藥、仿制藥則以該藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案為考察標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)。7.7.5有效期變更主要依據(jù)長期穩(wěn)定性試驗(yàn)研究結(jié)果。一般需采用至少3批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品按照產(chǎn)品上市時(shí)批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案進(jìn)行考察。延長藥品有效期應(yīng)不超過穩(wěn)定性長期留樣試驗(yàn)已完成的時(shí)間。_7.7.6變更驗(yàn)證依據(jù)國家批準(zhǔn)的該產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，考察變更前后產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性、等同性。7.7.7變更注冊申請申報(bào)程序及相關(guān)技術(shù)資料要求a） 藥品有效期和貯藏條件的變更，依據(jù)《藥品注冊管理辦法》歸屬于藥品補(bǔ)充申請，由省SFDA批準(zhǔn)，國家SFDA備案。b） 生產(chǎn)技術(shù)部負(fù)責(zé)有關(guān)對擬變更產(chǎn)品長期留樣批生產(chǎn)記錄等與生產(chǎn)過程相關(guān)聯(lián)的技術(shù)資料的整理，其中關(guān)聯(lián)資料包括原輔料購進(jìn)合同或協(xié)議、發(fā)票、領(lǐng)料單等產(chǎn)品生產(chǎn)證明單據(jù)；質(zhì)量檢驗(yàn)部依據(jù)擬變更產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對不少于3批產(chǎn)品進(jìn)行長期留樣考察，有關(guān)技術(shù)要求依據(jù)本公司制定的《藥品穩(wěn)定性研究標(biāo)準(zhǔn)操作程序》進(jìn)行，考察期屆滿時(shí)需同時(shí)提交連續(xù)3個(gè)批號的樣品檢驗(yàn)報(bào)告書、藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)考察檢測原始記錄。c） 依據(jù)藥品長期留樣考察結(jié)果，由公司質(zhì)量檢驗(yàn)部提出相關(guān)藥品變更藥品有效期和貯藏條件要求。d） 中藥制劑工程中心，以質(zhì)量檢驗(yàn)部、生產(chǎn)技術(shù)部所提交的擬變更藥品有效期和貯藏條件藥品相關(guān)技術(shù)資料為基礎(chǔ)，依據(jù)《藥品注冊管理辦法》及《中藥注冊管理辦法補(bǔ)充規(guī)定》有關(guān)變更藥品有效期和貯藏條件注冊申請技術(shù)要求，負(fù)責(zé)完成相關(guān)藥品變更的申報(bào)資料的整理和向省SFDA提交注冊變更申請等相關(guān)工作。e） 按省SFDA現(xiàn)場核查通知要求，由新產(chǎn)品研發(fā)負(fù)責(zé)，生產(chǎn)技術(shù)部、質(zhì)量檢驗(yàn)部配合共同完成擬變更藥品有效期和貯藏條件的藥品生產(chǎn)及檢驗(yàn)現(xiàn)場核查工作。f） 省SFDA下發(fā)同意批件書后，新產(chǎn)品研發(fā)依據(jù)工作關(guān)聯(lián)部門，復(fù)印文件并發(fā)送相關(guān)部門和領(lǐng)導(dǎo)，原批準(zhǔn)文件歸檔。^變更工作結(jié)束后，所有相關(guān)上報(bào)資料由中藥制劑工程中心整理后按本公司“科研資料管理程序”進(jìn)行歸檔，并記錄在案。h）資料保存期限，藥品上市后存檔5年，5年后保留或棄置依具體品種要求而定。7.7.8變更產(chǎn)品有效期期標(biāo)示：a） 擁有國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)文號的產(chǎn)品，對有效期變更，必須根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《藥品注冊管理辦法》的規(guī)定，辦理相應(yīng)的補(bǔ)充申請手續(xù)，待國家食品藥品監(jiān)督管理局或者省級食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)后，方可依照批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)變更相應(yīng)的管理文件和包裝材料。b） 委托加工產(chǎn)品的有效期變更：國內(nèi)委托加工產(chǎn)品的有效期變更：由委托方提供國家食品藥品監(jiān)督管理局或者省級食品藥品監(jiān)督管理局有關(guān)藥品有效期變更的批準(zhǔn)證明文件，根據(jù)批準(zhǔn)證明文件，委托雙方及時(shí)對委托合同的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行補(bǔ)充完善。中國境外委托加工產(chǎn)品的有效期變更：由委托方提供正式的書面變更文件，受托方根據(jù)委托方提供正式的書面變更文件的要求，及時(shí)修訂相應(yīng)的文件。如果委托方的產(chǎn)品在該國按照藥品管理，則受托方必須及時(shí)辦理向國家食品藥品監(jiān)督管理局或者省級食品藥品監(jiān)督管理局進(jìn)行變更后的備案手續(xù)。8變更流程8.1變更申請企業(yè)所有員工均可就其認(rèn)為有必要進(jìn)行變更、改善或改進(jìn)的項(xiàng)目，按本流程提出變更申請。8.1.1變更申請人須填寫《變更申請計(jì)劃表》，詳細(xì)說明變更的理由或需求，由其直屬部門負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后交全質(zhì)量檢驗(yàn)部的變更控制專人處。8.2變更申請的編號質(zhì)量檢驗(yàn)部（QA）在接到變更申請后，應(yīng)由指定的變更控制專人在3個(gè)工作日內(nèi)對申請的變更類型、級別進(jìn)行界定，并給出變更編號。變更編號的編碼原則見8.12.1“變更項(xiàng)目的編號管理”。變更申請的評估和審核8.3.1變更控制專人將編號、分類完畢的《變更申請計(jì)劃表》交回變更申請發(fā)起部門的負(fù)責(zé)人。8.3.2對產(chǎn)品質(zhì)量無影響的微小變更由提出變更申請的部門自行評估、審核、實(shí)施，變更完成后報(bào)質(zhì)量管理部門備案。8.3.3對產(chǎn)品質(zhì)量有影響的變更應(yīng)由提出變更申請的部門在5個(gè)工作日內(nèi)召集相關(guān)的各部門負(fù)責(zé)人，組成評估小組，進(jìn)行評估、審核，質(zhì)量檢驗(yàn)部（QA）必須參變更控制管理序與評估和審核。8.3.4評估、審核的內(nèi)容應(yīng)包括但不限于下述內(nèi)容：或?qū)ι暾埖目陀^評價(jià)，包括同意或不同意變更申請及理由；b） 因?qū)嵤┰撟兏a(chǎn)生的費(fèi)用、產(chǎn)品成本的增加或降低；c） 開發(fā)部門應(yīng)特別注意啟用前是否需要藥品監(jiān)管部門備案或批準(zhǔn)；小各部門的實(shí)施計(jì)劃；e）是否需要進(jìn)行現(xiàn)場對比實(shí)驗(yàn)、是否需要驗(yàn)證、是否需要增加產(chǎn)品的質(zhì)量檢查項(xiàng)、是否需要進(jìn)行穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)；8.3.5必要時(shí)應(yīng)組織相關(guān)專家對變更項(xiàng)目的必要性和可能導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)、效果進(jìn)行評估。8.3.6評估小組成員將各自意見、理由及實(shí)施計(jì)劃寫入評估報(bào)告，作為《變更申請計(jì)劃表》的附件，在5個(gè)工作日內(nèi)交由變更控制專人整理匯總后交全質(zhì)量檢驗(yàn)部（QA）。變更申請的批準(zhǔn)質(zhì)量檢驗(yàn)部（QA）根據(jù)各部門意見給出審核評估意見。8.4.1對無異議的變更申請?jiān)?個(gè)工作日內(nèi)作出評估意見；8.4.2對有異議的變更申請應(yīng)綜合評估，有必要時(shí)可再次召開評估、審核會(huì)議，最終由質(zhì)量檢驗(yàn)部作出結(jié)論。申請變更部門應(yīng)將變更實(shí)施計(jì)劃匯總整理，作為《變更申請計(jì)劃表》的附件，一并遞交全質(zhì)量檢驗(yàn)部（QA）。變更計(jì)劃的備案和批準(zhǔn)8.6.1質(zhì)量檢驗(yàn)部（QA）應(yīng)根據(jù)評估小組的意見及變更實(shí)施計(jì)劃對是否實(shí)施變更意見進(jìn)行匯總。8.6.2對藥品質(zhì)量無影響的微小變更經(jīng)質(zhì)量檢驗(yàn)部（QA）審核后，由部門負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)變更申請及變更實(shí)施計(jì)劃；8.6.3對藥品質(zhì)量有影響的微小變更及一般變更經(jīng)質(zhì)量檢驗(yàn)部審核后由質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)變更申請及變更實(shí)施計(jì)劃；8.6.4重大變更應(yīng)經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人審核通過，由公司總經(jīng)理批準(zhǔn)變更申請及變更實(shí)施計(jì)劃；8.6.5不批準(zhǔn)的變更申請及變更實(shí)施計(jì)劃由變更控制專人歸檔，同時(shí)在5個(gè)工作日內(nèi)將意見反饋給變更申請人。8.6.6變更計(jì)劃批準(zhǔn)后，應(yīng)由變更控制專人，將變更實(shí)施計(jì)劃轉(zhuǎn)發(fā)至各變更計(jì)劃的實(shí)施部門，并知會(huì)相關(guān)人員和單位，如供應(yīng)商、客戶等。變更計(jì)劃的執(zhí)行、跟蹤和評價(jià)8.7.1變更控制專人對各部門實(shí)施計(jì)劃的完成情況進(jìn)行追蹤；8.7.2變更計(jì)劃的實(shí)施部門應(yīng)根據(jù)經(jīng)批準(zhǔn)的變更實(shí)施計(jì)劃將實(shí)施情況，記錄于《變更控制處理記錄》中，并于變更計(jì)劃實(shí)施完成后3個(gè)工作日內(nèi)整理、報(bào)送質(zhì)量檢驗(yàn)部；8.7.3質(zhì)量檢驗(yàn)部（QA）應(yīng)在5個(gè)工作日內(nèi)組織相關(guān)部門對變更計(jì)劃是否達(dá)到預(yù)期效果及對產(chǎn)品質(zhì)量、質(zhì)量管理體系是否存在影響進(jìn)行評價(jià)，并形成文字，記錄于《變更實(shí)施情況和效果評價(jià)》及《變更審批與實(shí)施報(bào)告》記錄中；8.7.4評價(jià)可能包括以下內(nèi)容：a） 進(jìn)行至少連續(xù)三批的對比試驗(yàn)，由實(shí)施部門起草方案，匯總試驗(yàn)數(shù)據(jù)并寫出報(bào)告，內(nèi)容至少包括變更前后的操作方法，收率、質(zhì)量對比分析，必要時(shí)提供產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，試驗(yàn)的資料作為最終批準(zhǔn)變更的支持性數(shù)據(jù)；b） 進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證，按《驗(yàn)證管理規(guī)程》及驗(yàn)證相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程實(shí)施，驗(yàn)證的結(jié)果形成驗(yàn)證報(bào)告作為最終批準(zhǔn)變更的支持性數(shù)據(jù)；c） 進(jìn)行變更后產(chǎn)品的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)研究和長期穩(wěn)定性考察，與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性進(jìn)行比較；d） 相關(guān)文件的制定或修訂情況；e） 相關(guān)人員的培訓(xùn)情況。8.7.5對未達(dá)到預(yù)期效果的變更，質(zhì)量檢驗(yàn)部應(yīng)重新組織評估，并做出處理意見。變更的實(shí)施8.8.1不需到藥品監(jiān)督管理部門備案或批準(zhǔn)的變更，質(zhì)量受權(quán)人可根據(jù)《變更審批與實(shí)施報(bào)告》，批準(zhǔn)或否決變更，在得到質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)后，方可實(shí)施變更；8.8.2對于需要到藥品監(jiān)督管理部門備案或批準(zhǔn)的變更，應(yīng)在藥品監(jiān)督管理部門備案完成或取得批準(zhǔn)后，報(bào)質(zhì)量檢驗(yàn)部備案，并經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人確認(rèn)后，方可實(shí)施變更；8.8.3變更批準(zhǔn)后，應(yīng)由變更控制專人，通知相關(guān)部門和相關(guān)單位，如供應(yīng)商、客戶等；8.8.4變更發(fā)起部門和質(zhì)量檢驗(yàn)部（QA）應(yīng)記錄第一次實(shí)施變更的時(shí)間或批次；如有必要應(yīng)增加監(jiān)控或檢查項(xiàng)目。8.9變更效果的回顧和評估8.9.1變更控制專人應(yīng)對變更效果進(jìn)行回顧和評估，評估方式可能包括：a）回顧周期內(nèi)有無因此變更而導(dǎo)致的偏差或OOS；b）對比變更實(shí)際成本與變更后的收效;c）回顧變更中有哪些待改進(jìn)的地方。8.10各類變更的具體管理程序8.10.1重大變更重大變更的管理包含上述變更控制的所有內(nèi)容，一般按照下述流程進(jìn)行：變更申請部門起草變更申請計(jì)劃一提交變更申請計(jì)劃一申請計(jì)劃審批一變更試驗(yàn)（試驗(yàn)、驗(yàn)證）申請及實(shí)施一變更試驗(yàn)（驗(yàn)證）結(jié)果評價(jià)及審批一通知相關(guān)方一新編制、修改文件一變更前培訓(xùn)一變更的實(shí)施一變更實(shí)施后的再評價(jià)。8.10.2一般變更一般變更原則上按照下述流程進(jìn)行管理：變更申請部門起草變更申請計(jì)劃一提交變更申請計(jì)劃一申請計(jì)劃的審批一通知相關(guān)方一新編制、修改文件一變更前培訓(xùn)一變更的實(shí)施一變更實(shí)施后的再評價(jià)。對于一般變更對質(zhì)量可能產(chǎn)生較大影響的情況，質(zhì)量管理部門（QA）決定是否進(jìn)行現(xiàn)場對比試驗(yàn)（驗(yàn)證）、穩(wěn)定性試驗(yàn)等項(xiàng)目，確需進(jìn)行上述試驗(yàn)的一般變更則按照重大變更管理的程序進(jìn)行管理。8.10.3微小變更該類變更按照下述程序進(jìn)行管理：變更申請部門起草變更申請計(jì)劃一提交變更申請計(jì)劃一申請計(jì)劃審批一通知相關(guān)方一新編、修改文件一變更前培訓(xùn)一變更的實(shí)施。微小變更采取年度統(tǒng)一報(bào)告的方式通知相關(guān)方，即每年的12月份，將一年內(nèi)發(fā)生的微小變更進(jìn)行匯總，一起提交給相關(guān)方。8.11變更的歸檔所有被批準(zhǔn)實(shí)施的變更或被否決的變更文件，以及相關(guān)資料均由變更控制專人歸檔。8.12其他相關(guān)管理8.12.1變更項(xiàng)目的編號管理：提出變更的申請部門填寫《變更申請計(jì)劃表》，質(zhì)量檢驗(yàn)部按照申請變更的先后順序?qū)ψ兏M(jìn)行編號，規(guī)則：年份-流水號，其中年份用四位數(shù)表示，流水號從001開始，如：“2013-001”表示：2013年實(shí)施的第一個(gè)（001）變更。8.12.2變更登記臺(tái)帳：變更實(shí)施部門、質(zhì)量檢驗(yàn)部均需建立相應(yīng)的《變更登記臺(tái)帳》，便于對變更進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析以及其他的查證管理。8.12.3期限管理：所有活動(dòng)于期限內(nèi)未完成的，應(yīng)向質(zhì)量檢驗(yàn)部書面申請延期，伸延期限原則上不應(yīng)超過規(guī)定期限。

文件修訂記錄版本號修訂日期修訂原因批準(zhǔn)人生效日期9附表：(附件二按每次變更的成套資料歸檔保存)變更管理程序流程圖 附件一變更控制處理記錄 附件二 **/REC-MAP/W001(01)-05變更登記臺(tái)帳 附件三 **/REC-MAP/W001(02)-05變更控制管理序附件一變更管理程序流程圖有異議微小變更是】，向相部門備備案或報(bào)批受權(quán)人批準(zhǔn)執(zhí)行變更變更預(yù)期效果評價(jià)接受" 變更是否涉及注冊記錄第一次實(shí)施變更時(shí)間

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